2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥業(yè)的應(yīng)用.ppt

1、-1-,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥業(yè)的應(yīng)用,華瑞制藥 2008-11 馬濤 0510 85960505,-2-,提 綱,基本原理和概念 背景 原理和概念 應(yīng)用范圍 應(yīng)用實(shí)例 無(wú)菌保證體系 質(zhì)量管理體系（質(zhì)量回顧、偏差、CAPA、變更） 生產(chǎn)計(jì)劃 廠(chǎng)房和環(huán)境 供應(yīng)商審計(jì)計(jì)劃,-3-,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理歷程和背景,歷程 2002年美國(guó)FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法 2005年11月，ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成 2006年、2008美國(guó)、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和GMP附件 背景 社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高 藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來(lái)越復(fù)雜，費(fèi)用越來(lái)越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)增加 藥監(jiān)部

2、門(mén)擁有的資源有限 政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會(huì)期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念 工業(yè)界與監(jiān)管部門(mén)需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式,-4-,歷程和背景,ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議 ） 國(guó)際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機(jī)制 六個(gè)主要成員：歐盟(EMEA為主)；歐洲藥業(yè)協(xié)會(huì)(EPPIA)；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制藥廠(chǎng)協(xié)會(huì)(JPMA)；美國(guó)食品藥品管理局(FDA)；美國(guó)藥業(yè)研究和藥廠(chǎng)協(xié)會(huì)(PHRMA) ICH近年頒布的文件，如 Q8藥品開(kāi)發(fā)；Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和 Q10藥品質(zhì)量體系，從純粹的技術(shù)要求擴(kuò)展到管理理念的闡述，標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化,-5-,歷程和背景,傳統(tǒng)的歐盟藥品審

3、批和符合性監(jiān)管（GLP，GCP，GMP）指導(dǎo)思想：強(qiáng)調(diào)符合法規(guī)和技術(shù)指南 指南體現(xiàn)的新指導(dǎo)思想： 倡導(dǎo)以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法 突出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念,鼓勵(lì)企業(yè)在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中通過(guò)采用科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法深入研究藥品及其生產(chǎn)工藝以確定工藝設(shè)計(jì)范圍、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制策略； 建議企業(yè)建立涵蓋藥品整個(gè)生命周期的，應(yīng)用GMP規(guī)范、Q8藥品開(kāi)發(fā)、Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念的藥品質(zhì)量體系Q10，從而保證實(shí)現(xiàn)藥品設(shè)計(jì)規(guī)定的質(zhì)量。 這些指南并非在現(xiàn)有法規(guī)之外提出新的強(qiáng)制要求。但對(duì)應(yīng)用并符合上述指南所研發(fā)的產(chǎn)品的注冊(cè)審批和生產(chǎn)監(jiān)管，監(jiān)管部門(mén)也應(yīng)采用以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法，以靈活處理審

4、批和監(jiān)督檢查中的具體問(wèn)題,-6-,ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開(kāi)的決策方法 范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門(mén)應(yīng)用 以保護(hù)公眾利益為根本目的 安全、有效、可獲得性 以科學(xué)為基礎(chǔ) 資源投入與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng) 通過(guò)公開(kāi)透明的決策過(guò)程建立信任,-7-,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本概念,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的結(jié)合 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對(duì)其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、信息交流和回顧評(píng)審的系統(tǒng)化過(guò)程,-8-,啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程,風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別,風(fēng)險(xiǎn)分析,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),風(fēng)險(xiǎn)降低,風(fēng)險(xiǎn)接受,回顧風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程,風(fēng)險(xiǎn)評(píng) 估,風(fēng)險(xiǎn) 控制,風(fēng)險(xiǎn) 回顧,不接受,質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn) 信 息 交 流,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

