復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的選擇.ppt

1、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的選擇,乳腺癌的發(fā)病情況,婦女最常見的惡性腫瘤，全球每年新診斷乳腺癌 120 萬，死亡約50萬。北美、北歐為高發(fā)區(qū)，女性癌癥死亡 的第二位，為亞洲地區(qū)的4倍。 我國女性乳腺癌發(fā)病率明顯增高，尤其是北京、上海、 天津等大城市。上海90年代發(fā)病率為38/10萬，為女性惡 性腫瘤的第1位。,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的現(xiàn)狀,大部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌是早期乳腺癌治療后復(fù)發(fā)的病例 10%初診時即為轉(zhuǎn)移性乳腺癌 常見的轉(zhuǎn)移部位是骨、肝、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng) 50-75%患者僅有單一臟器受累 全乳切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)通常發(fā)生于胸壁及表面的皮膚 這些患者中25%-30%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目

2、標(biāo),控制腫瘤相關(guān)癥狀 提高生活質(zhì)量，改善無進(jìn)展生存期 延長總生存,晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療選擇,細(xì)胞毒藥物 蒽環(huán)類 紫杉類 卡培他濱 長春瑞濱 吉西他濱 激素類藥物 三苯氧胺 芳香化酶抑制劑 Fulvestrant LHRH 拮抗劑,靶向治療 EGFR抑制:Trastuzumab,Pertuzumab? T-DM1? 信號傳導(dǎo)抑制劑:Lapatinib Gefetinib? Erlotinib? 血管生成抑制劑:Bevacizumab 雙磷酸鹽類 支持與姑息治療,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療指南(NCCN2011-2),靶向治療,靶向治療,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療策略,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,細(xì)胞毒藥物

3、化療 內(nèi)分泌治療 生物靶向治療 局部治療 姑息治療,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療適應(yīng)癥,DFS較短 存在廣泛轉(zhuǎn)移, 特別是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（肝, 肺） 疾病迅速進(jìn)展 內(nèi)分泌治療無效,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療,RR（CR) 1960s 非蒽環(huán)類藥單藥化療 2040（0） 1970s 非蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療 50%（10） 70末 蒽環(huán)類藥單藥化療 3050 (10） 1980s 含蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療 5070（1015） 1990s 紫杉類及其聯(lián)合方案， 6080 （15） 化療靶向治療,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌首選化療藥物,蒽環(huán)類 多柔比星 表柔比星 脂質(zhì)體多柔比星 紫杉類 紫杉醇 多西他賽 白蛋白結(jié)合的紫杉醇 健擇 卡

4、培他濱 長春瑞濱,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌首選化療方案,CMF ( CTX+MTX+5FU ) CAF/FAC ( CTX+ADM+5FU ) CEF/FEC ( CTX/EPI+5FU ) AC ( ADM+CTX ) EC ( EPI+CTX ) AT (ADM+DTX，ADM+PTX) GT ( GEM+PTX) XT ( Xel+DTX ),A vs T vs AT,TTF,OS,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療蒽環(huán)類和紫杉類,目前最有效的乳腺癌化療方案之一 適用于未用過蒽環(huán)類和紫杉類的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，如CMF輔助治療失敗乳腺癌患者 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用機(jī)會不多 蒽環(huán)類成為輔助治療基本藥物后，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移

5、性乳腺癌的一線治療？,XD vs D: Survival,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol, 2002; 20: 2812-2823.,TTP OS,XT (n=255) 42% T (n=256)30%,ORR,p=0.006,0 6 12 18 24 30 36 42 48,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Overall Survival Time (months),G,GEM; T,PTX; lbain et al. J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.,與紫杉醇相比，健擇聯(lián)合紫杉醇可顯著延長OS,182,195

6、,18.6 (16.6 , 20.7),15.8 (14.4 , 17.4),N Events Median (95% CI),266 263,HR = 0.82 (95% CI: 0.67 , 1.00),Log rank p=0.0489,Probability,HR = 0.70 (95% CI: 0.59 , 0.85),Logrank p=0.0002,Events,227,237,Median (95% CI),6.1 (5.3 , 6.7),4.0 (3.5, 4.4),0 6 12 18 24 30 36 42 48,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Months

7、,Probability,Albain et al. J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.,與紫杉醇相比，健擇聯(lián)合紫杉醇可顯著延長TTP,與紫杉醇相比，健擇聯(lián)合紫杉醇可顯著提高ORR,Albain et al. J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.,健擇聯(lián)合多西紫杉醇 vs. 卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇: PFS相近,Progression Free Survival (months),N EventsMedian (95% CI) 531518.05 (6.60, 8.71) 1521427.98 (6.93, 8.77) Log rank p=0.1

8、21 HR = 1.20 (95% CI: 0.96,1.50),GD CD,0 10 20 30 40 50,Probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,D,DTX; G,GEM; C,Cape Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.,20,*Investigator assessed,健擇聯(lián)合多西紫杉醇 vs. 卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇: ORR, TTF, OS,Chan S et al.

