藥理學(xué)_總論_電子講義.ppt

1、合 理 用 藥BASIC PRINCIPLES,廣州醫(yī)學(xué)院 藥理教研室 Department of Pharmacology Guangzhou Medical College,張根水,藥效學(xué)藥物基本作用,藥物作用：指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用。 藥理效應(yīng)：指藥物作用所致的機(jī)體細(xì)胞和器官功能的改變。使原有功能水平提高稱(chēng)為興奮excitation或亢進(jìn)augmentation，使原有功能水平降低稱(chēng)為抑制inhibition或麻痹paralysis或衰竭failure。 藥物作用的性質(zhì)取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu):構(gòu)效關(guān)系structure-activity relationship。,藥效學(xué)藥物基本作用

2、,藥物作用的選擇性：指藥物在一定劑量范圍內(nèi)只作用于某些組織和器官，對(duì)其他組織和器官?zèng)]有作用。 藥物作用的兩重性：指在臨床應(yīng)用藥物時(shí)，既可以產(chǎn)生符合用藥目的的作用（治療作用），也出現(xiàn)一些不符合用藥目的的甚至給病人帶來(lái)痛苦的反應(yīng)（不良反應(yīng)）。,藥效學(xué)藥物基本作用,治療作用：包括對(duì)因治療、對(duì)癥治療和補(bǔ)充治療。 不良反應(yīng)包括： (一)副作用：指在治療量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。 (二)毒性作用：指藥物引起機(jī)體生理生化機(jī)能和結(jié)構(gòu)的病理性改變。往往由于劑量過(guò)大所致。包括急性毒性（立即發(fā)生）和長(zhǎng)期毒性（蓄積作用，也包括致癌、致畸和致突變）。,藥效學(xué)藥物基本作用,(三)后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度

3、以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。 (四)停藥反應(yīng)：突然停藥后原有疾病的加劇。 (五)變態(tài)反應(yīng)：一類(lèi)免疫反應(yīng)；與藥理作用無(wú)關(guān)，難于預(yù)料的不良反應(yīng)。 (六)特異質(zhì)反應(yīng)：指由于遺傳缺陷導(dǎo)致對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成正比。,藥效學(xué)量效關(guān)系,劑量效應(yīng)關(guān)系：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍成比例。常用“濃度效應(yīng)關(guān)系” 量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變。 最小有效濃度MEC：剛能起效的閾濃度。 效能：藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)。反應(yīng)內(nèi)在活性。 半最大效應(yīng)濃度EC50； 效價(jià)強(qiáng)度：藥物達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需的劑量。反應(yīng)親和力；,藥效學(xué)量效關(guān)系,30,10,20,50,100,E(%),Emax,50,100,E(%

4、),1,30,10,KD,pD2,藥效學(xué)量效關(guān)系,0.1,1000,0.3,1,3,10,30,100,300,單次劑量(mg),每日排鈉量,200,150,100,50,環(huán)戊噻嗪,氫氯噻嗪,速尿,氯噻嗪,mmol,藥效學(xué)量效關(guān)系,質(zhì)反應(yīng)：只能以陽(yáng)性和陰性來(lái)表示的 效應(yīng)。 從量效曲線可看出：半數(shù)有效量ED50、半數(shù)致死量LD50。 反映藥物安全性參數(shù)： 治療指數(shù)TI=LD50/ED50 安全范圍：ED95TD5之間的距離,藥效學(xué)量效關(guān)系,質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效關(guān)系曲線。,50,70,100,200,40,20,60,100,80,頻數(shù)分布曲線,累加量效曲線,藥效學(xué)量效關(guān)系,5,2,6,

5、7,8,4,3,1,50,99,有效(治療),毒性,概率單位,反應(yīng)%,ED50,LD50,100,200,400 mg/kg,A,B,B,A,藥效學(xué)藥物作用機(jī)制,Mechanism of action Principle of action 理化條件的改變抗酸藥、甘露醇等 參與或干擾細(xì)胞代謝補(bǔ)充療法或抗代謝藥：胰島素、5-氟尿嘧啶。 影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)利尿藥 對(duì)酶的影響新斯的明、噢美拉唑,藥效學(xué)藥物作用機(jī)制,作用于細(xì)胞膜的離子通道鈣通道拮抗劑 影響核酸代謝抗癌藥物、喹諾酮類(lèi)抗生素 影響免疫機(jī)制免疫抑制劑和免疫增強(qiáng)劑 非特異性作用消毒防腐劑 作用于受體（詳見(jiàn)下節(jié)）,藥效學(xué)藥物與受體:由來(lái),1978

