胺碘酮應(yīng)用新指南(4).ppt

1、胺碘酮應(yīng)用指南新解讀,蘇州大學(xué)附屬一院 蔣文平 2011年7月,1. 在臨床試用中較新的AAD,2.美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用新的AAD,Ibutilide 靜注用于AF復(fù)律，警告：可致TdP Dofetilide 口服用于AF維持竇律，警告：可致TdP Dronedarone 口服用于AF復(fù)律，維持竇律，警告： 不能用心功能級 Vernakalant 靜注用于AF復(fù)律，口服用于維持竇律，警告， 不用于ACS、重癥HF、QT延長、主狹,3.經(jīng)典抗心律失常藥,4.現(xiàn)我國常用的AAD,B類 利多卡因、美西律 C類 普羅帕酮（莫雷西嗪） 類 阻滯劑 類 胺碘酮（索他洛爾） 類 維拉帕米、地爾硫卓 其他 洋地

2、黃、腺苷(ATP) 胺碘酮現(xiàn)為國內(nèi)外應(yīng)用最廣的AAD,胺碘酮應(yīng)用指南解讀根據(jù),(1)中華心血管分會、中國心律學(xué)會重新修訂胺碘酮應(yīng)用指南 中華心血管病雜志2008:36:769-777 (2)美國2007年重新公布胺碘酮應(yīng)用指南 Heart Rhythm 2007:4:1250-1259 (3)AF 360 Heart Rhythm Society www HRS online org.2010 (4)2011 ACCF/AHA/HRS AF治療指南補(bǔ)充 Circ (5)2010 ESC AF治療指南 Eur Heart J 2010:31:2369-2429,5

3、.胺碘酮的歷史,1.胺碘酮(amiodarone)1962年在比利時(shí)Labaz公司合成 2.初起系統(tǒng)地研究了它的擴(kuò)冠脈作用 3.1969年在動物實(shí)驗(yàn)上研究了它的抗心律失常作用，隨后 19701980年肯定了它的抗心律失?；钚?4.上世紀(jì)80年代歐洲和南非廣用于不同的快速心律失常治療 5.由于明顯的心外不良反應(yīng)，美國FDA直到1985年才批準(zhǔn) 應(yīng)用，且用于危及生命的室律失常，當(dāng)其他藥物無效時(shí)， 才最后選用 6.日本直到1992年才批準(zhǔn)應(yīng)用 7.直到上世紀(jì)90年代后大量臨床試驗(yàn)問世，并認(rèn)識到它在抗 心律失常治療中不可替代的地位，才成為AAD的主要藥物,6.胺碘酮在心律失常治療中地位,(1)已占AA

4、D處方率33-70% (2)能中止危及生命心律失常的發(fā)作，遠(yuǎn)期生存率是中性結(jié)果 (3)能安全地用于各種器質(zhì)性心臟病、HF的心律失常治療 (4)促心律失常作用小 (5)不帶負(fù)性肌力作用，能用于心衰患者,7.胺碘酮電生理作用,(1)屬類AAD的多通道阻滯劑 阻滯INa、INaL，病態(tài)心肌正常心肌 阻滯INaL濃度13倍于INa 阻滯ICa-L正常心肌病態(tài)心肌 阻滯多種鉀通道(Ikr、Iks、Ikur、Ik1、Ito 、Ik.Ach 、Ik.ATP) 阻滯、受體， 阻滯強(qiáng)度僅為普萘洛爾的1/20,(2)急性電生理作用與慢性電生理作用有區(qū)別 (1)急性電生理作用(靜脈應(yīng)用) 顯示INa、ICa-L、-

5、阻滯顯效快，阻滯Ik顯效慢、輕 (2)慢性電生理作用(口服) 主要顯示Ik阻滯，QT延長 輕度阻滯INa、ICa-L 阻滯阻滯 阻滯晚鈉內(nèi)流(INaL),(3)胺碘酮遠(yuǎn)期作用生物效應(yīng) 抑制T3、T4進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 抑制細(xì)胞T4轉(zhuǎn)化成T3 抑制T3與細(xì)胞核T3受體結(jié)合 Ik通道表達(dá)需有T3參與，由此降低了Ik 抑制多種鉀通道基因轉(zhuǎn)錄(Kv 1.5研究最多),8.不誘發(fā)TdP的可能因素,(1)拮抗交感神經(jīng)活性，阻滯、受體 (2)阻滯多種鉀通道，雖有QT延長，但跨膜復(fù)極離散縮小 (3)阻滯Late INa、ICa-L，抑制EAD、DAD，不產(chǎn)生觸發(fā)活性,不同類別延長QT藥物對QT間期和跨壁離散的反應(yīng),I

