第三章-藥物化學(xué)jian

1、第三章 藥物化學(xué),Medicinal Chemistry Pharmaceutical Chemistry Pharmacochemistry,藥品（Drug,Medicine）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥或功能主治、用法、用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。,No medicine has only benefits or drawbacks Morphine Excellent analgesic Addictive, tolerance Respirator

2、y depression Barbiturates Depressants, sedatives, anesthetics Surgery Overdoses fatal,“Good” vs. “Bad” Drugs,Diamorphine One of the best painkillers (“hero”) 1898: on market 1903: withdrawn (addictive properties) Today: still used,Heroin,Everyday drugs,Still produce a response; many are addictive Ca

3、ffeine Sugar Nicotine Alcohol Food additives Vitamins Herbs Basil: 50 potential carcinogens Cultural aspects,Medicinal Chemistry,Under what conditions are drugs “good,” and what do they do to the body? Curare/Tubocurarine,“Good” vs. “Bad” Drugs,Depends on: Dosage Almost anything in excess will be to

4、xic Chronic exposure Measure of safety of drug = therapeutic index,第一節(jié) 緒 論,一.藥物化學(xué)的研究對象以及藥物的特性 藥物;化學(xué)藥物 藥物的特性 物質(zhì)性和生物活性 藥物不產(chǎn)生新的生理作用：補充不足、激動作用、抑制作用,藥物化學(xué)是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥，合成化學(xué)藥物，闡明藥物化學(xué)性質(zhì)，研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。,二、藥物化學(xué)的研究內(nèi)容和任務(wù),內(nèi)容 1) 發(fā)明新藥 2) 合成化學(xué)藥物 3) 闡明理化性質(zhì) 4) 研究藥物分子與機體細胞之間相互作 用規(guī)律,藥物化學(xué)的任務(wù),1)發(fā)現(xiàn)具有進一步研究、開

5、發(fā)價值的先導(dǎo)化合物（lead compound），對其進行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，創(chuàng)造出療效好、毒副作用小的新藥。改造現(xiàn)有藥物或有效化合物以期獲得更有效、安全的藥物。,2)實現(xiàn)藥物的產(chǎn)業(yè)化。 3)研究藥物理化性質(zhì)、雜質(zhì)來源、體內(nèi)代謝、變化規(guī)律等，為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、劑型設(shè)計和臨床藥學(xué)研究提供依據(jù)。合理應(yīng)用藥物。,三、藥物的分類 按來源 按作用部位 作用于中樞神經(jīng)的藥物 作用于外周神經(jīng)的藥物 按治療疾病 化學(xué)治療藥 抗腫瘤藥物,四、藥物化學(xué)在新藥研發(fā)中的作用,組合化學(xué)和高通量篩選技術(shù) 計算機輔助藥物分子設(shè)計技術(shù) 化學(xué)信息學(xué)和數(shù)據(jù)庫檢索技術(shù) 生物技術(shù) 合理藥物設(shè)計 類似化合物結(jié)構(gòu)修飾的新藥模仿性設(shè)計（Me-t

6、oo策略） 天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造仍是重要途徑,藥物化學(xué)的起源與發(fā)展,Studied/practiced for thousands of years Medicine men/witch doctors Leeches and maggots Last 150 years: Mechanism of reaction/response 1909: first chemotherapy (Ehrlich),1 )發(fā)現(xiàn)階段Discovery(-1930) 2 )發(fā)展階段Development(1932-1960) 3 )設(shè)計階段Design(1960-),初期的藥物化學(xué)從天然藥物中提煉有效成分; （

7、如阿片中的嗎啡、金雞納樹皮中的抗瘧藥奎寧）,20世紀(jì)20-30年代合成藥物走向成熟 阿司匹林結(jié)構(gòu)簡式,Aspirin,400 BC: Hippocrates Active component of willow bark = salicin,水楊酸類（salicylates）是應(yīng)用最早的NSAIDs,臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林（aspirin）,又稱乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid） 花生四烯酸環(huán)氧化酶-前列腺素酶-血栓合成酶前列腺素,Development(1932-1960), 1935年,百浪多息,發(fā)現(xiàn)其對感染了鏈球菌的小白鼠有保護作用，由此合成了一系列的磺胺

