腫瘤治療方案及個(gè)體化治療原理ppt課件

1、腫瘤治療方案及個(gè)體化治療原理-非小細(xì)胞肺癌,醫(yī)學(xué)健康部 個(gè)體化診療,1,.,256,.,肺癌是什么？,原發(fā)性支氣管肺癌： 原發(fā)于肺部的惡性腫瘤，90從支氣管上皮化生而來(lái),又叫支氣管肺癌，簡(jiǎn)稱肺癌（Lung cancer)。,356,.,肺癌是什么？,4,.,肺癌是什么？,5,.,鱗狀細(xì)胞癌 (30%) 最常見(jiàn)于男性 與吸煙密切相關(guān) (劑量依賴性) 傾向于局部播散 更容易從痰中檢出 編碼解毒蛋白質(zhì)/抗氧化劑效應(yīng)蛋白質(zhì)的基因高表達(dá),腺癌 (30-50%) 是婦女和非吸煙者最常見(jiàn)的肺癌類型 常常為周圍型病變 全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率在增加 編碼小氣道相關(guān)和免疫相關(guān)蛋白質(zhì)的基因高表達(dá) 經(jīng)常報(bào)告K-ras基

2、因突變 支氣管肺泡癌是腺癌的一種亞型,大細(xì)胞癌 (10-25%) 很原始的未分化細(xì)胞 通常為周圍型病變 有高度轉(zhuǎn)移傾向,肺癌是什么？,6,.,臨床診斷手段,7,.,肺癌診療流程,8,.,肺癌最新TNM分期,Tumor,9,.,肺癌最新TNM分期,Node,Metastasis,10,.,肺癌最新TNM分期,11,.,功能狀態(tài)評(píng)分,12,.,ECOG 5個(gè)臨床試驗(yàn)（N=1950) 中位生存期： PS0 ： 9.4個(gè)月 PS1： 6.4個(gè)月 PS2 ： 3.3個(gè)月 SWOG 14個(gè)試驗(yàn)（N=2531） 中位生存期： PS0-1： 6.4月 PS=2：3.3月 一年生存率： PS0-1： 20 PS

3、=2 ：9,PS01：以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥或三藥聯(lián)合化療 PS2：1.最佳支持治療（BSC） 2.單藥化療 3.雙藥聯(lián)合化療 PS3、4：最佳支持治療,功能狀態(tài)評(píng)分,PS對(duì)生存期的影響,PS對(duì)治療的影響,13,.,腫瘤治療常用術(shù)語(yǔ),14,.,肺癌的病理分型 臨床分期 驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài) 體重下降 PS 性別 化療毒性反應(yīng)程度 上述基線因素與治療的選擇密切相關(guān)。,肺癌治療相關(guān)因素,15,.,適合手術(shù)的肺癌患者,16,.,患者的一般狀況，PS評(píng)分，病理類型。 其他：患者的意愿，費(fèi)用等等 延長(zhǎng)生存 獲得更好的生活質(zhì)量 一線治療 維持治療 二線/三線治療,晚期NSCLC患者的治療策略,17,.,小結(jié),1、

4、NSCLC分類： 腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌 2、NSCLC 檢測(cè)手段： 胸部X檢查、胸部CT、 MRI、 PET-CT、痰脫落細(xì)胞檢查、支氣 管鏡、縱隔鏡檢查、胸水細(xì)胞學(xué)檢查、穿刺活檢、剖胸探查、生 物標(biāo)志物檢測(cè) 3、說(shuō)出5種腫瘤治療術(shù)語(yǔ)： OS、PFS、OR、CR、PR、SD、PD 4、晚期NSCLC治療策略 : PS評(píng)分，病理類型；延長(zhǎng)生存；一二三線治療，維持治療,1856,.,1956,.,化藥的機(jī)制,20,.,細(xì)胞對(duì)抗癌藥吸收減少或排出增加。 靶酶增加或改變靶酶對(duì)藥物的親和力，如甲氨蝶呤 使藥物的活性減弱，如巰嘌呤和氟尿嘧啶 加速藥物的滅活，如阿糖胞苷 加快DNA修復(fù)，如烷化劑

5、增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道，如抗代謝藥,腫瘤細(xì)胞的抗藥性機(jī)制,21,.,化藥的分類,22,.,確定治療目標(biāo) 根治性化療還是姑息性化療，術(shù)后化療（輔助化療）還是術(shù)前化療（新輔 助化療）等。 要根據(jù)病人的病理診斷和分期 根據(jù)各項(xiàng)檢查結(jié)果進(jìn)行臨床分期，針對(duì)不同類型、不同分期腫瘤的臨床及生物 學(xué)特點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)，制定具體的化療方案。 根據(jù)患者的身體情況選擇化療藥物 在化療藥物中加入適當(dāng)?shù)幕熢雒羲幬锖皖A(yù)防化療副作用的藥物 化療方案的選擇同時(shí)需考慮病人的經(jīng)濟(jì)情況,制定化療方案的原則,23,.,選用有協(xié)同、增強(qiáng)作用藥物，而非任意組合 單藥有效 不同作用機(jī)制藥物聯(lián)合 不同毒性藥物合用 依據(jù)病期、機(jī)體狀態(tài)及