6、ks阻滯復(fù)極離散縮小,基線 Iks阻滯 正常心肌 心衰心肌 正常心肌應(yīng)用Iks阻滯劑APD延長，復(fù)極離散不增加 心衰心肌復(fù)極離散加大，應(yīng)用Iks阻滯劑，復(fù)極離散縮小 (Pajouh M etal:Heart Rhythm 2005:2:731-738),9.胺碘酮誘發(fā)TdP的附加因素,(1)低血鉀，阻滯Ikr敏感性加大 (2)與其他類藥物或其他延長QT藥物聯(lián)用 (3)應(yīng)用前已有QT間期延長 (4)嚴(yán)重心動過緩(AF復(fù)律),10.不帶負(fù)性肌力作用的可能原因,(1)QT間期延長，補(bǔ)償2相ICa-L阻滯 (2)對病態(tài)心肌ICa-L阻滯作用小 (3)口服主要起類作用(阻滯Ik),11.胺碘酮藥動學(xué),1

7、.AM高度脂溶性，口服吸收緩慢、變異大、不完善，生物 利用度35-65% 2.體內(nèi)分布容積大(平均60升/kg)，如無負(fù)荷量，達(dá)到穩(wěn)態(tài)需 265天，因此AM應(yīng)用常規(guī)給負(fù)荷量800-1600mg/天，脂肪 庫達(dá)到平衡需15克左右，故負(fù)荷量取10克(10-14天)，維持 量200-400mg/d 3.AM經(jīng)肝臟代謝，生成去乙基胺碘酮(DEA)，活性與母藥相 似，經(jīng)膽汁排出，部分經(jīng)肝腸循環(huán)再吸收，經(jīng)腎臟排出可 忽略不計(jì)，因此腎功能不全者不必調(diào)整劑量 4.AM 96與蛋白結(jié)合，血透不能清除。清除半衰期多相， 血漿濃度初起50清除3-10天，其余的50清除需26-107 天(平均52天),5.AM在體內(nèi)

8、廣泛分布于肝、肺、脂肪、皮膚和其組織，積蓄 在心臟濃度10-50倍于血漿，有效血濃度0.5-2.5g/ml，臨 床作用與AM/DEA血漿濃度之間關(guān)系未曾明確過，因此 臨床不常規(guī)監(jiān)測血濃度 6.AM起效慢，靜注起效1-2h，口服起效2-3天，通常1-3 周，負(fù)荷量越大，負(fù)荷時(shí)間越快，起效時(shí)間越短,胺碘酮代謝與藥物相互作用,1.胺碘酮經(jīng)CYP3A4、CYP2C9代謝，干擾多種藥物代謝 2.胺碘酮經(jīng)CYP3A4代謝，生成DEA 3.經(jīng)3A4、2C9代謝的藥物與胺碘酮都有相互作用 胺碘酮不能與IA類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、sotalol合用 不能與舒降之(20mg/d)合用(2008年8月FDA通知)

9、與華發(fā)林、地高辛合用，應(yīng)減少華發(fā)林、地高辛劑量,12.胺碘酮應(yīng)用指征,(1)美國獲準(zhǔn)應(yīng)用的指征僅為 危及生命的室律失常 (2)現(xiàn)實(shí)際應(yīng)用擴(kuò)展為 室上速包括AVNRT、AVRT、交界性心速 AF/AFL,13.胺碘酮應(yīng)用最適對象,(1)AMI或MI后 (2)肥厚性心肌病、非缺血性擴(kuò)心病 (3)心臟復(fù)蘇后室律失常 (4)心臟手術(shù)前預(yù)防性用藥和心臟手術(shù)后心律失常 (5)心衰中快速房性、室性心律失常 (6)ICD后電風(fēng)暴,14.胺碘酮應(yīng)用禁忌癥,(1)嚴(yán)重竇緩、暈厥的竇房結(jié)功能不全 (2) 、AVB (3)TdP (4)已知有過敏、心源性休克者 (5)嚴(yán)重肺疾患或已有甲亢甲減者,15.胺碘酮應(yīng)用注意事

