胃癌的治療原則及化療方案

1、,主要內(nèi)容,一、胃癌現(xiàn)狀 二、治療原則 三、化療方案 （一）圍手術(shù)期化療 （二）術(shù)后化療 （三） 晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療 （四）靶向治療 四、胃癌化療的問(wèn)題與展望 五、胃癌的預(yù)防,一、胃癌現(xiàn)狀,胃癌現(xiàn)狀：胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，同時(shí)也是 全球發(fā)病率最高的癌癥之一，致死率居各類腫瘤的第2位。我國(guó)則是胃癌的高 發(fā)區(qū)，胃癌年患病率和死亡率均是世界平均水平的2倍多。 臨床特點(diǎn)： 三高：發(fā)病率高3070/10萬(wàn)，轉(zhuǎn)移率高50%，死亡率高30/10萬(wàn) 三低：早診斷率低10%,切除率低50%，五年生存率低50%,二、治療原則,根據(jù)胃癌的不同期別選擇以手術(shù)為主的綜合治療： 早期胃癌 外科根治性切除術(shù)：

2、 目前唯一治愈手段。 姑息切除術(shù) 術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后輔助化療、放療以及生物免疫治療 晚期胃癌 姑息切除術(shù)：減少負(fù)荷，緩解癥狀 化療、放療、介入治療、生物免疫治療。,2010 NCCN 胃癌臨床指南 可根治性手術(shù)T1b手術(shù) T2或N+ 術(shù)前化療 術(shù)前化放療 不能根治手術(shù) M0 放療+化療增敏 M1 姑息化療 不能耐受手術(shù) M1 姑息化療,二、 治療原則,胃癌首選治療是手術(shù)，但是在日本以外的多數(shù)國(guó)家，由于沒有實(shí)施篩查，早診率低，確診時(shí)往往已經(jīng)到了晚期。50的病例早期癥狀不明顯或不典型，一經(jīng)診斷，常常是局部晚期或侵犯腹膜、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或包圍大血管而無(wú)法手術(shù)；而腫瘤局限者也有近50無(wú)法進(jìn)行根治性切除，因此根

3、治手術(shù)率仍然較低?；熞呀?jīng)成為胃癌的綜合治療中必不可少的重要組成部分。,二、 治療原則,三、胃癌化療方案,胃癌是化療相對(duì)敏感性腫瘤。,（一）圍手術(shù)期化療,圍手術(shù)期化療，又稱新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy），提倡術(shù)前進(jìn)行輔助化療使腫瘤原發(fā)灶縮小，降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率，減少術(shù)中播散與術(shù)后復(fù)發(fā)，降低手術(shù)切除難度，增加手術(shù)的安全性與有效性。對(duì)于局部晚期胃癌患者，通過(guò)術(shù)前新輔助化療達(dá)到根治性切除的目的。,（一）圍手術(shù)期化療,英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)主持進(jìn)行了第一項(xiàng)檢驗(yàn)功能強(qiáng)大的術(shù)前化療期臨床研究（MAGIC研究），研究將503例胃癌和低位食管腺癌患者隨機(jī)分為兩組，一組進(jìn)

4、行圍手術(shù)期化療和手術(shù)，化療方案為ECF（表柔比星、順鉑和5-FU），另一組單用手術(shù)治療。圍手術(shù)期化療組患者的5年生存率為36%，單獨(dú)手術(shù)組為23%。以ECF方案進(jìn)行圍手術(shù)期化療可以顯著改善可切除的胃癌和低位食管腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存和總生存。這項(xiàng)研究奠定了圍手術(shù)期化療在可切除胃癌患者中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。,（二）術(shù)后化療,胃癌切除術(shù)后的輔助化療，用于消滅殘存的微小腫瘤，防止復(fù)發(fā)。與單獨(dú)手術(shù)相比，術(shù)后進(jìn)行輔助化療的 3 年生存率、無(wú)進(jìn)展生存期和復(fù)發(fā)率均有改善。重點(diǎn)是期患者，針對(duì)亞臨床灶輔助化療，防止復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，提高5年生存率。,（二）術(shù)后化療,以往的經(jīng)典化療藥物和聯(lián)合方案研究均不能證實(shí)對(duì)胃癌根治術(shù)后輔

