外源化學(xué)物的特殊毒性致癌.ppt

1、外源化學(xué)物的致癌作用,惡性腫瘤是目前危害人類生命健康的嚴(yán)重疾病之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)資料表明, 全球癌癥每年發(fā)病 1 000 萬人, 死亡700 萬人,是僅次于心血管病的人類第2 號(hào)殺手 。,惡性腫瘤對(duì)人類健康的危害,80%-90%的人類癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中化學(xué)因素約占90%以上。研究化學(xué)物致癌作用已有二百多年的歷史。最早關(guān)于化學(xué)物致癌研究1775年發(fā)現(xiàn)煤煙和煤焦油可以引起煙囪清掃工發(fā)生陰囊癌，其原因可能與其幼年接觸煤煙塵有關(guān)。百年后發(fā)現(xiàn)苯胺染料生產(chǎn)工人可得膀胱癌，化學(xué)致癌問題逐漸引起人們得關(guān)注。,一、人類化學(xué)致癌物,化學(xué)致癌作用:環(huán)境中的有害因素引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,并發(fā)展成為

2、腫瘤的過程.,化學(xué)致癌物(chemical carcinogen):凡能引起動(dòng)物和人類的的腫瘤,增加其發(fā)病率或死亡率的化合物.,分類,遺傳毒性致癌物 Genotoxic carcinogens,非遺傳毒性致癌物 nongenotoxic carcinogens,直接致癌物,間接致癌物,無機(jī)致癌物,終致癌物,促長(zhǎng)劑,內(nèi)分泌調(diào)控劑,免疫抑制劑,細(xì)胞毒劑,過氧化物酶體增殖劑,固體物質(zhì),根據(jù)致癌物的致癌作用分類,組1:對(duì)人類是致癌物，87種； 組2:對(duì)人類是很可能或可能致癌物 組2A:對(duì)人類很可能是致癌物，63種； 組2B:對(duì)人類是可能致癌物，234種； 組3:現(xiàn)有證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分 類，49

3、3種； 組4:對(duì)人類可能是非致癌物，1種。 國(guó)際癌癥研究中心（2002）,二、化學(xué)致癌物的代謝活化與滅活,前致癌物,近致癌物,終致癌物,代謝酶,代謝酶,不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物才具致癌作用的化合物。,前致癌物經(jīng)代謝活化過程形成一種或一系列中間代謝產(chǎn)物，必須經(jīng)進(jìn)一步代謝活化，才能形成終致癌物。,前致癌物 (precarcinogens),近致癌物 (proximate carcinogens),直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。,終致癌物 (ultimate carcinogens),三、化學(xué)致癌物作用的靶子,DNA靶,非DNA靶,紡錘絲,D

4、NA修復(fù)、基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)酶,一、化學(xué)致癌作用-多因素、多基因參與的多階段過程,（一）多因素 遺傳因素 環(huán)境因素 化學(xué) 物理 生物,（二）多基因 （原）癌基因 抑癌基因 凋亡基因 腫瘤易感基因,化學(xué)致癌過程,（三）多階段 引發(fā)階段 促長(zhǎng)階段 進(jìn)展階段,總起來說，癌癥的發(fā)生是一個(gè)多階段 逐步演變的過程，細(xì)胞通過一系列進(jìn)行性的改變而向惡性發(fā)展。 在這一過程中，常積累多種基因改變，其中既有原癌基因的激活 和高表達(dá)的發(fā)生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，還涉及大量 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因功能的改變。這一過程可以由于先天遺傳的缺 陷而較早發(fā)生（即源于遺傳種系細(xì)胞的癌癥），也可由于后天的 各種環(huán)境因素作用導(dǎo)致體細(xì)

5、胞基因突變而在生命的較晚時(shí)期發(fā)生 （此類通常更為多見）。因此，將癌癥的發(fā)生人為劃分為啟動(dòng)期、 促進(jìn)期和發(fā)展期。由于需要積累的突變涉及很多基因，因此，這 個(gè)癌癥進(jìn)展的過程一般長(zhǎng)達(dá)數(shù)年到數(shù)十年。,癌癥的發(fā)生是在多種環(huán)境致癌物、致癌因子或致癌條件的協(xié)同作用下，經(jīng)過起始、促進(jìn)、積累（進(jìn)展）這樣一個(gè)多階段的順序化過程，在不同階段相繼有不同原癌基因(proto-oncogene)的激活、抑癌基因(tumor suppressor gene)的失活和細(xì)胞凋亡(apoptosis)調(diào)節(jié)失控，使細(xì)胞的增殖、分化與凋亡三者之間的平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致腫瘤的形成。,二、細(xì)胞增殖與致癌作用,三、細(xì)胞程序性死亡與致癌過程,

6、細(xì)胞凋亡apoptosis：是細(xì)胞循自身程序結(jié)束其生命的主動(dòng)死亡的過程，是由基因控制的個(gè)別細(xì)胞發(fā)生的自主有序的死亡，具有特征的形態(tài)和生化改變。確保正常發(fā)育、生長(zhǎng)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，發(fā)揮積極的防御功能。,凋亡過程,受體,cAMP Ca2+ 神經(jīng)酰胺,凋亡相關(guān)基因激活,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),細(xì)胞膜,細(xì)胞核,Dnase激活 Caspases激活,蛋白酵素,四、DNA修復(fù)與致癌過程,五、某些非遺傳機(jī)制與致癌過程,如：石棉、激素、免疫抑制劑、多氯聯(lián)苯、TCDD 涉及：細(xì)胞間隙連接通訊、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、紡錘絲、DNA修復(fù)系統(tǒng)、基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)等。,化學(xué)毒物致癌性判別,一、短期試驗(yàn),（一）致突變?cè)囼?yàn) （二）惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)又稱細(xì)胞