8、藥物,先以為是偶氮（NN）部分起作用，后發(fā)現(xiàn)是苯磺酰氨基,的作用;,之后，有人提出化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理的相互關(guān)系，該設(shè)想是藥化發(fā)展史上的一大進步;,30-40s 磺胺類、抗生素類 40-50s 抗精神失常類、抗腫瘤藥 50-60 s 非甾體抗炎藥、甾體口服避孕藥,60-70s 1-R阻斷劑、H2-R阻斷劑 70-80s 鈣通道拮抗劑、前列腺素類、免疫 調(diào)節(jié)劑 80-90s 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 90年代至今，基因工程的介入，生物技術(shù)的發(fā)展，利用計算機輔助藥物分子設(shè)計發(fā)現(xiàn)新藥，組合化學(xué)得到發(fā)展，高通量篩選技術(shù)（HTS）,利血平 reserpine 一種吲哚型生物堿,硝苯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑，可選

9、擇性抑制鈣離子進入心肌細胞和平滑肌細胞的跨膜轉(zhuǎn)運，并抑制鈣離子從細胞內(nèi)庫釋放，而不改變血漿鈣離子濃度。短效制劑硝苯地平對緩解冠狀動脈痙攣更有明顯效果，被列為變異性心絞痛治療的首選藥物。,新劑型硝苯地平控釋片（nifedipine，GITS，拜新同）,發(fā)表于柳葉刀雜志上的最新研究結(jié)果表明，在冠心病最佳藥物治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用本品，可進一步降低冠心病患者心血管方面的風(fēng)險。,血管緊張素,對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的研究已有近百年的歷史，但隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，RAAS新的成員、新的受體、新的調(diào)節(jié)物和新的藥物等不斷問世。,枸櫞酸他莫昔芬片 英文名：Tamoxifen Citrat

10、e Tablets 拉丁文：Tabellae Tamoxifeni Citratis,本品為抗腫瘤藥，與雌二醇競爭結(jié)合腫瘤雌激素受體，從而抑制腫瘤生長。,他莫昔芬,米非司酮是一種新型孕酮拮抗劑，具有甾體結(jié)構(gòu)，在分子水平與內(nèi)源性孕酮競爭結(jié)合受體，產(chǎn)生強烈的抗孕酮作用，使內(nèi)源性前列腺素釋放，使黃體素下降，黃體萎縮，從而使依賴黃體發(fā)育的胚囊壞死而發(fā)生流產(chǎn)。,其化學(xué)名稱為：11-4-（N，N-二甲胺基）苯基-17-羥基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。,米非司酮,由于紫杉醇在植物中的含量極低，即使按每年需要50kg紫杉醇計算，全世界紅豆杉屬植物也僅夠砍伐10一15年。,紫杉醇,60年

11、代中期，沙利度安, “反應(yīng)?！笔录?dǎo)致研發(fā)費用增加 “三致”毒性實驗：致畸，致癌，致突變,沙利度胺 藥品名稱：沙利度胺 藥物別名：反應(yīng)停、酞胺哌啶酮 英文名：Thalidomide (Distaval) 作用與用途 本品為谷氨酸衍生物，對麻風(fēng)病無治療作用，與抗麻風(fēng)病藥同用以減少麻風(fēng)反應(yīng)，治療各型麻風(fēng)反應(yīng)，如淋巴結(jié)腫大、結(jié)節(jié)性紅斑、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛及神經(jīng)痛等療效較好。,近代藥物化學(xué)以受體、酶等為作用靶點（鎖匙關(guān)系）開發(fā)新藥，計算機輔助藥物設(shè)計。,蛋白質(zhì)組學(xué)和 結(jié)構(gòu)基因組學(xué),高通量藥物篩選,藥物設(shè)計和小分子設(shè)計,創(chuàng)新藥物和新劑型,生物芯片,計算機輔助藥物篩選 高通量虛擬篩選方法,分子數(shù)據(jù)庫，組合化學(xué)化