5、助化療的作用。Macdonald等的SWOG9008/ INT0116 試驗(yàn)采用術(shù)后化放療 (5-Fu+甲酰四氫葉酸)，結(jié)果治療組與單純手術(shù)對(duì)照組的5年總生存率分別為 50%和 41% ，中位生存期分別為 35個(gè)月和 28個(gè)月。此法現(xiàn)已成為 NCCN 指南中推薦的輔助治療方案。 Sakuramoto 等報(bào)告的ACTS 試驗(yàn)采用術(shù)后口服S-1單藥1年，與單純手術(shù)比較，3 年生存率分別為 80.5%與 70.1% ，復(fù)發(fā)率分別為25.1%與 35.5%。這是第一個(gè)、 期胃癌D2清掃術(shù)后輔助化療有效的臨床研究。,（二）術(shù)后化療,由于各項(xiàng)術(shù)后輔助化療的薈萃研究所納入的輔助化療方案繁雜，目前尚不清楚術(shù)后

6、的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。2010年NCCN指南建議參照MAGIC研究選擇在晚期胃癌中安全有效的方案，如ECF方案、改良ECF方案、氟尿嘧啶類鉑類。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,胃癌臨床分期現(xiàn)狀,TNM分期占總體%五年生存率%,I18%56-71% II15%37% III27%11-18% IV39%5%,AGC,66%,16-23%,TNM分期占總體%五年生存率%,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌占胃癌總數(shù)的60-80%，進(jìn)展期胃癌必須行綜合治療，進(jìn)展期胃癌的化療在整個(gè)胃癌的治療中占了重要的地位，是當(dāng)今治療難題。 四項(xiàng)研究比較了化療與不化療的支持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療可延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌

7、病人的生命達(dá)6個(gè)月，中位生存時(shí)間從3-4個(gè)月延長(zhǎng)至9-10個(gè)月，同時(shí)可改善生活質(zhì)量。就目前來(lái)看，內(nèi)科化療的水平的提高是影響胃癌總體預(yù)后的關(guān)鍵因素。近十年來(lái)，由于新藥的不斷出現(xiàn)以及化療理念的更新，使得進(jìn)展期胃癌的療效逐步提高。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 2. 聯(lián)合化療,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 卡培他濱 卡培他濱（希羅達(dá)）是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒性制劑，治療晚期胃癌一線有效率為24%。 2.5mg/m2，分早晚2次，于飯后30分鐘口服，連用2 周后停用1周，希羅達(dá)是效果最好的口服制劑之一，單藥治

8、療胃癌的有效率達(dá)19%，如病情繼續(xù)惡化或產(chǎn)生不能耐受的毒性應(yīng)停止治療，主要副作用為黏膜炎、胃腸道反應(yīng)和手足綜合征、肝功能損害，骨髓抑制較輕。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 S-1 S-1（替吉奧膠囊）是一種新一代的口服氟尿嘧啶類藥物，它由氟尿嘧啶的前體藥物替加氟以及兩種生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，兩種生化調(diào)節(jié)劑通過(guò)發(fā)揮對(duì)酶的抑制作用，使氟尿嘧啶的有效濃度保持更長(zhǎng)時(shí)間，并減小對(duì)胃腸道的毒副作用。 S-1單藥治療轉(zhuǎn)移性胃癌時(shí)客觀有效率約32-49。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 紫杉類 紫杉類藥物，包括紫杉醇、多西紫杉醇，單藥治療晚期胃癌有效率在20%以上。