6、臟器功能合理用藥,聯(lián)合化療的原則,24,.,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,含鉑兩藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛(ài)必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC一線治療選擇,25,.,26,非小細(xì)胞肺癌含鉑的兩藥聯(lián)合方案,TP方案 紫杉醇+順鉑,DP方案 多西紫杉醇+順鉑,GP方案 吉西他濱+順鉑,NP方案 長(zhǎng)春瑞濱+順鉑,MP方案 培美曲塞+順鉑,IP方案 依立替康+順鉑,EP方案 依托泊苷+順鉑,Gemcitabine,Paclitaxel,Docetaxel,Navelbine,Etoposide,Irinotec

7、an,Pemetrexeddisodium,26,.,同癌種病人使用同種化療方案，療效差異較大 研究表明，化療藥物的療效（藥物敏感性和毒副作用）跟患者的基因多態(tài)性（SNP）有直接的相關(guān)性。,化藥個(gè)體化用藥原理,2756,.,化藥療效評(píng)估,化藥個(gè)體化用藥原理,2856,.,順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑、賽特鉑,DNA復(fù)制,鉑類插入,DNA損傷,DNA損傷修復(fù)系統(tǒng),ERCC 1 基因,鉑類藥物機(jī)制,29,.,鉑類藥物機(jī)制,ERCC1基因第118位密碼子,Wild type gene,Mutation type gene,G C A A C T G A T A A T T G T,G C A

8、A T A G A T A A T T G T,基因序列 - 密碼子 - 氨基酸 - 蛋白質(zhì),順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑、賽特鉑,30,.,伊立替康機(jī)制,伊立替康（Irinotecan）是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，使斷裂的DNA單鏈不能重新結(jié)合，阻滯DNA復(fù)制和RNA合成，進(jìn)而造成細(xì)胞死亡。 -Lancet,2000,355(9209): 10411047 研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)域的多態(tài)性與伊立替康的毒副作用有相關(guān)性。如果盲目用藥可造成中性粒細(xì)胞減少及腹瀉的副作用。 -J Clin Oncol,2004,22(8): 13821388,31,.,伊立替康：藥物劑量選擇,強(qiáng)細(xì)胞毒

9、性,無(wú)毒性,伊立替康機(jī)制,32,.,在使用伊立替康時(shí) UGT1A1為野生型， 毒副作用較低； 但為突變型時(shí)，毒副 作用明顯提高。 Cancer,2008;112:1932-2940,因此，美國(guó)FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，建議患者在使用伊立替康前需檢測(cè)患者是否帶有UGT1A1多態(tài)性。,伊立替康機(jī)制,33,.,UGT1A1 基因型分布與毒副作用發(fā)生率的關(guān)系,伊立替康機(jī)制,34,.,UGT1A1 不同基因型與伊立替康劑量調(diào)整,伊立替康機(jī)制,35,.,36,一線治療后腫瘤縮小選擇原方案中一種低毒、方便的藥物繼續(xù)治療；穩(wěn)定則換藥治療。 繼續(xù)維持的藥物：安維汀、愛(ài)必妥、培美曲塞 換藥維持的藥物

10、：培美曲塞、特羅凱、易瑞沙 非鱗癌患者： 培美曲塞 對(duì)于非選擇性NSCLC，有癥狀的：多西他賽,NSCLC維持治療,36,.,NSCLC維持治療,37,.,厄洛替尼特羅凱,多西紫杉醇,培美曲塞,含鉑兩藥聯(lián)合方案,吉非替尼易瑞沙,2,晚期NSCLC二線治療選擇,38,.,推薦單藥：多西他賽（多西紫杉醇）或 培美曲塞 對(duì)于EGFR突變晚期NSCLC一線選擇特羅凱進(jìn)展后也可選擇含鉑兩藥聯(lián)合方案 特羅凱或易瑞沙單藥是2線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案 TKI小分子制劑厄洛替尼作為不能耐受化療或不適合化療患者的二線治療，并可作為所有二線化療失敗后患者的三線治療,晚期NSCLC二線治療選擇,39,.,小結(jié),1、化藥機(jī)制：

11、 化療藥物的療效（藥物敏感性和毒副作用）跟患者的基 因多態(tài)性（SNP）有直接的相關(guān)性 2、NSCLC一線方案： 含鉑兩藥4P、培美曲塞+鉑類、一線化療方案+/-靶向治 療、白蛋白紫杉醇、 EGFR-TKI 細(xì)數(shù)4P方案： GP-吉西他濱+順鉑、TP-紫杉醇+順鉑、DP-多西紫杉醇+順 鉑、NP-長(zhǎng)春瑞濱+順鉑 3、NSCLC二線方案： 多西紫杉醇、培美曲塞、含鉑兩藥、 EGFR-TKI 4、鉑類藥物個(gè)體化檢測(cè)原理？,4056,.,4156,.,一般根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)或藥物性質(zhì)進(jìn)行分類，目前臨床上常用的抗腫瘤靶向治療藥物主要有以下幾類： 1、小分子酪氨酸激酶抑制劑 2、抗腫瘤血管生成 3、單克隆

