Cobimetinib中文說(shuō)明書(shū)

1、Cobimetinib 中文說(shuō)明書(shū)【藥物名】Cobimetinib【商品名】Cotellic【美國(guó)初次批準(zhǔn)】2015年11月10日【類(lèi)別】蛋白激酶抑制劑【靶點(diǎn)】MEK【分子結(jié)構(gòu)】 分子式：C46H46F6I2N6O8 (2C21H21F3IN3O2 C4H4O4) 分子量為：1178.71【生產(chǎn)公司】羅氏子公司基因泰克【適應(yīng)癥】Cotellic聯(lián)合威羅菲尼用于BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤患者的治療。使用限制：不適用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治療?！緞┝亢退幬锕芾怼浚?）患者選擇：患者存在BRAF V600E或V600K突變。（2） 推薦劑量：Cotell

2、ic的推薦劑量是在28天-療程的第1-21天每天1次60 mg（3片，20mg/片）口服給藥給藥，直至疾病進(jìn)展或不耐受；可與食物同時(shí)服用或不與食物同時(shí)服用；當(dāng)丟失一劑量或因?yàn)閲I吐丟失一劑量，則再當(dāng)天無(wú)需服用額外劑量，下一劑量照常服用。（3）與CYP3A抑制劑同時(shí)給藥的劑量調(diào)整：避免中度/強(qiáng)度CYP3A抑制劑和Cotellic同時(shí)給藥。如對(duì)正在服用Cotellic 60 mg患者不可避免短期(14天或更短)內(nèi)與中度CYP3A抑制劑同時(shí)服用，則減少Cotellic劑量至20 mg。當(dāng)停止中度CYP3A抑制劑給藥后，可Cotellic劑量到60 mg。使用另一種中度/強(qiáng)度CYP3A抑制劑時(shí)，減少Co

3、tellic劑量至40 mg或20 mg。（4）根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。【劑型和規(guī)格】口服片劑：20 mg（每瓶63片），白色圓形的膜包衣片劑，在一側(cè)凹陷處標(biāo)記有“COB”；NDC 50242-717-01【禁忌癥】無(wú)?！揪婧妥⒁馐马?xiàng)】（1）原發(fā)惡性腫瘤：Cotellic可引發(fā)皮膚惡性腫瘤和非皮膚惡性腫瘤。密切監(jiān)測(cè)患者的癥狀。對(duì)皮膚惡性腫瘤：在治療開(kāi)始前和治療中每2個(gè)月進(jìn)行一次皮膚學(xué)評(píng)價(jià)并及時(shí)處理；當(dāng)與威羅菲尼聯(lián)合給藥時(shí)，暫停Cotellic給藥，并進(jìn)行皮膚學(xué)監(jiān)測(cè)6個(gè)月。非皮膚惡性腫瘤：密切監(jiān)測(cè)患者的體征和癥狀。（2）出血：Cotellic可引發(fā)出血，包括關(guān)鍵區(qū)域或器官的癥狀性出血。對(duì)出血

4、癥狀進(jìn)行劑量調(diào)整。（3）心肌?。篊otellic可能引發(fā)心肌病，被定義為在左室射血分量(LVEF)下降癥狀性和無(wú)癥狀性。尚未確定LVEF基線或低于機(jī)構(gòu)正常低限(LLN)或低于50%患者的安全性。在開(kāi)始Cotellic治療前，開(kāi)始治療后的1個(gè)月以及隨后的每三個(gè)月進(jìn)行一次LVEF評(píng)估。當(dāng)出現(xiàn)左心室功能障礙時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整（中斷給藥、減少給藥劑量或終止給藥）。在劑量減少或中斷后從新開(kāi)始給藥，須在開(kāi)始后的2周、4周、10周、16周以及隨后的臨床需要時(shí)進(jìn)行LVEF評(píng)估。（4）嚴(yán)重皮膚學(xué)反應(yīng)：Cotellic可能引發(fā)嚴(yán)重皮疹和其他皮膚反應(yīng)。對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整中斷給藥、減少給藥劑量或終止給藥）。（5）嚴(yán)重

5、視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜靜脈阻塞：Cotellic可能引發(fā)眼毒性，包括嚴(yán)重視網(wǎng)膜病(視網(wǎng)膜層下積液)。對(duì)出現(xiàn)視力障礙的患者定期進(jìn)行眼科評(píng)估，如嚴(yán)重視網(wǎng)膜病被診斷，暫停給藥，直至視覺(jué)癥狀改善。（6）肝毒性：Cotellic可能引發(fā)肝毒性。在治療前、治療期間每月以及根據(jù)臨床需要更頻繁的進(jìn)行檢測(cè)進(jìn)行肝功能檢測(cè)。（7）橫紋肌溶解綜合征：Cotellic可能引發(fā)橫紋肌溶解綜合征。在治療前、治療期間定期以及根據(jù)臨床需要進(jìn)行血清CPK和肌酐水平檢測(cè)。并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果或不良反應(yīng)的程度進(jìn)行劑量調(diào)整。（8） 嚴(yán)重光敏感性：Cotellic可引發(fā)光敏性，包括嚴(yán)重病例。忠告應(yīng)避免皮膚在陽(yáng)光下暴露，在戶(hù)外活動(dòng)時(shí)需要穿防護(hù)服并涂抹