9、 Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.,健擇聯(lián)合多西紫杉醇卡培他濱 vs.卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇健擇,GDC較CD G方案二線治療階段及總的TTP更長,注：健擇在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,Marty et al. 2005,紫杉醇 + 健擇,紫杉醇 + 赫賽汀,多西紫杉醇+ 健擇,紫杉類各種治療方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的RR,多西紫杉醇+ 赫賽汀,單藥多西紫杉醇,多西紫杉醇希羅達(dá),Slamon et al. 2001,Mel

10、emed et al. 2007,E2100 2007,紫杉醇 + 貝伐,OShaughnessy et al. 2002,Chan et al. 2005,Chan et al. 2005,*,*,*,*,*,*,*,*,*僅包括有可測量病灶的患者,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:78392; OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223; Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; Marty M, et al. J Clin Oncol

11、2005;23:426574; Chan S, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 suppl.):24s (Abstract 581); Melemed AS, et al. Presented at ASCO Breast Cancer 2007; Avastin Summary of Product Characteristics,客觀緩解率 (%),單藥紫杉醇,010203040506070,各種方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFS,DocetaxelChan 1999,DoxorubicinChan 1999,PaclitaxelSeidman 2004,V

12、inorelbineMuhoz 2006,Doxorubicin + paclitaxelJassem 2001,Capecitabine + docetaxelOShaughnessy 2002,Gemcitabine + paclitaxelAlbain 2004,Fluorouracil + epirubicinZielinski 2005,Gemcitabine + vinorelbineMuoz 2006,Epirubicin + taxanePacilio 2006,Avastin + paclitaxelE2100 2005,PaclitaxelE2100 2005,024681

13、01214,Months,Monotherapy,Combinationchemotherapy,chemotherapy + targeted therapy,Median PFS/TTP,9 months,EMEA Avastin European Public Assessment Report, 2007,Patients with heavily pretreated locally recurrent or metastatic breast cancer (N = 762),Eribulin Mesylate 1.4 mg/m2 2-5 min IV on Days 1, 8 q

14、3w (n = 508),Treatment of Physicians Choice (TPC) Any monotherapy approved for cancer treatment (chemotherapeutic, hormonal, or biological),* or supportive care only (n = 254),Randomized 2:1; stratified by geographic region, previous capecitabine treatment, HER2/neu status,Twelves C, et al. ASCO 201

15、0. Abstract CRA1004.,EMBRACE: Randomized, Open-Label Phase III Trial (Primary Endpoint OS),*FDA approved for the treatment of cancer. Palliative treatment or radiotherapy according to local practice.,96% of patients in TPC arm received chemotherapy,Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.,EMBR

16、ACE: Overall and Progression-Free Survival (ITT),晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌選用一線化療方案,輔助治療僅用內(nèi)分泌治療而未用化療的患者可以選擇CMF,CAF,AC方案。 輔助治療未用過蒽環(huán)類和/或紫杉類化療的患者或雖用過但臨床判定未耐藥或治療失敗者,首選AT方案。 蒽環(huán)類輔助治療失敗者，首選健擇聯(lián)合紫杉醇方案和卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案。 紫杉類輔助治療失敗的患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可以考慮的藥物有Cape、NVB、健擇和鉑類，采取單藥或聯(lián)合化療。單藥序貫化療？聯(lián)合化療？,單藥序貫化療或聯(lián)合化療,聯(lián)合化療客觀緩解率較高，至疾病進(jìn)展時間較長，但是毒性較大，

17、目前沒有強(qiáng)有力的證據(jù)證實生存獲益。 一般狀況好，疾病進(jìn)展較快或有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，可能從更強(qiáng)的聯(lián)合化療中受益。 一般狀況較差，無癥狀的轉(zhuǎn)移的患者，可能更從單藥序貫治療中獲益。,晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,細(xì)胞毒藥物化療 內(nèi)分泌治療 生物靶向治療 局部治療 姑息治療,內(nèi)分泌治療,內(nèi)分泌治療藥物,部分抗雌激素藥物-選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 他莫昔芬 芳香化酶抑制劑 非甾體類：阿那曲唑 ，來曲唑 甾體類：依西美坦 雌激素受體抑制劑 氟維司群 LHRH類似物 戈舍瑞林 孕激素 甲地孕酮,哈里森腫瘤學(xué)手冊. 人民軍醫(yī)出版社2010年9月第一版.,Anti-Aromatase Agents vs Tamoxifen

18、 in 1st Line Therapy of Advanced Breast Cancer : Summary,Exemestane 25 mg vs TAM,Anastrozole 1 mg vs TAM,Letrozole 2.5 mg vs TAM,No. of patients CR + PR, %,61 vs 59 44 vs 14,325 vs 326 21.1 vs 17,453 vs 454 30 vs 20 *,Clin. Benefit, % 55 vs 39* 59.1 vs 45.6* 49 vs 38* Median TTP, mo 8.9 vs 5.2 8.5 v

