7 第七章苯乙胺類腎上腺素藥物的分析 2.ppt

1、藥物分析,Xiangnan University,第七章 苯乙胺類擬腎上 腺素藥物的分析,教學(xué)目的與要求,掌握典型藥物結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)、主要理化性質(zhì)； 掌握苯乙胺類藥物的含量分析方法以及酮體檢查。 熟悉苯乙胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì)、鑒別試驗(yàn)。 了解苯乙胺類藥物的有關(guān)雜質(zhì)檢查。,第七章 苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析,乙胺,含苯環(huán)的基團(tuán),苯乙胺類,1、苯環(huán)常被活潑的酚羥基取代 2、具有堿性的脂肪乙胺側(cè)鏈，易于被氧化,?,基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì),?,第一節(jié) 結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(Phenethylamine),一、基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì),瘦肉精,弱堿性： 烴胺基側(cè)鏈，仲胺氮弱堿性。 游離堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；其鹽可溶

2、于水,酚羥基特性： 鄰苯二酚（或苯酚）結(jié)構(gòu)，與金屬離子絡(luò)合呈色； 在空氣中或遇光、熱易氧化，色澤變深； 在堿性溶液中更易變色。,*,光學(xué)活性：手性碳原子，具有旋光性,苯環(huán)取代基特性：如鹽酸克倫特羅芳伯氨基； 紫外、紅外吸收特性,第一節(jié) 性質(zhì),第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification,一、與三氯化鐵反應(yīng),具有酚羥基的本類藥物,第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification,表7-2 苯乙胺類藥物與三氯化鐵的顯色反應(yīng),第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification,二、與甲醛-硫酸反應(yīng),具有酚羥基的本類藥物,請(qǐng)看具體例子,第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification,與三氯化鐵反應(yīng)、與甲醛硫酸反應(yīng)

3、,三、氧化反應(yīng),酚羥基，易被碘、過氧化氫、鐵氰化鉀氧化呈現(xiàn)不同顏色,書上說的是還原性反應(yīng),第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification,第二節(jié)、Identification,四、氨基醇的雙縮脲反應(yīng) 鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿和鹽酸去氧腎上腺素等藥物分子結(jié)構(gòu)中，芳環(huán)側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)，可顯雙縮脲特征反應(yīng),鹽酸麻黃堿,顯藍(lán)紫色,加乙醚, 乙醚層顯紫紅色，水層顯藍(lán)色,?,例：Chp鑒別鹽酸麻黃堿 取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸銅試液2滴與20%氫氧化鈉液1ml，即顯藍(lán)紫色，加乙醚1ml振搖、放置，乙醚層顯紫紅色，水層變?yōu)樗{(lán)色。,五 、亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)脂肪族伯胺的Rimini專屬反應(yīng),二、Id

4、entification,Rimini反應(yīng)例子,丙酮中不能含有甲醛?,二、Identification,六、UV和IR,三、Detection of specific impurities,一、酮體雜質(zhì)的檢查,生產(chǎn)工藝：酮體氫化還原制得，若氫化不完全則引入酮體雜質(zhì)。 降解產(chǎn)物,腎上腺素紅,多聚體,三、Detection of specific impurities,通過UV光譜檢測,三、Detection of specific impurities,紫外分光光度法檢查酮體的條件及要求,特殊雜質(zhì)檢查,光學(xué)純度檢查：ChP2010,手性碳原子,三、Detection of specific im

5、purities,二、有關(guān)物質(zhì),腎上腺素HPLC 鹽酸苯乙雙胍紙色譜法 鹽酸去氧腎上腺素TLC 其它藥物HPLC,一些方法的特征還是要記住的,回顧,基本結(jié)構(gòu)： 性質(zhì)：酚羥基特性、弱堿性、旋光性、紫外吸收特性 鑒別：與鐵鹽反應(yīng)；與甲醛-硫酸的反應(yīng)；氧化反應(yīng)；氨基醇的雙縮脲反應(yīng)；脂肪伯胺的Rimini反應(yīng) 雜質(zhì)檢查：酮體檢查；光學(xué)純度檢查；,四、含量測定,原料藥：多采用非水溶液滴定法，也有溴量法和亞硝酸鈉法。 制劑：UV、比色法、HPLC,四、含量測定,一、非水溶液滴定法,定義：是指在非水溶劑中進(jìn)行的酸堿滴定測定法. 應(yīng)用：主要用于測定有機(jī)堿及其氫鹵素鹽、硫酸鹽以及有機(jī)酸堿金屬鹽類藥物的含量，也用