10、項(xiàng),(1)口服起效很慢，并需較大負(fù)荷量 (2)藥物本身有不少副作用，特別肺浸潤、甲狀腺問題， 應(yīng)用時(shí)應(yīng)權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)比 (3)半衰期特長，臨時(shí)調(diào)整劑量，不會短時(shí)見效 (4)與多種藥物有相互作用，觸發(fā)TdP反應(yīng)，單獨(dú)應(yīng)用很少 引發(fā)TdP,16.胺碘酮在AF中應(yīng)用,(1)急性室率控制(靜脈) 慢性AF，基本不用胺碘酮控制室率(b、C) HF合并快速AF，靜注胺碘酮為(、B) (與地高辛等效) AMI合并快速AF，靜注胺碘酮為、C(地高辛為a、C) 心臟手術(shù)后AF快速心率，靜注胺碘酮為(、B) 其他方法不能控制房顫快速心率，靜注胺碘酮為(a、C) 預(yù)激合并AF，控制快速心率(、C ),(2)靜脈胺碘

11、酮AF復(fù)律 胺碘酮為、A推薦 配合電復(fù)律，先用胺碘酮150-300mg iv。增加電復(fù)律 成功率 電復(fù)律后應(yīng)用胺碘酮150-300mg iv ，減少AF復(fù)發(fā) 單用胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)，靜脈負(fù)荷量12001800mg/d，有效率與 其他AAD相似 靜脈用藥后68h轉(zhuǎn)律,(3)口服胺碘酮AF復(fù)律 適用于超過48h的陣發(fā)性或持續(xù)性AF 多在抗凝基礎(chǔ)，規(guī)范應(yīng)用胺碘酮(負(fù)荷量7-10克 /14天) 適用于MI、HF、LVD、LVH、BBB患者AF復(fù)律 (他們不適用其他AAD復(fù)律) 耐其他AAD者，也選用胺碘酮,(4)應(yīng)用劑量和方法(指南推薦) 靜脈復(fù)律 新發(fā)AF，48h AF，在抗凝基礎(chǔ)上 美國推薦800mg/d

12、 7天，600mg/d 7天(9800mg/14天) 400mg/4周 中國推薦600mg/d 7天，400mg/d 7天(7000mg/14天) 維持量100-400mg/d(200mg/d),(5)胺碘酮維持竇律中應(yīng)用 MI、HF、LVD、LVH患者維持竇律基本選用胺碘酮 AF復(fù)律后可不用藥物維持竇律 新發(fā)AF，首次復(fù)律后，可不用藥物維持 孤立性或特發(fā)性AF，復(fù)發(fā)時(shí)再復(fù)律 陣發(fā)性AF，不論病因，發(fā)作時(shí)無癥狀或癥狀輕，單作抗 凝治療，復(fù)發(fā)時(shí)再復(fù)律， AF復(fù)律后應(yīng)用藥物維持竇律 持續(xù)性AF AF發(fā)作有癥狀，HF加重、心絞痛、低血壓等 疑有心動過速性心肌病 消融治療后，胺碘酮應(yīng)用三個(gè)月,(6)胺

13、碘酮轉(zhuǎn)復(fù)AF優(yōu)勢 轉(zhuǎn)復(fù)竇律成功取決于：胺碘酮劑量、AF持續(xù)時(shí)間、 左房大小 結(jié)構(gòu)性心臟病、LV收縮功能不全者復(fù)律和維持竇律只能 應(yīng)用胺碘酮 (Intern J Cardiol 2003:89:239-48) 慢性胺碘酮應(yīng)用對心房有選擇性作用，有利于AF維持竇律 (Heart Rhythm 2008:5:17351742),(7)靜脈用藥過渡到口服 心律失常多數(shù)有復(fù)發(fā)傾向，急性中止后(靜脈)需口服維持 靜脈用藥同時(shí)開始口服負(fù)荷 停用靜脈后，開始口服負(fù)荷，負(fù)荷過程中心律失常再發(fā)， 可靜脈追加用藥 負(fù)荷量為靜脈用量+口服用量，通常為7-10克/14天,17.胺碘酮在室性心律失常中應(yīng)用,(1)心臟停搏