5、管理過(guò)程的結(jié)果,質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn) 管 理 工 具,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本流程,-9-,重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題”，以及可能的后果 風(fēng)險(xiǎn)分析 是對(duì)已識(shí)別危害的估計(jì)，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所識(shí)別、分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較、判別。,-10-,重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)控制,風(fēng)險(xiǎn)控制 將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點(diǎn)關(guān)注： 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？ 可采取什么措施來(lái)降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？ 在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？ 在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？ 風(fēng)險(xiǎn)降低 系指

6、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)可接受水平時(shí)用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，包括為降低風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施。,-11-,重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)回顧,風(fēng)險(xiǎn)回顧評(píng)審 對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并定期對(duì)其進(jìn)行回顧評(píng)審的過(guò)程,-12-,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具,非正式工具以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有效，如： 質(zhì)量審計(jì) 投訴處理 產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)分析 偏差處理，CAPA 正式管理工具在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理,-13-,Failure Mode Effects Analysis,FMEA（缺陷模式效應(yīng)分析） 通過(guò)分析生產(chǎn)過(guò)程的各種潛在缺陷模式以判斷其對(duì)產(chǎn)品可能的后果 降低風(fēng)險(xiǎn)的方

7、法針對(duì)各種缺陷模式 FMEA依賴(lài)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的深入了解 FMEA通過(guò)解析生產(chǎn)過(guò)程，將復(fù)雜問(wèn)題簡(jiǎn)單化 FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來(lái),-14-,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍,涵蓋藥品生命周期的全過(guò)程 質(zhì)量管理體系 文件 培訓(xùn) 質(zhì)量缺陷 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 變更控制 持續(xù)改進(jìn)/CAPA 監(jiān)管 研發(fā) 設(shè)備和設(shè)施 物料管理 生產(chǎn)及其計(jì)劃 實(shí)驗(yàn)室管理和穩(wěn)定性研究 包裝材料和標(biāo)簽,-15-,應(yīng)用實(shí)例,無(wú)菌保證體系 質(zhì)量管理體系（質(zhì)量回顧、偏差、CAPA、變更） 生產(chǎn)計(jì)劃 廠(chǎng)房和環(huán)境 供應(yīng)商審計(jì)計(jì)劃,-16-,質(zhì)量保證體系之無(wú)菌保證體系,無(wú)菌保證體系的兩大構(gòu)成部分（潛在風(fēng)險(xiǎn)） 無(wú)菌保證工藝 質(zhì)量管理體系,

8、-17-,無(wú)菌保證體系分解圖無(wú)菌保證缺陷的模式和原因,無(wú)菌保證體系,滅菌工藝,滅菌前微生物污染,滅菌執(zhí)行過(guò)程,滅菌工藝驗(yàn)證,包裝密封性,原料與內(nèi)包材,生產(chǎn)過(guò)程,生產(chǎn)環(huán)境,至滅菌時(shí)間,質(zhì)量管理體系,無(wú)菌保證工藝,設(shè)備與清潔,-18-,F0、污染菌與無(wú)菌保證值的關(guān)系,SALF0/D lgN0 SAL:無(wú)菌保證值，無(wú)菌保證水平（微生物殘存概率）的負(fù)對(duì)數(shù) F0:滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 D：121度下污染菌的耐熱參數(shù) No：滅菌開(kāi)始前的污染菌數(shù),-19-,滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系,-20-,實(shí)際問(wèn)題 復(fù)方氨基酸注射液 無(wú)菌保證風(fēng)險(xiǎn)管理,-21-,滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,滅菌工藝 121，F(xiàn)0 值12