6、于測定某些有機(jī)弱酸的含量。,四、Assay,一、非水溶液滴定法,溶劑種類： （1）酸性溶劑：有機(jī)弱堿在酸性溶劑中可顯著地增強(qiáng)其相對(duì)堿度，最常用的酸性溶劑是冰醋酸。(?) （2）堿性溶劑：有機(jī)弱酸在堿性溶劑中可顯著地增強(qiáng)其相對(duì)酸度，最常用的堿性溶劑是二甲基甲酰胺。(?) （3）兩性溶劑：兼有酸堿兩種性能，最常用的是甲醇。 （4）惰性溶劑：溶劑沒有酸堿性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。,四、Assay,一、非水溶液滴定法(弱堿性),為什么要應(yīng)用非水滴定法？ 這是因?yàn)楸绢愃幬锒酁槿鯄A性，在水溶液中用酸堿滴定液直接滴定沒有明顯的突躍，終點(diǎn)難以觀測，常不能獲得滿意的測定結(jié)果。而在非水酸性溶劑中，只要在水溶液中

7、的pKb 10，均可以被冰醋酸均化到溶劑醋酸根水平，相對(duì)堿度顯著增強(qiáng)。因而可使弱堿性的藥物都能順利進(jìn)行滴定。,以高氯酸滴定弱堿為例，在冰醋酸中：,弱堿 B pKb 10 則在水溶液中無法進(jìn)行滴定,四、 Assay,再置換,先反應(yīng),相當(dāng)于,四、Assay,一、非水溶液滴定法(弱堿性),冰醋酸為溶劑 醋酸汞消除氫鹵酸的干擾 若堿性較弱則加醋酐使突躍明顯 加入醋酐注意防止氨基被乙?；栽诒姿崛芙鈽悠泛髴?yīng)放冷后再加醋酐,一般方法,四、Assay,一、非水溶液滴定法(弱堿性),適用范圍： 主要應(yīng)用于pKb 8的有機(jī)堿性藥物及其鹽的含量測定。條件選用適當(dāng)?shù)脑?-13的弱堿均可采用。 對(duì)于堿性較弱的藥

8、物pKb為810時(shí)，宜選用冰醋酸， pKb為1012時(shí)，宜選用冰醋酸與醋酐混合溶劑， pKb大于12時(shí)，就以醋酐為溶劑。,原因：醋酐有利用增加堿性藥物的堿性。！,要注意方法適用范圍,四、Assay,一、非水溶液滴定法(弱堿性),酸根影響：在醋酸溶劑中： 置換順序：高氯酸氫溴酸硫酸鹽酸硝酸磷酸有機(jī)酸。,不同的酸對(duì)滴定終點(diǎn)的顯示有影響，對(duì)滴定結(jié)果也有影響！,細(xì)節(jié)方面的內(nèi)容自己多注意,四、Assay,一、非水溶液滴定法(弱堿性),滴定劑的穩(wěn)定性：揮發(fā)性溶劑，結(jié)果需要校正。 終點(diǎn)指示方法：電位滴定法、指示劑法。 其它干擾,指示劑的選用及終點(diǎn)顏色的判斷要注意,二、溴量法,四、Assay,原理：藥物分子中

