2013華法林抗凝治療的中國專家共識課件

1、2013華法林抗凝治療的 中國專家共識,華法林,靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)的一級和二級預防 心房顫動(房顫)血栓栓塞的預防 瓣膜病 人工瓣膜置換術 心腔內血栓形成,華法林,非瓣膜病房顫研究薈萃分析顯示： 使卒中的相對危險度降低64， 全因死亡率顯著降低26。 華法林在中國的房顫患者中不超過10。,華法林的藥理作用機制,凝血因子、X需經(jīng)過羧化后才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。 華法林抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型維生素K無法還原為有活性的還原型VK，阻止VK的循環(huán)應用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段（有抗原，無

2、活性），而達到抗凝的目的。,華法林的藥物動力學及藥代學,華法林是兩種不同活性的消旋異構體R和S型異構體 的混合物 華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90 min后血藥濃度達峰值，半衰期3642 h，在血液循環(huán)中與血漿蛋白(主要是白蛋白)結合，在肝臟中兩種異構體通過不同途徑代謝。華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過腎臟排泄，很少進入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調整華法林的劑量。,華法林的藥物動力學及藥代學,華法林的量效關系受遺傳和環(huán)境因素影響。 1遺傳因素 (1)華法林相關的藥物基因多態(tài)性。 (2)華法林的先天性抵抗，先天

3、性華法林抵抗的病 人需要高出平均520倍的劑量才能達到抗凝療效，可能與華法林和肝臟受體的親和力不同有關。 (3)凝血因子的基因突變。 2環(huán)境因素：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變華法林的藥代動力學。,增強作用,抑制作用,影響INR的因素,延長凝血酶原時間，升高INR值的疾病 血液惡病質、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、VK缺乏 縮短凝血酶原時間，降低INR值的疾病 水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征,華法林的抗栓與抗凝作用,Vit K依賴的凝血因子包括、四種因子，其中后三者的半衰期為624小時，而因子（凝血酶原）的半衰期

4、為6072小時。與血凝塊結合的凝血酶是血凝塊生長的重要介質，華法林的抗栓作用主要反映在凝血酶原水平的降低，而其抗凝作用可以通過后三種凝血因子的減少體現(xiàn)。因此華發(fā)林的抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天。 急性抗栓應首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類（維持INR于治療范圍兩日以上），以便停肝素后華法林能達到有效抗栓水平。,華法林的劑量和監(jiān)測,華法林抗凝強度的評價采用INR，INR是不同實驗室測定的PT經(jīng)過實驗室敏感指數(shù)(Local ISI)校正后計算得到的。因此，不同實驗室測定的INR具有可比性。 1抗凝強度： 華法林最佳的抗凝強度為INR 2030，此

5、時出血和血栓栓塞的危險均最低。不建議低強INR20的抗凝治療。 2初始劑量 中國人房顫的抗栓研究中華法林的維持劑量大約為3 mg,華法林的劑量和監(jiān)測,建議中國人的初始劑量為13 mg(國內華法林主要劑型為25 mg和3 mg)，可在24周達到目標范圍。 某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者，初始劑量可適當降低。 如果需要快速抗凝，如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5 d以上，即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，并調整劑量，當INR達到目標范圍并持續(xù)2 d以上時，停用普通肝素或低分子肝素。,華法林的劑量和監(jiān)測,INR如超過目標范圍，可升高或降

6、低原劑量的5-20，調整劑量后注意加強監(jiān)測。 如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動且幅度不超過INR目標范圍上下05，可不必調整劑量，酌情復查INR(可數(shù)天或12周)。 住院患者口服華法林23 d后開始每日或隔日監(jiān)測 INR，直到INR達到治療目標并維持至少2 d。此后，根據(jù)INR結果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每4周監(jiān)測1次。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測1次INR。,INR異常和(或)出血時的處理,VitmingK1,VK1的副作用包括面色潮紅、頭迷、心動過速、低血壓、呼吸困難和出汗。 VK1不應肌注給藥。靜脈注射應注意毒性反應，速度應控制在1mg/min以內。