9、(8-16) 風(fēng)險(xiǎn)因素：滅菌程序的F0值偏低、二次污染 缺陷后果：滅菌不徹底 措施：優(yōu)良的滅菌設(shè)備，充分的驗(yàn)證，嚴(yán)格的日常管理和維護(hù) 水循環(huán)噴淋式滅菌釜，熱均勻性好，防止二次污染 驗(yàn)證熱穿透標(biāo)準(zhǔn) 8 F0平均3SD F0平均3SD 16 溫度探頭每3個(gè)月校驗(yàn)一次，每年再驗(yàn)證熱穿透 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)體現(xiàn)最差條件 每天監(jiān)測(cè)滅菌冷卻水 每3個(gè)月熱交換器檢漏,-22-,水循環(huán)噴淋滅菌柜,純化水或注射用水 作傳熱介質(zhì)-過(guò)熱水 滅菌 加熱時(shí)開(kāi)工業(yè)蒸汽 冷卻時(shí)，可用冷凍 水或自來(lái)水冷卻 受熱均勻 軟袋滅菌時(shí)，用過(guò)熱水 較多，但需加壓縮空氣,-23-,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 滅菌釜的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)

10、品能均勻受熱，使其F0達(dá)到8-12 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明F0在最小時(shí)，產(chǎn)品滅菌前污染量1000 CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值1分鐘時(shí)，無(wú)菌保證水平10-6 不會(huì)發(fā)生二次污染 風(fēng)險(xiǎn)水平：可以接受,滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,-24-,滅菌前微生物控制原料和內(nèi)包材的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,缺陷模式 微生物質(zhì)量失控 后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控 缺陷的原因 供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善污染不均勻 常規(guī)取樣檢驗(yàn)不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷,-25-,原料和內(nèi)包材的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施 采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物限度 供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選和檢驗(yàn) 每批檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉(cāng)儲(chǔ)條件 輸液瓶定點(diǎn)采購(gòu)，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲(chóng)污染

11、 對(duì)有微生物缺陷史的供應(yīng)商采取針對(duì)性的措施 風(fēng)險(xiǎn)水平：通過(guò)年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)證明,-26-,滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,缺陷模式：滅菌前微生物失控 后果：超出已驗(yàn)證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底 原因： 設(shè)備清潔、消毒不當(dāng) 包裝容器清洗不當(dāng) 生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入 關(guān)鍵設(shè)備偏差 殘留微生物在適宜的條件下繁殖 生產(chǎn)安排不恰當(dāng),-27-,管理措施監(jiān)控 制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)驗(yàn)證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗(yàn)方法 SOP保證樣品的代表性 進(jìn)行年度樣品結(jié)果回顧以反映整體狀況,滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,-28-,滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施（設(shè)備清潔） 設(shè)備的狀態(tài)管理（計(jì)算機(jī)管理，人

12、工管理） 經(jīng)驗(yàn)證的CIP和SIP程序 控制關(guān)鍵清潔參數(shù)和步驟：水溫，清潔劑濃度，流速，時(shí)間，閥門(mén)的開(kāi)閉，蒸汽溫度，壓力等 SOP詳細(xì)規(guī)定各種生產(chǎn)計(jì)劃模式下CIP、SIP的周期與有效期,-29-,滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染） 潔凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)控 備料和配液為C級(jí) 灌裝為C級(jí)背景下的局部A級(jí) 壓蓋為C級(jí) A級(jí)下連續(xù)微粒監(jiān)測(cè)，C級(jí)區(qū)每周監(jiān)測(cè) HVAC系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)控制的恒風(fēng)量送風(fēng) 每年2次DOP測(cè)試 計(jì)算機(jī)自動(dòng)配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機(jī)會(huì),-30-,滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差） 控制各步驟的時(shí)限 選用國(guó)際著名廠(chǎng)商的藥液過(guò)濾器，使用前

13、后完整性測(cè)試，使用周期經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品 SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施。 洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。設(shè)置了洗瓶水過(guò)濾器壓差和水壓低限保護(hù)傳感器。 規(guī)定洗瓶水過(guò)濾器最長(zhǎng)使用時(shí)間,-31-,實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng),2007年某腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑產(chǎn)品 批量：5000L 滅菌柜次：10次 配制到最后柜次開(kāi)始時(shí)限為18小時(shí) 等待滅菌時(shí)存放溫度20以下 偏差現(xiàn)象 第9、第10柜產(chǎn)品出現(xiàn)絮凝,-32-,實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng),偏差調(diào)查：實(shí)驗(yàn)室、生產(chǎn)過(guò)程、生產(chǎn)安排 發(fā)現(xiàn)嗜冷微生物大量繁殖 當(dāng)天第2批，兩批間只進(jìn)行批間淋洗 結(jié)論：