12、抗體 4、多靶點(diǎn)抗腫瘤藥,靶向藥物的分類,4256,.,對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用 對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用 與化療藥物存在療效互補(bǔ) 對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用 相對(duì)較低毒性 治療指數(shù)提高,靶向藥物的優(yōu)點(diǎn),4356,.,以化療的非選擇性殺傷作用來(lái)殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞 以靶藥殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞 清除微小殘留,靶向藥物與化藥的協(xié)同作用,4456,.,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #7506 3. Sivachenko et al., IASLC 201

13、1; Abs #PRS.1,Lung Cancer Mutation Consortium (腺癌)2,The Cancer Genome Atlas project (鱗癌)3,Frequency of amplification or mutation,一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案療效出現(xiàn)瓶頸！,NSCLC靶向治療,45,.,46,突變-給一線患者生存帶來(lái)質(zhì)的飛躍,46,.,EGFR屬受體絡(luò)氨酸激酶家族，通過(guò)激活絡(luò)氨酸激酶，將信號(hào)傳導(dǎo)至胞內(nèi)。 EGFR在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)和轉(zhuǎn)移中起重要作用。 EGFR是腫瘤靶向藥物作用的重要對(duì)象。,EGFR,47,.,EGFR檢測(cè)位點(diǎn),48,.,EGFR絡(luò)氨酸激酶

14、突變是吉非替尼、厄洛替尼靶向用藥的前提,49,.,EGFR耐藥性因素,50,.,K-ras基因?qū)賀as基因家族，正常時(shí)能調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)路徑；異常時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)。 K-ras蛋白是EGFR信號(hào)傳導(dǎo)中關(guān)鍵下游調(diào)節(jié)因子。 研究發(fā)現(xiàn)， K-ras基因突變使結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗治療產(chǎn)生耐藥性。,K-ras 信號(hào)通路,KRAS,51,.,K-ras常發(fā)生密碼子12、13、61的突變，其中以12號(hào)密碼子GGTGTT最常見(jiàn)。 NCCN 2010年臨床指南中推薦：在接受西妥昔單抗治療前， 進(jìn)行KRAS基因突變檢測(cè)，可確定患者是否適合接受靶向治療。,KRAS,52,.,配體,ALK受體,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),正

15、常ALK 信號(hào),細(xì)胞外,永久擴(kuò)增和凋亡抑制,細(xì)胞外,克唑替尼抑制 EML4-ALK 融合蛋白,病理性ALK信號(hào),克唑替尼作用模式,配體與ALK結(jié)合后，擴(kuò)增和存活,由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活,Pleiotrophin?Midkine?,ALK,53,.,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,無(wú)進(jìn)展生存期的概率 (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,時(shí)間(月)1744915410,有風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù) 克唑替尼化療,ALK,54,.,ALK抑制劑耐藥機(jī)制,55,.,ALK檢測(cè)流程,56,.,

16、57,EGFR = 表皮生長(zhǎng)因子受體； NOS = 未確定組織學(xué)類型； PS = 體能狀態(tài)評(píng)分 a See Principles of Pathologic Review (NSCL-A). b In patients with squamous cell carcinoma, the observed incidence is 2.7% with a confidence that the true incidence of mutations is 3.6% in patients with squamous cell carcinoma. This frequency of EGFR m

17、utations does not justify routine testing of all tumor specimens. Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4. e In areas of the world where gefitinib is availabl

18、e, it may be used in place of erlotinib. f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated. Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any cancer patient

19、 is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged. Adapted from: NCCN. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后治療,一線治療,確定組織分型a,腺癌 大細(xì)胞 非小細(xì)胞肺癌 NOS,鱗癌,不建議常規(guī)進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)b,EGFR突變檢測(cè)a (1類) ALK檢測(cè)a,EGFR突變、 或 ALK陰性、或未知,EGFR 突變陽(yáng)性,ALK陽(yáng)性,一線化療前發(fā)現(xiàn)EGFR突變,一線化療中發(fā)現(xiàn)EGFR突變,厄洛替尼c,d,e,克唑替尼,進(jìn)展,切換維持: 厄洛替尼 、或加入厄洛替尼f,g 到當(dāng)前化療 (2B類),進(jìn)展,進(jìn)展,參見(jiàn) 一線治療 (NSCL-14),參見(jiàn)一線治療 (NSCL-15),參見(jiàn)二線治療 (NSCL-16),參見(jiàn)二線治療 (NSCL-16),參見(jiàn)二線治療 (NSCL-16),晚期NSCLC指南,57,.,58,晚期非小細(xì)胞肺癌,EGFR 突變檢測(cè),EML4-ALK 檢測(cè),候選化療 生物標(biāo)記物,直接測(cè)序 ARMS 多重,FISH IHC RT-PCR,鉑類,吉西他濱,培