9、的苯酚結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中酚羥基的鄰、對(duì)位活潑氫能與過量的溴定量地發(fā)生溴代反應(yīng)，再以碘量法硫代硫酸鈉滴定測定剩余的溴。根據(jù)與藥物定量反應(yīng)消耗的溴滴定液的量，即可計(jì)算供試品的含量。,二、溴量法,四、Assay,游離溴及碘極易揮散，操作過程中防逸失 不能加入太過量的溴液，以防酚羥基氧化或溴化。一般以過量2為宜。 平行條件作空白，校正操作中溴及碘揮發(fā)。,二、溴量法,三、亞硝酸鈉法,四、Assay,鹽酸克倫特羅，芳伯氨基，重氮化，永停滴定法指示終點(diǎn),四、Assay,四、 紫外分光光度法： 苯乙胺類藥物分子具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)具有特征的紫外吸收，Chp2010采用這種方法測定多種紫類藥物。如鹽酸甲氧明注射液，重酒

10、石酸間羥胺注射液。 比色法： 分子中具有芳伯胺基的藥物采用重氮化-偶合反應(yīng)顯色，分子中含有酚羥基可與亞鐵離子顯色，然后進(jìn)行比色測定。Chp2010采用比色法測定鹽酸克倫特羅栓和鹽酸異丙腎上腺素。,四、Assay,四、UV和比色法,五、 HPLC,瘦肉精,ChP2010采用HPLC作為鹽酸腎上腺素注射液、重酒石酸去甲腎上腺素注射液、鹽酸異丙腎上腺素注射液、鹽酸多巴胺注射液、硫酸沙丁胺醇注射液（及其片劑、膠囊、緩釋片與緩釋膠囊）、鹽酸苯乙雙胍片、鹽酸氯丙那林片、鹽酸麻黃堿注射液與滴鼻液、鹽酸氨溴索（及其口服溶液、片劑、膠囊與緩釋膠囊）等的含量測定方法。,五、 體內(nèi)藥物分析(GC-MS),動(dòng)物組織中

11、的鹽酸克倫羅特殘留的測定 鹽酸克倫特羅是腎上腺類神經(jīng)興奮劑。 克倫特羅在家畜和人體內(nèi)吸收好，而且與其它-興奮劑相比，它的生物利用度高，以至食用了含有克倫特羅的豬肉出現(xiàn)中毒。 又稱“瘦肉精” 應(yīng)用GC-MS法進(jìn)行測定。,五、 體內(nèi)藥物分析(GC-MS),人血漿中特布他林的LC-MS/MS分析 特布他林是2-受體激動(dòng)劑，臨床用于治療支氣管哮喘，喘息性支氣管炎，肺氣腫等。 其血藥濃度低，需要用到靈敏的分析檢測方法：LC-MS/MS。,總結(jié),結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：易氧化；弱堿性；旋光性 鑒別試驗(yàn)：與鐵鹽的反應(yīng)；與甲醛硫酸反應(yīng)；氧化反應(yīng)；雙縮脲反應(yīng)；脂肪伯胺的Rimini試驗(yàn) 含量測定：非水溶液滴定法、溴量法、亞

12、硝酸鈉法,練習(xí)與思考,1、下列苯乙胺類藥物中，可與三氯化鐵試劑顯深綠色，再滴加碳酸氫鈉溶液，即變藍(lán)色，然后變成紅色的是 A、硫酸苯丙胺 B、鹽酸甲氧明 C、鹽酸異丙腎上腺素 D、鹽酸克侖特羅 E、鹽酸苯乙雙胍,練習(xí)與思考,2、下列藥物中，可顯雙縮脲反應(yīng)的是 A、鹽酸多巴胺 B、鹽酸麻黃堿 C、對(duì)氨基苯甲酸 D、苯佐卡因 E、氧烯洛爾,練習(xí)與思考,3、下列藥物中，可顯Ramini反應(yīng)的是 A、鹽酸多巴胺 B、氧烯洛爾 C、對(duì)氨基苯甲酸 D、苯佐卡因 E、重酒石酸間羥胺,練習(xí)與思考,A、與甲醛-硫酸反應(yīng)顯玫瑰紅-橙紅-深棕紅的變化過程 B、加碘試液產(chǎn)生明顯的紅棕色 C、與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng) D、與硫酸銅和氫氧化鈉試液反應(yīng)即顯藍(lán)紫色 E、在磷酸鹽緩沖液（pH 7.0）中測