14、 原料中偶染嗜冷微生物 已在上批產(chǎn)品中一定程度繁殖，批間淋洗不足以消除污染 在本批產(chǎn)品中極度繁殖，使產(chǎn)品性狀改變,-33-,實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 原料來(lái)自天然物，偶然的微生物污染很難避免和控制 批量過(guò)大，每天2批的生產(chǎn)安排不恰當(dāng) 措施 每天生產(chǎn)一批，完成后作徹底清潔 未來(lái)考慮增加UHT設(shè)備，在線(xiàn)滅菌配制好的藥液 風(fēng)險(xiǎn)回顧：無(wú)類(lèi)似偏差發(fā)生,-34-,滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 對(duì)每年數(shù)千個(gè)滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評(píng)價(jià)，可以證明風(fēng)險(xiǎn)得到了有效的控制 生產(chǎn)環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)回顧性評(píng)價(jià)證明潔凈環(huán)境狀況良好 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護(hù)，極少發(fā)生偏差 根據(jù)實(shí)踐針對(duì)性地制定、修訂相關(guān)SOP 滅

15、菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)可以接受,-35-,滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,缺陷模式 滅菌不完全或過(guò)度滅菌 二次污染 已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆 后果：達(dá)不到無(wú)菌保證的要求 原因 記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真 熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌 管理不當(dāng),-36-,滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施 啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。 滅菌全過(guò)程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。 每天對(duì)冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對(duì)熱交換器進(jìn)行泄漏檢測(cè)。,-37-,滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施（防止混淆） 整個(gè)滅菌工序所在區(qū)

16、域與外界上鎖隔離 采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開(kāi)滅菌車(chē)的裝置。 待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。 在每個(gè)滅菌產(chǎn)品裝載車(chē)上放置滅菌指示膠帶。 滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計(jì)數(shù)。封簽的解封由雙人負(fù)責(zé)。 嚴(yán)格的物料平衡。采用自動(dòng)化滅菌車(chē)裝載與卸載設(shè)備，最大限度地避免人員操作帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。,-38-,滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 從未發(fā)生已滅菌產(chǎn)品與未滅菌產(chǎn)品的混淆事件。 從未出現(xiàn)滅菌過(guò)程的F0值低于內(nèi)控限度。 滅菌冷卻水的微生物檢測(cè)和熱交換器的泄漏試驗(yàn)結(jié)果表明，沒(méi)有發(fā)生熱交換器的泄漏事件。 風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)級(jí)：可以接受。,-39-,燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,缺陷模式：存在極少密封破壞的產(chǎn)品 后果：個(gè)別

17、產(chǎn)品污染微生物 原因：包裝材料的缺陷，意外的撞擊，劇烈變溫等,-40-,燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施 對(duì)粗洗后的玻璃瓶逐瓶進(jìn)行燈檢，將有缺陷的剔除 產(chǎn)品逐瓶燈檢，將有缺陷的產(chǎn)品剔除 燈檢工經(jīng)培訓(xùn)考核。燈檢工定期接受視力檢查。 燈檢工每連續(xù)燈檢40-60分鐘后，眼睛必須休息10分鐘 燈檢合格的產(chǎn)品均采用泡塑材料和外紙箱進(jìn)行保護(hù)。外包裝通過(guò)嚴(yán)格的跌落試驗(yàn)，確保其對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)作用。,-41-,燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 已最大限度地避免有密封缺陷的產(chǎn)品被放行上市。 市場(chǎng)投訴率可以接受 風(fēng)險(xiǎn)可以接受,-42-,產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,缺陷模式 產(chǎn)品的包裝密封存在缺陷，無(wú)法確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的