7、轉(zhuǎn)化試驗(yàn) (三)哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn) 1.小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn) 2.大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钫T發(fā)試驗(yàn) 3.小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn) 4.雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn),二、哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn),（一）動(dòng)物選擇 對(duì)誘發(fā)腫瘤的易感性。因此，要考慮物種、品系、年齡和性別。物種的選擇對(duì)受試物有特定的靶器官時(shí)尤為重要。如大鼠對(duì)誘發(fā)肝癌敏感，小鼠對(duì)誘發(fā)肺腫瘤敏感。品系不同，表現(xiàn)也不同，如同是小鼠， A系及亞系誘發(fā)肺腫瘤敏感。還應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤，應(yīng)選自發(fā)率較低者。 年齡多使用斷乳或斷乳不久的動(dòng)物，性別一般是雌雄各半。,（二）動(dòng)物數(shù)量,為避免假陰性，每組動(dòng)物數(shù)較一般毒性試驗(yàn)為多。一般每組動(dòng)物數(shù)雌雄各50只。 如當(dāng)對(duì)照腫瘤自發(fā)率為1%

8、，而染毒組腫瘤發(fā)生率為20%時(shí)，每組動(dòng)物需要40只才能有90%的把握度為陽性；如自發(fā)率上升為10%，或腫瘤發(fā)生率下降為10%，則每組動(dòng)物需214只或114只。所以一般提出每組最少50只動(dòng)物是指當(dāng)對(duì)照組腫瘤自發(fā)率為1、5、10、20或30%時(shí)，染毒組腫瘤發(fā)生率應(yīng)相應(yīng)為20、30、40、50或60%才有0.9以上的把握度獲得陽性結(jié)果。,常用的化學(xué)致癌動(dòng)物模型,（三）劑量設(shè)計(jì),一般使用三個(gè)染毒劑量組，一個(gè)對(duì)照組。三個(gè)染毒劑量組，較低劑量為前一級(jí)較高劑量的1/3至1/4，最低劑量最好相當(dāng)于或低于人類實(shí)際可能接觸的劑量。最高劑量應(yīng)為最大耐受量。理想的最大耐受量不應(yīng)致死，也不引起可能縮短壽命的毒性表現(xiàn)和病

9、理改變，與對(duì)照組相比體重下降不大于10%。,（四）試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間,原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終生。一般情況下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能時(shí)分別延長(zhǎng)至2年和2.5年。一般主張一直染毒至試驗(yàn)結(jié)束。但也有人認(rèn)為，為減少中途非腫瘤死亡，應(yīng)在9至12月后即停止染毒，以便使動(dòng)物可由中毒或亞中毒狀態(tài)恢復(fù)，存活時(shí)間較長(zhǎng)和存活動(dòng)物也較多。對(duì)于完全致癌物無較多影響，對(duì)于促癌劑有可能出現(xiàn)可逆過程，以至腫瘤發(fā)生率下降。,（五）結(jié)果的觀察、分析和評(píng)定,1. 腫瘤發(fā)生率 2.多發(fā)性 3. 潛伏期,觀察時(shí)首先要注意有無劑量-反應(yīng)關(guān)系。,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最低要求： 1、兩個(gè)物種的動(dòng)物； 2、兩種性別； 3、至少三個(gè)劑量水平且

10、其中一個(gè)接近最大耐受劑量； 4、每組有效動(dòng)物數(shù)最少50只。,三、腫瘤流行病學(xué)調(diào)查,確定人類致癌物主要根據(jù) 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果能夠重復(fù)； 有劑量反應(yīng)關(guān)系； 有動(dòng)物致癌試驗(yàn)陽性結(jié)果支持。,進(jìn)行分析流行病學(xué)調(diào)查時(shí)，一般是先通過動(dòng)物腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)，根據(jù)陽性結(jié)果檢出潛在的人類致癌物，或先進(jìn)行描述性流行病學(xué)調(diào)查或臨床觀察發(fā)現(xiàn)懷疑某種人類致癌物后才進(jìn)行。,WHO判定致癌試驗(yàn)的陽性標(biāo)準(zhǔn)： 1.對(duì)照組也出現(xiàn)的腫瘤，試驗(yàn)組發(fā)生率增加 2.試驗(yàn)組出現(xiàn)對(duì)照組沒有的腫瘤 3.試驗(yàn)組腫瘤發(fā)生早于對(duì)照組 4.與對(duì)照組比，試驗(yàn)組動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)增加,歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比 煙草30%污染2% 酒精3%工業(yè)產(chǎn)品1% 飲食35%藥品和醫(yī)學(xué)處置 1% 食品添加劑1%地球物理因素3% 生殖和性行為 7% 感染10% 職業(yè)4%,食品成分與腫瘤,碳水化物與腫瘤 脂肪和膽固醇與腫瘤 蛋白質(zhì)與腫瘤 酒精與腫瘤 維生素與腫瘤 礦物質(zhì)與腫瘤 其他生物活性化合物與腫瘤,食物中的致癌物質(zhì),注：+、-表示相關(guān)性,膳食營(yíng)養(yǎng)與癌癥,具