6、年Langley提出可能存在一種與藥物結(jié)合的物質(zhì)。 1905年稱(chēng)種物質(zhì)為接受物質(zhì)receptive substance。 1908年Ehrlich首先提出受體receptor。 占領(lǐng)學(xué)說(shuō)Occupation theory、速率學(xué)說(shuō)Rate theory、二態(tài)模型Two model theory。 1948年Ahlquist提出腎上腺素受體亞型。 1972年Sutherland第二信使學(xué)說(shuō)。,藥效學(xué)藥物與受體:概念,受體概念：存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能與特定物質(zhì)結(jié)合并傳遞信息引起生物效應(yīng)的細(xì)胞成分（蛋白組分）。 受體特征：(1)低容量，可飽和性；(2)與配體ligand結(jié)合的特異性；(3)體內(nèi)配體

7、結(jié)合的快，解離得也快；(4)高親和力。 受體的功能： (1)將胞外化學(xué)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)成胞內(nèi)效應(yīng)，(第二信使)；(2)選擇性攝取細(xì)胞外營(yíng)養(yǎng)成分；(3)細(xì)胞和細(xì)胞間的相互識(shí)別。,藥效學(xué)藥物與受體:相互作用,親和力：藥物與受體結(jié)合的能力。用藥物受體復(fù)合物的解離常數(shù) （KD）的倒數(shù)或用pD2(pD2=-logKD)來(lái)表示。KD為引起50%最大效應(yīng)時(shí)（50%受體被占領(lǐng)）的摩爾濃度。KD或pD2表示親和力，KD或pD2表示親和力。 內(nèi)在活性：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。 受體儲(chǔ)備：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)仍未被結(jié)合的受體。,藥效學(xué)藥物與受體:相互作用,A圖三藥pD2相等，Emax不等,B圖三藥pD2不等，Emax

8、相等,藥效學(xué)藥物與受體:藥物分類(lèi),部分激動(dòng)藥與完全激動(dòng)藥并用還可拮抗激動(dòng)藥的部分效應(yīng)。 少數(shù)拮抗藥以拮抗作用為主，同時(shí)尚有較弱的內(nèi)在活性（1 ）。,藥效學(xué)藥物與受體:藥物分類(lèi),競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：可逆性與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)和相同的受體結(jié)合，其特點(diǎn)是量效曲線右移和最大效應(yīng)不變。 拮抗參數(shù)pA2：拮抗藥使加倍濃度的激動(dòng)藥只能引起原有濃度激動(dòng)藥的反應(yīng)水平時(shí)的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：與受體結(jié)合非常牢固或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)器官的反應(yīng)性，使激動(dòng)藥量效曲線右移和最大效應(yīng)降低。,藥效學(xué)藥物與受體:藥物分類(lèi),競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,藥效學(xué)藥物與受體:受體類(lèi)型,含離子通道的受體（N*-/）； G-蛋白偶聯(lián)

9、受體（、和M）； 具有酪氨酸激酶活性的受體（生長(zhǎng)激素受體）； 細(xì)胞內(nèi)受體：甾體類(lèi)激素受體；,藥效學(xué)藥物與受體:第二信使,cAMP cGMP IP3/DAG Ca2+,D,R,D-R,G-P,AC,GC,PLA2,PLC,Iro Ch,cAMP,cGMP,AA,IP3,Ca2+ K+,DAG,PKA,PKG,PGs,PKC,Ca2+,藥效學(xué)藥物與受體:受體調(diào)節(jié),受體脫敏receptor desensitization：長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。 分為激動(dòng)藥特異性和非特異性 受體增敏receptor hypersensitization：與受體脫敏相反的一

10、種現(xiàn)象，可因受體激動(dòng)藥水平降低或長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗藥而造成。 向下調(diào)節(jié)down-regulation; 向上調(diào)節(jié)up-regulation。,藥代學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn),生物膜的結(jié)構(gòu) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。簡(jiǎn)單擴(kuò)散是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式。影響藥物簡(jiǎn)單擴(kuò)散的主要因素有：藥物分子量的大小、脂溶性高低和極性大小。 pH值對(duì)弱酸（堿）性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物從濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。,藥代學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:示意圖,細(xì)胞膜,肝,腎,生物轉(zhuǎn)化,排泄,吸收,分布,代謝物,游離型藥物,結(jié)合型,血液,藥效,藥品,各種給藥途徑,藥代學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:吸收,吸收