18、密封完好性 后果：產(chǎn)品無(wú)菌得不到保證 原因：包裝密封材料和密封方法設(shè)計(jì)不合理,-43-,產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施 膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過(guò)定期審計(jì)。 抽樣監(jiān)測(cè)軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。 符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的膠塞瓶口密封系統(tǒng)設(shè)計(jì) 在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時(shí)，必須評(píng)估其對(duì)密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時(shí)重新進(jìn)行密封完好性驗(yàn)證。 密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過(guò)驗(yàn)證：符合美國(guó)針劑協(xié)會(huì)（PDA）和美國(guó)USP有關(guān)專(zhuān)論的要求 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：可以接受,-44-,無(wú)菌保證體系分解圖,無(wú)菌保證體系,滅菌前微生物取樣,微生物檢查方法,供應(yīng)商審計(jì),偏差管理,變更控制,CAPA,無(wú)菌保證工藝,質(zhì)量管理體系,質(zhì)量評(píng)價(jià),培訓(xùn)

19、,-45-,生產(chǎn)過(guò)程微生物質(zhì)量監(jiān)控,缺陷模式質(zhì)量監(jiān)控失敗 樣品缺乏代表性 檢測(cè)結(jié)果不科學(xué) 后果 造成生產(chǎn)過(guò)程的微生物學(xué)質(zhì)量處于受控狀態(tài)的假象。 產(chǎn)品無(wú)菌質(zhì)量不合格，但被錯(cuò)誤地判為合格產(chǎn)品而放行上市,-46-,生產(chǎn)過(guò)程微生物質(zhì)量監(jiān)控,原因 檢測(cè)方法不科學(xué) 取樣方案不科學(xué)，使得樣品不具有代表性 管理措施 在每批產(chǎn)品灌封的開(kāi)始、中間、結(jié)束均取樣，進(jìn)行滅菌前含菌量的檢測(cè)和污染菌的耐熱試驗(yàn) 所有原輔料的含菌量檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測(cè)方法及污染菌的耐熱試驗(yàn)方法均經(jīng)過(guò)科學(xué)的驗(yàn)證,-47-,生產(chǎn)過(guò)程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 檢驗(yàn)方法均經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，取樣方案可確保樣品的代表性 風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)級(jí)：可以接受,-4

20、8-,管理和操作人員的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,缺陷模式：各種人為差錯(cuò)（有章不循） 后果：各種偏差 原因：培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)，責(zé)任心，工作強(qiáng)度 管理措施 嚴(yán)格的招聘制度和多層次的培訓(xùn)計(jì)劃。 20年來(lái)符合國(guó)際先進(jìn)GMP的無(wú)菌藥品生產(chǎn)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊(duì)伍非常穩(wěn)定 對(duì)關(guān)鍵作業(yè)實(shí)行雙重復(fù)核機(jī)制。 足夠的人員？ 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：可以接受,-49-,質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,缺陷模式：遺漏關(guān)鍵控制點(diǎn) 后果 對(duì)所出現(xiàn)的偏差不能進(jìn)行正確的判斷和處理。 無(wú)菌質(zhì)量不合格的產(chǎn)品被錯(cuò)誤地評(píng)判為合格產(chǎn)品而放行上市 原因 缺乏科學(xué)合理的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序。 對(duì)偏差的處理程序和組織架構(gòu)欠缺科學(xué)合理性,-50-,質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施 嚴(yán)格的