9、是晚期胃癌一線方案化療失敗后的有效挽救藥物。 紫杉類藥物作用機(jī)制獨(dú)特，是目前唯一能通過(guò)結(jié)合微管，促進(jìn)微管聚合，抑制微管蛋白解聚而發(fā)揮抗有絲分裂作用的藥物，由于與其他藥物無(wú)交叉耐藥，近年來(lái)用于治療胃癌，無(wú)論單藥或聯(lián)合用藥，均取得較好療效。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 紫杉醇 紫杉醇主要在肝臟中代謝，腎功能不全一般不影響PTX化療。嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性是其獨(dú)特副反應(yīng)，嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)可能是致死性的，應(yīng)嚴(yán)格按操作規(guī)范行預(yù)處理。 用法：150-250mg/m2，d1，或90 mg/m2，第1、8天，21天為一周期。國(guó)內(nèi)多用135-175mg/m2。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1

10、. 單藥化療 多烯紫杉醇 抗瘤譜比PXT廣，與PTX有不完全交叉耐藥，與DDP、5-FU無(wú)交叉耐藥，對(duì)P糖蛋白高表達(dá)的許多腫瘤也具有活性。水腫綜合癥（血管水腫、液體潴留綜合征）是其獨(dú)特副反應(yīng)。 Roth AD等單藥使用多烯紫杉醇的期臨床研究顯：作為晚期胃癌一線治療的有效率為17%-24%，總生存期7.5-8個(gè)月，作為二線治療的有效率為20%-24%，可見多烯紫杉醇在胃癌治療的挽救中顯示了無(wú)與倫比的優(yōu)勢(shì)。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 伊立替康 伊立替康是一種半合成水溶性喜樹堿衍生物，為特異性DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 ,與拓?fù)洚悩?gòu)酶 結(jié)合后抑制DNA復(fù)制及 RNA的合成，系一

11、廣譜抗腫瘤藥物 ，近年來(lái)廣泛用于多種常見腫瘤的治療 ，特別是對(duì)胃腸道癌和肺癌有較好的抗腫瘤作用，患者耐受性好。 伊立替康單藥有效率為18%-23%。對(duì)ADM、VLB耐藥者仍有細(xì)胞毒作用。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 胃癌的化療多為聯(lián)合化療，單藥應(yīng)用在臨床中不受推薦。 因?yàn)橛行实?，完全緩解率更低，且不能延長(zhǎng)生存期。臨床常見的聯(lián)合化療方案有很多種。但迄今尚未治療胃癌的“標(biāo)準(zhǔn)方案” 。一些傳統(tǒng)的方案如FAM、FAB、EAP、ELF、FAMTX等，或療效不肯定，或有難以克服的不良反應(yīng)，在胃癌的全身化療方案中有被取代的趨勢(shì)，目前較為常用及臨床受到廣泛推薦的方案如下：,（三）晚期或轉(zhuǎn)移

12、性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 （1） FP方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔,順鉑 80-100mg/m2 靜滴 第1天 每4周 氟尿嘧啶 500mg/m2 靜滴 第1-5天 重復(fù)1次,該方案是近年來(lái)在日本等國(guó)常用的方案，其有效率為40-50%，不良反應(yīng)主要為胃腸道毒性，但不良反應(yīng)較輕。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 （2） ELF方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔,依托泊苷 120mg/m2 靜滴 第1-3天 每3-4周 亞葉酸鈣 500mg/m2 靜滴 第1-5天 重復(fù)1次 氟尿嘧啶 500mg/m2 靜滴或靜注 第1-5天,每3-4周為一周期，3周

13、期為一療程，有效率23%-53%，其優(yōu)點(diǎn)是副作用少，主要表現(xiàn)為骨髓抑制，尤其適用于老年、心臟疾患和晚期體弱患者。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 （3 ） EAP方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔,阿霉素 20mg/m2 靜滴 第1、7天 連續(xù)應(yīng)用 順鉑 40mg/m2 靜滴 第2、8天 8周治療 依托泊苷 120mg/m2 靜滴 第4-6天 結(jié)束,該方案治療晚期胃癌有效率可達(dá)37%-64%，CR可達(dá)11%-15%，但其毒性大，64%患者出現(xiàn)-度骨髓抑制，12%發(fā)生嚴(yán)重感染，部分患者因治療而死亡，此方案不適合年齡較大者及PS狀態(tài)較差的病人。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化

14、療,2. 聯(lián)合化療 （4） ECF方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔,表阿霉素 35mg/m2 靜注 每周1次 連續(xù)應(yīng)用 順鉑 40mg/m2 靜滴 每周1次 8周治療 氟尿嘧啶 425mg/m2 靜滴 每周1次 結(jié)束,這一方案有效率約50 % -60%，副作用少，患者易接受。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 （5） LFEP方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔,亞葉酸鈣 200mg/m2 靜滴2小時(shí) 第1-3天 每3周 氟尿嘧啶 600mg/m2 持續(xù)靜滴24小時(shí) 第1-3天 重復(fù)1次 表阿霉素 50mg/m2 靜注 第1天 順鉑 20mg/m2 靜滴4小

15、時(shí) 第1-3天,該方案以亞葉酸鈣和小劑量DDP作為5-Fu后生化調(diào)節(jié)劑，加用蒽環(huán)類表阿霉素，有效率40%以上，副作用少，是目前使用較廣泛的一種方案。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 （6） FLP方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時(shí)間 給藥間隔,亞葉酸鈣 200mg/m2 靜滴2小時(shí) 第1-5天 每4周 氟尿嘧啶 400mg/m2 持續(xù)靜滴24小時(shí) 第1-5天 重復(fù)1次 順鉑 100mg/m2 靜滴4小時(shí) 第2天,這一方案有效率約43 % -51.8%，副作用少，如老年患者可將DDP減少到35mg/m2。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 其他：PFC方案 (紫杉醇、氟

16、尿嘧啶、順鉑） DCF方案 (多西紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶） TC方案 (多西紫杉醇、順鉑） PF方案 (紫杉醇、氟尿嘧啶）,（四）靶向治療,生物靶向藥物治療實(shí)體瘤已經(jīng)成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，目前已有多種靶向藥物應(yīng)用于實(shí)體瘤的治療，也為胃癌患者提供了新的治療方向，與傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物不同的是，其對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較高的選擇性，對(duì)正常細(xì)胞影響較小，因而具有療效高、毒性低的特點(diǎn)。其中研究最多的是一下兩類：,（四）靶向治療,1、作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體（Mab）： 通過(guò)阻滯配體與EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）的結(jié)合，抑制生長(zhǎng)因子激活細(xì)胞有絲分裂信號(hào)的下傳，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增生。 代表藥物：西妥昔單抗、貝伐單

17、抗、曲妥珠單抗 2、作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）： 代表藥物：吉非替尼、埃羅替尼、伊馬替尼,（四）靶向治療,Mab：西妥昔單抗 人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，作為EGFR抑制劑，西妥昔單抗是該系列抗體中最先進(jìn)入臨床應(yīng)用階段的，既可以與伊立替康聯(lián)合使用，也可以單獨(dú)使用 。Pinto等采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療38例進(jìn)展期胃癌及胃食管交界癌患者，西妥昔單抗劑量首劑400mg/m2，然后每周250mg/m2，采用CT或PET-CT來(lái)評(píng)價(jià)治療效果。結(jié)果顯示：治療總反應(yīng)率為44.1%，疾病中位進(jìn)展時(shí)間為8個(gè)月。表明西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療進(jìn)展期胃癌及胃食管

18、交界癌有效，其主要不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)損害。,（四）靶向治療,Mab：貝伐單抗 為基因工程重組人源化抗VFGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）單克隆抗體，主要通過(guò)抑制VEGF發(fā)揮作用。2004年在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，是第一種采用“餓死腫瘤”技術(shù)的抗癌新藥。對(duì)人胃癌裸鼠原位移植的研究發(fā)現(xiàn)，本品通過(guò)抑制新生血管形成阻斷腫瘤血供，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，這樣的治療效果更加符合細(xì)胞的生理性死亡過(guò)程，有助于減少傳統(tǒng)化療藥物的不良反應(yīng)。貝伐單抗與順鉑、伊立替康、聯(lián)合治療47例已發(fā)生轉(zhuǎn)移或未經(jīng)手術(shù)治療的晚期胃癌的 期臨床研究結(jié)果表明：34例可評(píng)估患者治療的總反應(yīng)率為65%，中位生存期為12.3個(gè)月，組織學(xué)依據(jù)顯示總緩解率可達(dá)75

19、%，并未增加化療相關(guān)的不良反應(yīng)，其用于胃癌或胃食管交界癌患者的治療是有效并且安全的。,（四）靶向治療,TKI：吉非替尼 吉非替尼為口服選擇性EGFR細(xì)胞內(nèi)區(qū)TKI，通過(guò)抑制磷酸化反應(yīng)阻斷向下游的增值信號(hào)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增生。Park等的研究表明吉非替尼能抑制人胃癌細(xì)胞生成，其對(duì)結(jié)腸癌和胃癌等細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用具有劑量和時(shí)間依賴性，并在發(fā)揮作用的同時(shí)伴隨VEGF、fFGF(堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）等其他生長(zhǎng)因子的降低。最常見的不良反應(yīng)是腹瀉。吉非替尼還能抑制所有SN-38觸發(fā)的信號(hào)通路活化，此信號(hào)通路的活化也是部分胃癌患者對(duì)細(xì)胞毒性藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一，因此，吉非替尼還有增強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物的

20、抗腫瘤活性作用。,（四）靶向治療,TKI：埃羅替尼 埃羅替尼也屬于酪氨酸激酶抑制劑，2002年FDA批準(zhǔn)本品用于標(biāo)準(zhǔn)方案無(wú)效的晚期非小細(xì)胞肺癌的二線或三線治療。Dragovich等進(jìn)行的 期臨床研究將有組織學(xué)依據(jù)的患者分為胃癌和胃食管交界癌兩組，均給予口服埃羅替尼一日150mg，結(jié)果顯示胃交界癌腫，CR 1例，PR 3例。兩組患者中位生存期分別為6.7個(gè)月和3.5個(gè)月。該項(xiàng)研究所見的主要不良反應(yīng)是皮疹、乏力和肝臟功能損害。,五、胃癌化療的問(wèn)題與展望,胃癌有效的化療藥物和聯(lián)合方案不少，但因研究過(guò)于分散，各項(xiàng)研究的例數(shù)不多，與結(jié)直腸癌化療研究比較進(jìn)展緩慢，成效很差。到目前為止， 無(wú)論是晚期病變化療抑或根治手術(shù)后的輔助化療，和術(shù)前新輔助化療比較，均缺乏國(guó)際上廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。臨床上應(yīng)用和進(jìn)行研究時(shí)需注意以下幾點(diǎn):,五、胃癌化療的問(wèn)題與展望,1. 東西方的差異。西方國(guó)家胃癌病人多發(fā)生于胃近端、食管下段連接部 (GEJ) ，而東方( 中國(guó)、日本、韓國(guó)等) 多見于胃遠(yuǎn)端 ( 竇部、 體部) ，術(shù)后局部放療損傷較大，難以接受。此外手術(shù)方式，尤其是淋巴結(jié)的清掃范圍，也是東、西方有別。東方國(guó)家專家多做D2 清掃，因此，術(shù)后局部放療似乎不必施行。,五、胃癌化療的問(wèn)題與展望,2. 調(diào)整臨床研究的策略。眾所周知，結(jié)直腸癌只