11、指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。 胃腸道給藥： 口服、舌下給藥、直腸給藥；首關(guān)消除：指藥物經(jīng)過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)被部分滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。舌下給藥和直腸給藥無(wú)首關(guān)消除。 注射給藥：iv、im、sc、ia 呼吸道給藥：氣霧劑 經(jīng)皮給藥：脂溶性藥物,藥代學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:吸收,肝,體循環(huán),淋巴管,首過(guò)消除,膽管,肝腸循環(huán),門(mén)靜脈,門(mén)靜脈,藥代學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:分布,分布指藥物從血液進(jìn)入組織的過(guò)程。 影響藥物在體內(nèi)分布的因素：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)；藥物與血漿蛋白結(jié)合：非特異性可逆結(jié)合，結(jié)合型藥物暫時(shí)失活（不能達(dá)到作用部位），結(jié)合型藥物不能進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄，結(jié)合存在飽和和競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)

12、象； 局部器官血流量：再分布藥物從一種組織向另一種組織轉(zhuǎn)移的過(guò)程；藥物與組織的親和力；細(xì)胞屏障：血腦屏障和胎盤(pán)屏障。,藥代學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:生物轉(zhuǎn)化,生物轉(zhuǎn)化指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。 生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱(chēng)為消除。 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟： 第一步：氧化、水解、還原； 第二步：結(jié)合。,藥代學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:生物轉(zhuǎn)化,促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)（又稱(chēng)肝藥酶）。其特點(diǎn)是專(zhuān)一性低，活性有限，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響。 藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： 滅活， 形成活性代謝物， 產(chǎn)生毒性代謝物。,藥代學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:排泄,排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的過(guò)程

13、。 腎排泄：是大多數(shù)藥物的主要排泄途徑。 尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。 意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。,藥代學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:排泄,膽汁排泄 肝腸循環(huán)：指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程。 其它排泄途經(jīng)：肺、腸道和汗腺等。,藥代學(xué)體內(nèi)藥量變化時(shí)間過(guò)程,時(shí)量關(guān)系、時(shí)量曲線（各段含義）、峰值濃度、達(dá)峰時(shí)間。 消除（血漿）半衰期1/2：指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。 生物利用度：指藥物被吸收入體循環(huán)的相對(duì)量和速度，用（；：進(jìn)入體

14、循環(huán)的藥量，：服藥劑量）表示；影響因素：藥物制劑首過(guò)消除。,藥代學(xué)體內(nèi)藥量變化時(shí)間過(guò)程,時(shí)量關(guān)系及時(shí)效關(guān)系示意圖：,MTC,Cmax,Tpeak,C,t,持續(xù)期,MEC,殘留期,藥代學(xué)藥物消除動(dòng)力學(xué),藥物消除方式：零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除和一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 （恒量速消除）：指當(dāng)體內(nèi)藥物過(guò)多時(shí)，機(jī)體以最大能力消除藥物（恒量速消除），血中藥物消除速度與血藥濃度無(wú)關(guān)。其特點(diǎn)是恒量消除t1/2不恒定易蓄積中毒。 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除）：指血漿藥物消除速度與血藥濃度成正比。,藥代學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué),半衰期（half time t1/2）血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。 血漿清除率（plasma c

15、learance, Cl）單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈。 消除速率（rate of elimination, RE）單位時(shí)間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量。,藥代學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué),表觀分布容積（Vd）：指靜脈注射一定量藥物待分布平衡后，按測(cè)得的血藥濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。 VdA(mg)/C(mg/L） 意義：了解藥物分布的廣泛程度或組織中生物大分子結(jié)合程度。如一定量的藥物，Vd大時(shí)，血藥濃度低，組織分布廣；Vd小時(shí)，血藥濃度高，組織中藥物少。,藥代學(xué)連續(xù)恒速給藥,恒量給藥，經(jīng)過(guò)個(gè)t1/2血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（ss）。t1/2恒定，一次給藥后經(jīng)過(guò)個(gè)t1/2體內(nèi)藥物基本消除。 增加給藥劑量可相應(yīng)增加血藥濃度，但不能縮短到達(dá)ss所需的時(shí)間，也不能按比例延長(zhǎng)藥物的消除時(shí)間。 負(fù)荷劑量（1）：為立即達(dá)到有效血藥濃度，開(kāi)始給藥時(shí)采用的劑量。 維持劑量（SS）：指使血藥濃度維持穩(wěn)態(tài)濃度所需的給藥劑量。,藥代學(xué)連續(xù)恒速給藥,等量等間隔多次給藥，若每天給藥總量不變，增加給藥次數(shù)可使