21、質(zhì)量評(píng)價(jià)程序：批生產(chǎn)記錄、中間控制記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負(fù)責(zé)人審核。在此基礎(chǔ)之上，QA質(zhì)量評(píng)價(jià)員、質(zhì)量管理室主任對(duì)批生產(chǎn)、中控和檢驗(yàn)記錄進(jìn)行雙重審核。 設(shè)計(jì)了科學(xué)合理的批評(píng)價(jià)記錄表 質(zhì)量評(píng)價(jià)人員有足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn),-51-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧PQR,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的形式之一 通過(guò)年度質(zhì)量回顧評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)水平是否可接受，是否需要特定的CAPA 生產(chǎn)企業(yè)專(zhuān)人撰寫(xiě)，企業(yè)QP和MT批準(zhǔn)，上級(jí)QM批準(zhǔn),-52-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告,主要內(nèi)容 生產(chǎn)情況統(tǒng)計(jì) 質(zhì)量綜述 原料和包裝材料：各物料接受、放行和使用情況；供應(yīng)商變更、重大偏差；供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 關(guān)鍵中間控制IPC和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì) 滅菌前微生物計(jì)數(shù)結(jié)果

22、統(tǒng)計(jì)專(zhuān)題報(bào)告 滅菌前微生物耐熱性測(cè)試 無(wú)菌檢查結(jié)果統(tǒng)計(jì)專(zhuān)題報(bào)告，OOS調(diào)查報(bào)告,-53-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告,質(zhì)量綜述IPC和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì) 各項(xiàng)理化檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì) 趨勢(shì)分析 與上年度數(shù)據(jù)比較，結(jié)論 報(bào)廢批次及偏差綜述 偏差綜述報(bào)告，偏差調(diào)查報(bào)告 工藝和檢驗(yàn)方法變更 藥品補(bǔ)充申請(qǐng) 上市后穩(wěn)定性試驗(yàn)（On-going stability study) 穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃和批號(hào)情況，階段性結(jié)果及趨勢(shì) 質(zhì)量相關(guān)投訴、退貨和召回統(tǒng)計(jì)及分析,-54-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告,質(zhì)量綜述 上年度糾正措施落實(shí)情況及效果評(píng)估 對(duì)新獲上市許可證的特別承諾落實(shí)情況 驗(yàn)證 關(guān)鍵工藝和設(shè)備再驗(yàn)證情況 公用工程和關(guān)鍵介質(zhì)情況 空調(diào)凈

23、化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結(jié)果統(tǒng)計(jì)和趨勢(shì)分析 總體質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、CAPA建議、結(jié)論 報(bào)告分發(fā)名單,-55-,偏差管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,偏差管理基本流程,部門(mén)偏差報(bào)告,QA登記,微生物主管,與微生物相關(guān),微生物調(diào)查報(bào)告,QA偏差報(bào)告,CAPA程序,產(chǎn)品決定,是,結(jié)束,QA,重要偏差,確認(rèn)部門(mén)偏差報(bào)告,CAPA程序,結(jié)束,否,是,否,-56-,偏差管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,微生物偏差調(diào)查報(bào)告 原因調(diào)查 污染原因分析 產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與放行 糾偏措施,-57-,實(shí)例：無(wú)菌過(guò)濾前微生物超標(biāo),原因調(diào)查 生產(chǎn)環(huán)境（原料準(zhǔn)備區(qū)、配制區(qū)）有無(wú)異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)） 設(shè)備（稱(chēng)量用容器的清潔和滅菌、配制

24、設(shè)備的消毒，消毒液配制過(guò)程和效期） 人員和防護(hù)（手套） 生產(chǎn)過(guò)程（原料準(zhǔn)備、配制的細(xì)節(jié)） 樣品代表性（取樣容器及準(zhǔn)備、取樣過(guò)程） 檢驗(yàn)過(guò)程（培養(yǎng)基準(zhǔn)備、檢驗(yàn)、培養(yǎng)、讀數(shù)、鑒別、復(fù)檢對(duì)照、檢驗(yàn)環(huán)境） 原料（配制用水和原料含菌量） 配制過(guò)程驗(yàn)證、取樣瓶密封完整性驗(yàn)證,-58-,實(shí)例：無(wú)菌過(guò)濾前微生物超標(biāo),污染原因分析 來(lái)源于原料的概率較高 產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 過(guò)濾膜完整性 過(guò)濾膜微生物截留量估算 產(chǎn)品無(wú)菌檢查和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查 糾偏措施,-59-,變更控制,基本流程,提出申請(qǐng),微生物室主管意見(jiàn),QA總監(jiān)審查申請(qǐng),是否需要申報(bào),注冊(cè)部意見(jiàn),總經(jīng)理部意見(jiàn),驗(yàn)證主管確認(rèn)/驗(yàn)證,文件管理室審核文件,注冊(cè)部,S

25、FDA,微生物主管確認(rèn)/驗(yàn)證結(jié)論,QA總監(jiān)批準(zhǔn),文件分發(fā),提交相關(guān)資料,注冊(cè)批復(fù)文件,是,否,-60-,工藝變更中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，F(xiàn)0范圍不變 變更理由：清潔生產(chǎn)的建議，可降低破損率，延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命 微生物主管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 缺陷模式為滅菌不徹底 原因?yàn)闊岽┩覆痪鶆?建議措施：通過(guò)驗(yàn)證保證產(chǎn)品的F0符合標(biāo)準(zhǔn),-61-,質(zhì)量總監(jiān)意見(jiàn)：值得開(kāi)展驗(yàn)證，為非注冊(cè)變更 驗(yàn)證經(jīng)理 設(shè)計(jì)了完整的熱穿透驗(yàn)證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格 實(shí)施了驗(yàn)證，結(jié)論250ml規(guī)格能符合 8 F0平均3SD F0平均3SD 12，但500ml規(guī)格超出此范圍 微生物主管

26、：確認(rèn)驗(yàn)證結(jié)果，250ml規(guī)格質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)不增加，500ml規(guī)格風(fēng)險(xiǎn)增加 質(zhì)量總監(jiān)：批準(zhǔn)250ml規(guī)格實(shí)施不旋轉(zhuǎn)滅菌，否決500ml規(guī)格的申請(qǐng),工藝變更中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,-62-,生產(chǎn)及其計(jì)劃變更,氨基酸注射液連續(xù)灌裝時(shí)間從24小時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí) 微生物風(fēng)險(xiǎn)分析,-63-,氨基酸注射液連續(xù)灌裝時(shí)間從24小時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí),驗(yàn)證 對(duì)變更后工藝所帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的受控程度，應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證和歷史數(shù)據(jù)回顧的方法加以確認(rèn)。 由于預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)受控程度高，故采用生產(chǎn)時(shí)同步驗(yàn)證的方法，對(duì)滅菌前藥液中的含菌量進(jìn)行檢測(cè) 監(jiān)控灌封間層流臺(tái) 年度滅菌前藥液中的含菌量數(shù)據(jù)回顧,-64-,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施,法定檢查,內(nèi)外審計(jì),

27、各類(lèi)偏差,投訴,穩(wěn)定性考察,PQR,其他信息,偏差信息,CAPA,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,-65-,偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時(shí)超糾偏限度。 原因和污染途徑： 包裝與滅菌：外購(gòu)滅菌手套包裝為每副裝無(wú)菌復(fù)合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌 使用方式：塑料袋進(jìn)C級(jí)區(qū)；C、B級(jí)緩沖室內(nèi)取出紙盒并乙醇消毒；打開(kāi)紙盒并乙醇消毒復(fù)合袋；復(fù)合袋移入B級(jí)更衣室 風(fēng)險(xiǎn)：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施,-66-,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施,糾正（Correction） 更換另一批號(hào)手套并用殺芽孢劑消毒手套表面 評(píng)估手套和環(huán)境監(jiān)

28、控結(jié)果偶有檢出 增加紫外線(xiàn)照射復(fù)合袋表面25分鐘/面，并用殺芽孢劑處理復(fù)合袋表面5分鐘 評(píng)估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果恢復(fù)正常 糾偏措施（Corrective Action) 使用進(jìn)口多層密封包裝無(wú)菌手套 驗(yàn)證現(xiàn)有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果 預(yù)防措施（Preventive Action）,-67-,藥品監(jiān)管應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,有針對(duì)性地制定檢查方案 SMF PQR 有重點(diǎn)地實(shí)施檢查 偏差處理報(bào)告 變更控制 驗(yàn)證 運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念分析判斷具體問(wèn)題 科學(xué)為基礎(chǔ)，不一刀切,-68-,廠(chǎng)房設(shè)施和設(shè)備,為什么無(wú)菌灌裝工藝要在B級(jí)背景下的A級(jí)環(huán)境內(nèi)進(jìn)行？ 為什么歐盟規(guī)定無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的壓蓋要在無(wú)菌條件或

29、A級(jí)送風(fēng)的條件下完成？ 為什么在歐盟最終滅菌產(chǎn)品的灌裝環(huán)境逐漸不采用單向流，而僅采用C級(jí)？,-69-,無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),無(wú)菌保證水平 灌裝容器數(shù)不低于3000，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒(méi)有微生物生長(zhǎng)（WHO 1992) 95%置信限下，污染概率小于0.1%（歐盟1997，2003） 灌裝容器數(shù)5000以下時(shí)，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒(méi)有微生物生長(zhǎng)（美國(guó)FDA，歐盟 2008） 無(wú)菌保證取決于 包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備的滅菌 （污染概率10-6) 藥液除菌過(guò)濾 （微生物截留率107/cm2） 無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境 無(wú)菌操作人員、無(wú)菌灌裝工藝布局及過(guò)程 生產(chǎn)環(huán)境和無(wú)菌操作是造成高污染率的關(guān)鍵因素,-70-,無(wú)菌灌裝藥品生產(chǎn)環(huán)境特殊性

30、,特殊的風(fēng)險(xiǎn)因素，決定了特殊的環(huán)境要求 創(chuàng)造、維持無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境，并有效屏蔽人員活動(dòng)產(chǎn)生的污染 環(huán)境潔凈標(biāo)準(zhǔn)和HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)都以此為目標(biāo),-71-,國(guó)際上無(wú)菌制劑潔凈度要求的演變,WHO GMP 1992 （靜態(tài)）,-72-,WHO GMP 2002,-73-,WHO GMP 1992,層流系統(tǒng)應(yīng)均勻送風(fēng)，水平風(fēng)速約0.45m/s，垂直風(fēng)速約0.3m/s，但具體數(shù)值應(yīng)據(jù)設(shè)備類(lèi)型而定。 為達(dá)到B、C和D級(jí)區(qū)的要求，每一房間的換氣次數(shù)一般應(yīng)不低于20次/小時(shí)，而且應(yīng)有良好的氣流型式和合適的過(guò)濾器(高效空氣粒子過(guò)濾器)。 最終滅菌注射劑的灌裝應(yīng)在C級(jí)背景環(huán)境局部層流A級(jí)條件下進(jìn)行。 非最終滅菌產(chǎn)品無(wú)

31、菌過(guò)濾后，產(chǎn)品必須在無(wú)菌條件下的A 級(jí)/B級(jí)背景，或B級(jí)/C級(jí)背景進(jìn)行處理和灌裝。After sterile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.,-74-,WHO GMP 2002（動(dòng)態(tài)）,-75-,WHO GMP 最新更新（動(dòng)態(tài)）,-76-,WHO GMP 最新,層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.4520m/s(指導(dǎo)值) B級(jí)區(qū)：指無(wú)菌配制和灌裝中A級(jí)區(qū)所處的背景環(huán)境 為了達(dá)到B、C、D級(jí)區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來(lái)決定。每一潔凈室通常至少每小時(shí)換氣20次，氣流形式良好，并配有合適的高效過(guò)濾器。 無(wú)菌制備的產(chǎn)品