7、多數(shù)病人，靜脈用藥INR在68小時內明顯下降，升高的INR可在1224小時內矯正。 VK1的半衰期短于華法林，有時需要重復應用，嚴重出血VK1應和因子II、VII、IX和X的濃縮物配合應用。,不良反應,(1)出血：華法林導致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而異。例如，在非瓣膜病房顫患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標為INR 23時嚴重出血的發(fā)生率為每年1434，顱內出血的發(fā)生率為0408 服用華法林患者的出血風險與抗凝強度有關，還與患者是否為初始用藥還是長期抗凝以及是否監(jiān)測凝血有關。此外，與患者相關的最重要的出血危險因素為出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小

8、板藥物。目前有多種評估方法應用于臨床，其中HAS-BLED評分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評分為02分者屬于出血低風險患者，評分3分時提示患者出血風險增高。,HAS-BLED出血風險積分,積分3分，提示出血高風險！須警惕，并定期復查 積分0-2分，出血低風險,不良反應,(2)非出血不良反應：除了出血外，華法林還有罕見的不良反應：急性血栓形成，可表現(xiàn)為皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第38天出現(xiàn)，可能與蛋白C和蛋白S缺乏有關。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導致骨質疏松和血管鈣化。,抗凝治療的管理,建立專業(yè)門診，加強對長期服用抗凝治療患者的抗凝管理。 INR即時檢測技術(pointof-care t

9、est，POCT)，只需一滴指血，可即時報告檢測結果，大大簡化了抗凝治療的檢測流程。,華法林的臨床應用:VTE,1預防和治療VTE 骨科關節(jié)置換術后患者需延長預防，脊髓損傷后康復階段的患者，長期口服華法林抗凝應該至少延長到損傷1周后。 深靜脈血栓形成和肺栓塞患者急性期治療應采用靜脈抗凝藥物，包括普通肝素、低分子肝素或璜達鈉，并于第2天開始給予華法林重疊使用，直至INR達到目標值并穩(wěn)定2 d以上。 通常VTE患者急性期后華法林抗凝至少要3個月，如果VTE的原因不清楚或者危險因素不能消除，則應該考慮長期抗凝治療。所有長期抗凝治療的患者都應該定期(每年)再評估血栓和出血危險。,華法林的臨床應用:VT

10、E,如果VTE的發(fā)生為外科手術或一過性因素所致，推薦抗凝3個月。 首次發(fā)生的VTE，如果出血危險高，也建議抗凝治療3個月。 首次發(fā)生的、沒有原因的VTE，出血危險不高，應長期抗凝。 復發(fā)的VTE，出血危險高的患者，應該抗凝治療3個月；出血危險不高，應該長期抗凝。 VTE合并活動性腫瘤的患者，出血危險不高，應長期抗凝。,華法林的臨床應用:VTE,有血栓形成傾向和復發(fā)的患者抗凝治療時間也應該 延長，例如原發(fā)的近端靜脈血栓形成、惡性腫瘤合并血栓或具有易栓傾向的患者(如因子V Leiden基因型為純合子)、抗磷脂抗體綜合征、抗凝血酶3及蛋白C或蛋白S缺乏。 所有慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTPH)患者

11、，應華 法林終生治療。,華法林的臨床應用:心臟瓣膜病,植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣置換術后建議服用華法林3個月。 植入人工機械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進行抗凝。主動脈瓣置換術后INR目標為2030，而二尖瓣置換術后建議INR目標為2535，植入兩個瓣膜的患者，建議INR目標為2535。 植入人工瓣膜發(fā)生感染性心內膜炎的患者，應該首先停用華法林，隨后評估患者是否需要進行外科手術干預以及是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，確認患者病情穩(wěn)定、無禁忌證和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥后，可以重新開始華法林治療。,華法林的臨床應用:非瓣膜性房顫,目前CHADS2 ，評分系統(tǒng)是臨床應用最為廣

12、泛的評估工具。 若無禁忌證，所有CHADS2 ，評分 2分的房顫患者均應進行長期口服華法林。 若非瓣膜病房顫患者CHADS2 ，評分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。,危險分層-CHADS2評分新拓展,老,新,2分口服抗凝藥治療,華法林的臨床應用:心臟瓣膜病,風濕性二尖瓣病合并竇性心律的患者，如左心房大于55 mm或已經(jīng)發(fā)現(xiàn)左心房血栓的患者。 風濕性二尖瓣病合并房顫的患者或發(fā)生過栓塞的患者。 原因不明的卒中合并卵圓口未閉或房間隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中復發(fā)的患者。,華法林的臨床應用:心腔內血栓形成,前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分數(shù)40，心尖前壁運動異常)的患者：

13、 未置入支架：前3個月應用華法林聯(lián)合低劑量阿司匹林75 100 mgd。此后停用華法林，雙聯(lián)抗血小板治療至12個月。 置入裸金屬支架：推薦三聯(lián)治療(華法林、低劑量阿司匹林、氯吡格雷75 mgd)1個月。第2 3個月，應用華法林加一種抗血小板治療，此后停止華法林治療，繼續(xù)應用二聯(lián)抗血小板治療12個月。 置入藥物洗脫支架(DES)：建議三聯(lián)治療(華法林、低劑量阿司匹林、氯吡格雷75 mgd)36個月，此后停用華法林，繼續(xù)應用雙聯(lián)抗血小板治療至12個月。,華法林的臨床應用:外科圍手術期的處理,正在接受華法林治療的患者在外科手術前需暫時停藥，并應用肝素進行橋接。 橋接治療是指在停用華法林期間短期應用普

14、通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。,華法林的臨床應用:外科圍手術期的處理,若非急診手術，多數(shù)患者一般術前5 d停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險程度可采取以下幾種方法： 血栓栓塞風險較低的患者，可不采用橋接，停藥后術前INR可恢復到接近正常范圍(INR15)。 中度血栓栓塞風險的患者，術前應用低劑量普通肝素5000 U皮下注射或預防劑量的低分子肝素皮下注射，術后再開始低劑量普通肝素(或低分子肝素)與華法林重疊。 具有高度血栓栓塞風險的患者，當INR下降時(術前2 d)，開始全劑量普通肝素或低分子肝素治療。術前持續(xù)靜脈內應用普通肝素，至術前6 h停藥，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，術前24 h

15、停用。,華法林的臨床應用:外科圍手術期的處理,進行牙科操作的患者，可以用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術前2 3 d停華法林。 若INR15但患者需要及早手術，可予患者口服小劑量(12 mg)維生素K，使INR盡快恢復正常。 術后，根據(jù)手術出血的情況，在術后1224 h重新開始肝素抗凝治療，出血風險高的手術，可延遲到術后48 72 h再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療。,華法林的臨床應用:穩(wěn)定性冠心病,口服華法林的患者合并穩(wěn)定性心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，單獨應用華法林進行二級預防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應用華法林治療。,華法林的臨床應用:A

16、CS或冠狀動脈支架植入術后,具有華法林適應證的患者發(fā)生ACS或接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后，常常需要三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林。 現(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期(如4周)加用華法林并不會顯著增加出血事件風險，具有可接受的獲益風險比，但長期應用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。 對所有患者首先進行出血危險的評估，并盡量選擇裸金屬支架。 當華法林與氯吡格雷和(或)阿司匹林聯(lián)合應用時應加強凝血功能監(jiān)測，并將INR調控在2025之間。,華法林的臨床應用:ACS或冠狀動脈支架植入術后,擇期PCI術后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期(4周)進行三聯(lián)抗

17、栓治療，置入藥物洗脫支架后需要進行更長時間的三聯(lián)抗栓治療(西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應治療3個月，紫杉醇洗脫支架應治療至少6個月)。 ACS患者若無禁忌證，應用三聯(lián)抗栓治療(華法林、阿司匹林和氯吡格雷)。若患者出血風險高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治療4周；若患者出血風險較低而血栓栓塞風險較高，三聯(lián)抗栓治療6個月。 此后，應用華法林與氯吡格雷(75 mg，1次d)或阿司匹林(75100 mg，1次d)治療至1年，必要時可聯(lián)用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨使用華法林抗凝治療。,華法林的臨床應用:妊娠期間抗凝,華法林能通過胎盤并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，

18、在妊娠最初3個月華法林相對禁忌。而肝素不通過胎盤，是妊娠期較好的選擇，但是費用較高。 妊娠期間有幾種治療選擇： 1、 妊娠全程應用普通肝素或低分子肝素。 2、妊娠全程應用華法林，分娩時應用普通肝素或低分子肝素。 3、妊娠前期應用肝素，而中后期應用華法林，直至分娩前再 轉換為普通肝素和低分子肝素。 分娩前12 h停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊使用45 d，華法林對哺乳嬰兒沒有抗凝作用。,華法林的臨床應用: 妊娠期間抗凝,瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風險很高，可在最初3個月和后3個月分別給予肝素抗凝，中間3個月可給予華法林，此時INR應該控制在2025，以減少對胚胎的影響。 歐洲指南認為

19、，妊娠期問華法林的劑量如果不超過5 mgd，發(fā)生胚胎病的風險很低，可以應用華法林直至孕36周。 ACCP9建議只有妊娠患者的血栓風險極高時全程給予華法林抗凝，如二尖瓣置換術或有栓塞病史的患者。如果患者的華法林用量較大，也可考慮在孕第612周時給予普通肝素或低分子肝素。此期間應用華法林應該每周監(jiān)測。 妊娠期間VTE的預防和治療應該給予低分子肝素，但是分娩后可以給予華法林。,華法林的臨床應用:癌癥患者,癌癥患者發(fā)生VTE的危險比非腫瘤患者增加6倍。 癌癥患者發(fā)生VTE的危險因素包括：靜脈血栓病史、不活動、激素治療、血管生長抑制劑治療等。 住院的癌癥患者，根據(jù)疾病和手術的危險來決策是否需要預防性的抗

20、凝治療，一般給予低分子肝素或普通肝素。 非住院的癌癥患者，如果沒有VTE的危險因素，無需常規(guī)給予預防性的抗凝治療包括華法林。 實體腫瘤伴有VTE危險因素且出血危險不高的患者建議給予預防劑量的低分子肝素或普通肝素。 中心靜脈置管的患者也不建議常規(guī)給予抗凝。 癌癥患者發(fā)生VTE后，首選低分子肝素治療，如不能使用低分子肝素，可給予華法林治療。治療時間至少3個月，如果出血危險不高，應該更長期治療。,華法林的臨床應用:出血性卒中后的治療,如果患者有原發(fā)性顱內出血病史通常不建議長期應用抗栓治療來預防缺血性卒中。 某些患者如果顱內出血危險較低(如深部出血)而血栓的危險極高，如機械瓣植入術后或房顫CHADS2

21、評分大于4分的患者，仍然可考慮抗凝治療：此時，應該嚴密監(jiān)測，盡量降低出血風險。 原發(fā)性顱內出血主要指高血壓腦出血和腦血管淀粉樣變性導致的出血，也包括服用抗血小板藥物和服用治療強度范圍內的抗凝藥物時發(fā)生的出血。不包括那些存在顱內血管畸形或腫瘤的患者，也不包括抗凝治療過量導致出血的患者。,華法林的臨床應用:冠狀動脈介入和器具植入術的圍術期,在接受PCI治療的患者中，有510長期服用華法林。 目前，國外指南對于長期服用華法林患者在介入操作術和起搏器植入術圍術期建議與外科手術相似：術前5 d停藥，隨后根據(jù)患者血栓的風險采取相應的“橋接”治療。 歐洲調查顯示，不同地域和不同醫(yī)院采取的圍術期處理策略差異很大，約60的醫(yī)生采取橋接治療。,華法林的臨床應用:冠狀動脈介入和器具植入術的圍術期,近年來研究發(fā)現(xiàn)，不停用治療強度的華法林，而直接進行冠狀動脈造影或PCI是安全的，但是缺乏大規(guī)模的RCT研究。此時，選擇橈動脈途徑可進一步減少出血，而同時使用糖蛋白b a受體拮抗劑者出血增加。 同樣，對于植入起搏器的患者，研究顯示也可以不停用華法林，繼續(xù)服用華法林患者的不良事件