14、(Cardiac arrest) VF或無脈性VT可用胺碘酮 啟動電復(fù)律，配合應(yīng)用胺碘酮(、B) 快速靜推300mg (2)中止持續(xù)單形型VT 血流動力學(xué)穩(wěn)定，靜注胺碘酮150-300mg/10-20min 彈丸推注，1.0mg/min 6hr，0.5mg/min 18hr (a B) 血流動力學(xué)不穩(wěn)定，電復(fù)律中止后應(yīng)用胺碘酮(、C) (3)中止多形性室速 排除TdP、LQTS后，才能應(yīng)用胺碘酮 急性缺血者，選用胺碘酮(、C) 應(yīng)用劑量參照單形性室速,(4)遠(yuǎn)期防治( SCD一級預(yù)防) MI+LVD LVEF30-40% NYHA -級，不能 或不接受ICD，胺碘酮應(yīng)用 b、C DCM(非缺血

15、性) LVEF30-35% NYHA -級， 不能或不接受ICD，胺碘酮應(yīng)用 b、C HCM伴1個(gè)或多個(gè)猝死高危因素(左室壁厚30mm， 家族猝死史等)，胺碘酮應(yīng)用 b、C CHF患者猝死高危者(缺血、非缺血心肌病、LVEF 30-40%、NYHA -級)，不能接受ICD，胺碘酮應(yīng) 用 b、C,(5)遠(yuǎn)期防治(SCD二級預(yù)防) MI+LVD LVEF30-40% NYHA -級，VT對 阻滯劑無反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮a、B，不能或拒絕 接受ICD，胺碘酮a、C DCM(非缺血性) LVEF 30-35% NYHA -級， 持續(xù)性VT或VF發(fā)作史，不接受ICD選用胺碘酮b、C HCM，有過S-VT

16、和/或VF史，不接受ICD，胺碘酮治療 a、C CHF(缺血和非缺血性者)，已植入ICD，為減少S-VT 或non S-VT，胺碘酮作為ICD的輔助治療 、C， 復(fù)律后和/或可逆性原因糾正后，仍有室速或室上速發(fā) 作，或?yàn)榱祟A(yù)防早期復(fù)發(fā)，應(yīng)用胺碘酮 、B,18.胺碘酮毒性,(1)靜脈應(yīng)用 靜脈炎 低血壓 竇緩、竇停 AVB 肝功能異常,(2)口服長期應(yīng)用 1970-2007年Medline搜索 角膜微粒沉著 90% 視神經(jīng)病變/神經(jīng)炎 1%-2% 皮膚蘭-灰著色 4-9% 日光過敏 25-75 甲減 6 甲亢 0.9-2 肺毒性 1-17 外周神經(jīng)病變 0.3 肝酶上升 15-30 肝炎、肝硬化

17、 3% (ESC 2008 會議),(3)肺毒性，肺纖維化 發(fā)生率2左右，死亡率10 老年人、原有慢性肺疾患者發(fā)生率升高 多見于大劑量(400mg/d)，但也見于低劑量 發(fā)生于治療過程任何時(shí)間，但也見于用藥一周 診斷無特殊指標(biāo)，靠X線胸片和CT前后對比，排除 其他疾病 治療：停藥，prednisone 40-60mg/d,(4)甲狀腺毒性 服藥初期就表現(xiàn)TSH升高(5 U/ml，游離T4、T3均降低 可用左旋甲狀腺素治療，目標(biāo)使TSH正?；?胺碘酮引起甲亢(AIT) 富碘地區(qū)少，發(fā)生率2% 見于治療任何時(shí)期，發(fā)生突然 診斷TSH0.1U/ml，T3 原有甲狀腺病(多發(fā)性結(jié)節(jié)，Grave氏病)，由胺碘酮激發(fā)， 治療：停用胺碘酮或大劑