6、廣譜UVA/UVB 防曬霜和護(hù)唇膏(SPF 30)。不能耐受2級(jí)或更高光敏性患者，進(jìn)行劑量調(diào)整。（9） 胚胎-胎兒毒性：Cotellic可導(dǎo)致胎兒毒性。忠告生殖潛能的女性治療期間和完成治療后2周內(nèi)須采取有效的避孕措施。【不良反應(yīng)】嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：原發(fā)性皮膚惡性腫瘤、出血、嚴(yán)重皮膚學(xué)反應(yīng)、嚴(yán)重視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜靜脈阻塞、肝毒性、橫紋肌溶解綜合征、嚴(yán)重光敏感性、胚胎-胎兒毒性。【藥物相互作用】（1）強(qiáng)或中度CYP3A抑制劑對(duì)Cobimetinib的影響：避免中度/強(qiáng)度CYP3A抑制劑和Cotellic同時(shí)給藥。如對(duì)正在服用Cotellic 60 mg患者不可避免短期(14天或更短)內(nèi)與中度CYP3

7、A抑制劑同時(shí)服用，則減少Cotellic劑量至20 mg。當(dāng)停止中度CYP3A抑制劑給藥后，可Cotellic劑量到60 mg。使用另一種中度/強(qiáng)度CYP3A抑制劑時(shí)，減少Cotellic劑量至40 mg或20 mg。（2） 強(qiáng)或中度CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)Cobimetinib的影響：COTELLIC與一種強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑的共同給藥可能減低cobimetinib全身暴露超過(guò)80%和減低其療效。避免同時(shí)使用COTELLIC和強(qiáng)或中度CYP3A誘導(dǎo)劑，包括但不限于卡馬西平，依非韋倫，苯妥英，利福平和圣約翰草?！驹谔厥馊巳褐械氖褂谩浚?）妊娠期：根據(jù)動(dòng)物生殖研究發(fā)現(xiàn)和其作用機(jī)制，當(dāng)給予妊娠婦女COTE

8、LLIC可能致胎兒危害。忠告妊娠婦女Cotellic對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)。（2）哺乳期：尚未明確Cotellic是否存在于人乳汁中以及哺乳對(duì)嬰兒的影響。考慮到Cotellic具有潛在的嬰兒毒性，忠告哺乳期婦女在治療期間和完成治療后的2周內(nèi)不要哺乳。（3） 生殖潛能女性和男性：避孕-女性：在治療期間和完成治療后的2周內(nèi)須采取有效的避孕措施。不孕不育-女性和男性：動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，Cotellic可能造成生殖潛力的女性和男性的生育力降低。（4）兒童使用：尚未在兒童患者確定COTELLIC的安全性和有效性。（5）老年人使用：未研究。（6）肝受損：未曽在有中度或嚴(yán)重肝受損患者中研究cobimetinib的藥代

9、動(dòng)力學(xué)。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果建議對(duì)有輕度肝受損患者(總膽紅素低于或等于ULN和AST大于ULN或總膽紅素 ULN但 ULN的1.5倍和任何AST)無(wú)劑量調(diào)整。（7）腎受損：:在有腎受損患者未曾進(jìn)行專(zhuān)門(mén)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果建議對(duì)輕度至中度腎受損(CLcr 30至89 mL/min)無(wú)劑量調(diào)整。對(duì)有嚴(yán)重腎受損患者未曾確定推薦劑量。【藥物過(guò)量】沒(méi)有COTELLIC藥物過(guò)量的信息?！舅幬锍煞帧炕钚猿煞郑好?0 mg片含22 mg cobimetinib富馬酸鹽非活性成分：片芯：微晶纖維素，乳糖一水化物, 羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂。涂層：聚乙烯醇，二氧化鈦，聚乙二醇3350，滑石。【藥物機(jī)制】Cobimetinib是一種絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的可逆性抑制劑/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1(MEK1)和MEK2。MEK蛋白是細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶(ERK)通路上游調(diào)節(jié)劑，它促進(jìn)細(xì)胞增殖。BRAF V600E和V600K突變導(dǎo)致BRAF通路其中包括MEK1和MEK2的組成性激活。在植入表達(dá)BRAF V600E腫瘤細(xì)胞系中，cobimetinib抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。Cobimetinib和威羅菲尼靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路兩個(gè)不同的激酶。與任一個(gè)單藥比較，在體外cobi