19、s 7.0 9.4 vs 6.0*,OS: not significant, *P0.05 Reported at SABCS 2001,Indirect Comparison: AIs vs Tamoxifen as First-line Treatment of ABC,1. Mouridsen et al. J Clin Oncology 2003; 21: 21019 2. Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 224758 3. Paridaens et al. Proc ASCO 2004; 23: 6 (Abstract 575),32,戈舍瑞林3

20、.6mg用于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌： 期臨床試驗,參考文獻(xiàn),客觀緩解率 (%),中位生存期,Taylor CW, et al 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除術(shù)戈舍瑞林3.6mg卵巢切除術(shù) J Clin Oncol (n=29*)(n=30*)(n=69)(n=67)1998; 16: 9949. 312737 月33 月 Boccardo F, et al 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除術(shù) 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除術(shù)Ann Oncol 或 卵巢照射 或 卵巢照射 1994; 5: 33742. (n=22*) (n=15*)(n=24)(n=18) 27 (+19)47 (+25)36 月

21、38 月 Jonat W, et al 戈舍瑞林3.6mg戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg +Eur J Cancer Part A + 三苯氧胺 三苯氧胺1995; 31A: 13742. (n=159) (n=159) (n=159) (n=159) 3138 29 月 32 月,* 可評價病例,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物選擇,不重復(fù)使用輔助治療或一線治療用過的藥物 既往未用過抗雌激素治療者，仍可使用TAM TAM輔助治療失敗者，首選AI(絕經(jīng)前者卵巢去勢 AI) AI失敗者可選孕激素（如甲地孕酮）或氟維司群,晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,細(xì)胞毒藥物化療 內(nèi)分泌治療

22、 生物靶向治療 局部治療 姑息治療,Study Regimen No. RR MTTP MST (%) P (M) P (M) P Slamon AC or P+T vs. 469 50 vs. 0.0001 7.4 vs. 0.0001 25.1 vs. 0.046 (first-line) AC or P alone 32 4.0 20.3 Marty D+T vs . 186 61 vs. 0.002 11.7 vs. 0.0001 31.2 vs. 0.033 (first-line) D alone 34 6.1 22.7 Cobleigh T 222 15 9.1(MRT) 13

23、(pretreated) Vagel T 114 26;FISH+ 35 3.8 24.4 (first-line),ASCO 2006 June 2-6,HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,Trastuzumab一線治療HER2陽性乳腺癌,Carbo, carboplatin,Months,H + P,P only,H + D,D only,HPCarbo,PCarbo,H0648g(IHC3 + population),M77001,US Oncology(IHC3 + population),Marty et al 2005; Robert et al 2006; Smith et al 2

24、001,Trastuzumab治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌方案,Trastuzumab,聯(lián)合 紫杉醇（每周）,Trastuzumab 一線單藥,聯(lián)合 長春瑞賓,ORR:75%,ORR:35%,ORR:83%,聯(lián)合 卡培他濱,ORR:53-62%,Brufsky et al 2005,Trastuzumab : equally effective in hormone receptor-negative and -positive disease,Herceptin / chemotherapy,Chemotherapy,1st-lineHerceptin,2nd- / 3rd-lineHerc

25、eptin,Slamon et al,Vogel et al,Cobleigh et al,Overall response rate (%),Evidence of benefit from Trastuzumab in multiple lines,Bartsch et al 2006,Overall response rate (%),HER2-positive disease is not refractoryto multiple lines of Herceptin,Trastuzumab + anastrozole (TAnDEM試驗)： PFS,103,48,31,17,14,

26、13,11,9,4,1,1,0,0,A + H,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,Probability,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,Months,0.0,No. at risk,PFS, time from randomisation to date of progressive disease or deathAn, anastrozole; CI, confidence interval; HR, hazard ratio,Kaufman et al 2006,Trastu

27、zumab + anastrozole (TAnDEM試驗)：ORR,Patients(%),p=0.018,PR, partial response; SD, stable disease (6 months); PD, progressive disease,0,10,20,30,40,50,60,PR,SD,PD,6.8%,20.3%,38.4%,37.8%,40.5%,49.3%,Kaufman et al 2006,Trastuzumab + Chemotherapy,Current therapeutic cascade in HER2+ MBC,HER2+ /ER + MBC,G

28、ood performance status Visceral disease Rapidly progressing,Poor performance status Non visceral disease Slow progression,Trastuzumab monotherapy,Trastuzumab + Aromatase Inhibitor,Prior A.I.?,YES,NO,Lapatinib+卡培他濱治療難治轉(zhuǎn)移性乳腺癌(EGF100151研究),蒽環(huán)、紫彬、 Trastuzumab治療失敗患者,ORR(95%CI) 28.8% (21.9-36.4) 16.1% (10.8-22.8) p值(Fisher,s exact, 2-sided) 0.017,貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三個隨機(jī)臨床試驗的薈萃分析,AVADO 多西紫杉醇,E2100 紫杉醇,RIBBON-1,2 卡培他濱，紫杉類或蒽環(huán)類,隨機(jī)入組,僅化療,化療+貝伐單抗,直至進(jìn)展,選擇性二線治療： 化療+貝伐單抗 （AVADO 和RIBBON-1）,初治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005,OShaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstrac