酪氨酸激酶抑制劑 KIppt課件

1、、1、酪氨酸酶阻化劑九江市第一人民醫(yī)院總院血液科，2、腫瘤藥物發(fā)展，腫瘤是影響人類健康的重大疾病之一，近年來(lái)腫瘤的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)。 抗腫瘤治療自2.0世紀(jì)4.0年代發(fā)展以來(lái)已有7.0多年的歷史，目前國(guó)內(nèi)外臨床廣泛使用的抗腫瘤藥有100多種。 隨著對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中分子生物學(xué)作用機(jī)制的研究突破，抗腫瘤藥物的發(fā)展由傳統(tǒng)的細(xì)胞球毒藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橐苑肿訛榘悬c(diǎn)的藥物研究，對(duì)腫瘤的化學(xué)療法手段也由單一藥物治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗨幎喟悬c(diǎn)的聯(lián)合治療。3、傳統(tǒng)化學(xué)療法治療的缺點(diǎn)、殺傷非特異性腫瘤細(xì)胞球腫瘤細(xì)胞球的藥物耐受力提高不明顯類型腫瘤的治療力不明顯，4、利用分子靶向治療、腫瘤細(xì)胞球和正常細(xì)胞之間的分子細(xì)胞

2、生物學(xué)性差異，封閉受體，抑制血管生成， 通過(guò)阻斷細(xì)胞信號(hào)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞球的特定靶點(diǎn)，特異性抑制腫瘤細(xì)胞球的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞球的凋亡。5、靶向治療的優(yōu)越性，對(duì)腫瘤的選擇性殺傷作用具有更高的療效，對(duì)藥物耐受力細(xì)胞球的殺傷作用具有非細(xì)胞球毒性和細(xì)胞球穩(wěn)定作用，與常規(guī)治療(化學(xué)療法、放射性射線治療)聯(lián)合具有更好的效果等，如6、分子靶向治療靶點(diǎn)，細(xì)胞受體信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成，7，8， 酪氨酸激酶(PTK )、PTK廣泛存在于細(xì)胞球各種大姨媽過(guò)程中，主要是一種與細(xì)胞球生長(zhǎng)增殖分化相關(guān)的信號(hào)通路。 在8.0年代發(fā)現(xiàn)了酪氨酸酶，它催化自我磷酸化，磷酸化其他蛋白質(zhì)。 已有資料顯示，50%以上的原

3、癌基因和癌基因產(chǎn)物具有酪氨酸蛋白激酶活性。 事實(shí)證明，許多癌癥的發(fā)生發(fā)展也與酪氨酸酶有密切關(guān)系。9、酪氨酸酪氨酸蛋白激酶(PTK )的分類，酪氨酸蛋白激酶按其結(jié)構(gòu)分為接納體酪氨酸激酶(RPTK )和非接納體酪氨酸激酶(NRPTK )。 多數(shù)RPTK與腫瘤的形成相關(guān)，其原因是突變型基因、染色體易位或簡(jiǎn)單激酶過(guò)表達(dá)。 受體酪氨酸激酶通路與腫瘤的關(guān)系越來(lái)越明確，投入臨床應(yīng)用的多為受體型細(xì)胞信號(hào)抑制劑，所以重點(diǎn)了解RPTK及其抑制劑。 1.0、接納體酪氨酸激酶(RTKs )、RTKs是最大的酶催化劑結(jié)合接納體，接納體，酶催化劑，結(jié)合配體，磷酸化目標(biāo)蛋白質(zhì)酪氨酸殘化學(xué)基。 RTKs全部由含配體結(jié)合部位的

4、細(xì)胞球外結(jié)構(gòu)域、單跨膜疏水螺旋結(jié)構(gòu)域、含酪氨酸酶(PTK )活性的細(xì)胞球內(nèi)結(jié)構(gòu)域3部分組成。 1.1、RTKs的功能、RTKs不與信號(hào)分子結(jié)合時(shí)以單體存在，無(wú)活性的信號(hào)分子與接納體的細(xì)胞球外結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，兩個(gè)單體接納體分子在膜上形成二聚體，激活它們的酪氨酸蛋白激酶功能，磷酸化尾部酪氨酸殘化學(xué)基。 磷酸化的酪氨酸部位是細(xì)胞球內(nèi)信號(hào)蛋白的結(jié)合部位，1020種不同的細(xì)胞球內(nèi)信號(hào)蛋白可能被激活。 信號(hào)復(fù)合物通過(guò)幾個(gè)不同的細(xì)胞信號(hào)途徑，擴(kuò)大信息，引起細(xì)胞球的綜合響應(yīng)。 1.2、酪氨酸酶阻化劑(TKI )是阻礙酪氨酸酶活性的化合物。 酪氨酸酶阻化劑可以是腺苷三磷酸(ATP )與酪氨酸酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)阻化劑。

5、酪氨酸酶阻化劑的作用機(jī)制是抑制蛋白酪氨酸殘化學(xué)基磷酸化，切斷下游信號(hào)通路傳導(dǎo)，抑制表達(dá)位置腫瘤細(xì)胞球生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等，發(fā)揮抗腫瘤效果。阻斷1.3、磷酸化學(xué)基由ATP向酪氨酸殘化學(xué)基轉(zhuǎn)移；1.4、接納體酪氨酸激酶(RTKs )分類、1.5、表皮生長(zhǎng)因子接納體、表皮生長(zhǎng)因子接納體(EGFR )信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲和新生血管形成等發(fā)揮重要作用。 近年來(lái)，靶向EGFR藥物成為腫瘤治療的新熱點(diǎn)。目標(biāo)EGFR藥物主要有兩種：一種是作用于受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸酶抑制劑(TKI )，另一種是作用于受體細(xì)胞外區(qū)的單克隆抗體，主要有吉非替尼(伊利沙)、羅替尼(特羅克)、尼羅替尼等吉非置換

6、尼(伊利沙)、吉非置換尼是選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR )酪氨酸酶抑制劑。 2003年5月得到PS的認(rèn)可后發(fā)售了。 適合治療過(guò)去接受過(guò)化學(xué)治療或不適合化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC )。18、黃色尼布(特羅凱)、特羅凱由上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)。 2004年11月和2005年9月通過(guò)了美國(guó)和歐盟的認(rèn)證許可。 作用目標(biāo)： EGFR。 醫(yī)療用途：治療前期化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，并結(jié)合吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。19、尼羅地尼(達(dá)西納)、開(kāi)發(fā)公司： Novartis，2007年10月FDA批準(zhǔn)發(fā)售。 作用目標(biāo)： EGFR。 醫(yī)療用途：治療對(duì)伊馬替尼的耐性或

7、無(wú)法忍受的慢性期或加速期的CML患者。 20、血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體，目前PDGF吸收炎癥細(xì)胞，激活炎癥細(xì)胞，合成血管形成因子。 此外，PDGF可能作用于特定的內(nèi)皮細(xì)胞遺傳表型，這些內(nèi)皮細(xì)胞參與構(gòu)成血管形成和微血管的原基，具有促進(jìn)腫瘤血管生成的作用。 21、伊馬替尼、甲磺酸伊馬替尼在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制Ph染色體陽(yáng)性的慢性白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病患者新鮮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡。 甲磺酸伊馬替尼還抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF )受體、干細(xì)胞因子(SCF )的酪氨酸激酶，并抑制PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。22、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的三種受體，

8、即Flt-1、Flk-1.KDR和Flt-4，主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，可以在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。23、帕達(dá)帕尼、帕達(dá)帕尼是GSK公司開(kāi)發(fā)的阻礙頑固腫瘤生存和生長(zhǎng)所需的新血管生成的血管生成抑制劑，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR )起靶作用，通過(guò)抑制為腫瘤供血的新血管生成而發(fā)揮作用。 適用于晚期腎細(xì)胞癌、軟組織肉瘤、上皮性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC )的治療。24、其他RTKs類型胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(InsR ) :在胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，尋找新的胃癌早期診斷標(biāo)志，為胃癌的病因研究提供理論依據(jù)。 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFRs ) :它們具有廣泛的生物學(xué)功能，在臨床應(yīng)用中具有很大的

9、潛力。25、多目標(biāo)：索拉尼(多吉美)，開(kāi)發(fā)公司： Bayer和Onyx共同開(kāi)發(fā)，2005年FDA批準(zhǔn)發(fā)售。 作用目標(biāo)： VEGFR和PDGFR。 醫(yī)療用途：晚期腎細(xì)胞癌。胃腸基質(zhì)腫瘤。26、多靶點(diǎn)：舒尼替尼(索恩)、舒尼替尼是美國(guó)輝瑞公司研制的多靶點(diǎn)酪氨酸酶受體抑制劑，PDGFR、VEGFR、干細(xì)胞因子受體，村落刺激因子受體，臨床用于治療胃腸基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。 27、多靶點(diǎn)：凡德坦尼、AstraZeneca公司研制小分子多靶點(diǎn)TKI，臨床治療甲狀腺癌。 2006年2月FDA許可發(fā)售。 通過(guò)阻斷VEGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)度增殖，阻斷EGFR的自分泌信號(hào)通路，也能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，達(dá)到抗腫瘤目的。28、展望、如上所述