12、合物庫,靶標(biāo)生物大分子的功能分析.,蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互 作用識別，信號傳導(dǎo)系統(tǒng)、代謝途徑的分子模擬，蛋白質(zhì)折疊和構(gòu)象變化的長時分子動力學(xué)模擬.,圖像處理、聚類分析、表達譜和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析.,基因組信息 ,生物信息技術(shù),計算機輔助先導(dǎo)化合物設(shè)計、藥物設(shè)計,天然藥物中提煉有效成分 化工產(chǎn)品發(fā)展其藥效 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理的相互關(guān)系 藥物與機體代謝的關(guān)系 抗代謝學(xué)說 抗生素抗癌藥物的發(fā)展 以受體、酶等為作用靶點 計算機輔助藥物設(shè)計,研究新藥的兩大策略,先導(dǎo)化合物的改造 與生物學(xué)、分子生物藥理學(xué)結(jié)合，創(chuàng)新藥物思路,人類疾病相關(guān)動物模型,藥物篩選發(fā)現(xiàn)有效化合物,候選藥物,藥效學(xué)研究,組織、器官水平研究,細胞、分子

13、水平研究,新藥開發(fā)規(guī)范研究,疾病基因,蛋白:藥物分子靶點,藥物高通量篩選（HTS）,活性化合物,藥物作用機制研究,疾病動物模型研究，藥效學(xué),組織、器官水平研究,新藥研究與開發(fā)的模式,傳統(tǒng)過程,反向過程,三、藥物的命名,通用名 化學(xué)名 商品名,（一）藥物的通用名 國家藥典委員會編寫的中國藥品通用名稱是中國藥品命名的依據(jù)，是以世界衛(wèi)生組織推薦使用的國際非專利藥名(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN)為基礎(chǔ)，結(jié)合我國情況制定的。,抗?jié)兯?Cimetidine 西咪替丁 Ranitidine 雷尼

14、替丁 Famotidine 法莫替丁,局部麻醉藥 Cocaine 可卡因 Procaine 普魯卡因 Lidocaine 利多卡因,頭孢類抗生素 Cefaclor 頭孢龍羅 Cefradine 頭孢柱定 Ceftizoxime 頭孢唑肟,通用名：INN采用的部分詞干的中文譯音表 英文 中文 藥物類別 -cilline 西林 青霉素類 抗生素 cef- 頭孢 頭孢菌素類 抗生素 -conazole 康唑 咪康唑 抗真菌類 -oxacin 沙星 萘啶酸類 合成抗菌藥 -caine 卡因 普魯卡因 局部麻醉藥 -bufen 布芬 丁酸衍生物 消炎鎮(zhèn)痛藥 -profen 洛芬 布洛芬類 消炎鎮(zhèn)痛藥,（

15、二）藥物的化學(xué)名 中文的藥品化學(xué)名是根據(jù)中國化學(xué)會公布的有機化學(xué)命名原則命名，母體的選定與美國化學(xué)文摘(Chemical Abstract , CA)系統(tǒng)一致，然后將其它的取代基的位置和名稱標(biāo)出。 例如：鹽酸利多卡因,選定乙酰胺(acetamide)為母體，在乙酰胺的氮原子上有2,6-二甲基苯基(2,6-dimethylphenyl)取代，在乙酰胺的2位有二乙氨基(Diethylamino)取代。 中文化學(xué)名：2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物 英文化學(xué)名：2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydr

16、ochloride monohydrate,母核與編號 脲 取代基 1，3 ：2-氯乙基；1： 亞硝基 化學(xué)名 1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲,1,3,化學(xué)名: 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式進行的命名 （以美國化學(xué)文摘為依據(jù) ）,（三）藥品的商品名 藥品的商品名可以得到注冊保護，是生產(chǎn)廠家為保護其產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)和市場占有權(quán)使用的名稱。例如：輝瑞制藥有限公司注冊的絡(luò)活喜 (Norvasc )，為苯磺酸氨氯地平的商品名。,商品名,R,第二節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系,概述： 藥物的構(gòu)效關(guān)系 早年通常是研究藥物的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時 生物活性的變化趨勢， 即活性的有無、增大或減少 缺乏表示藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的參數(shù)，無實

17、質(zhì)的突破,定量構(gòu)效關(guān)系的建立(QSAR),將藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關(guān)系進行了定量的表達和描述 多組分藥物的化學(xué)組成與其生物活性之間也會存在著定量相關(guān)關(guān)系，可以用數(shù)學(xué)方法加以研究、表達和描述。,定量構(gòu)效關(guān)系 1.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR） 2.定量構(gòu)效關(guān)系所使用的參數(shù) 生物活性參數(shù)：半數(shù)有效量（ED50）、半數(shù)致死量（LD50）、半數(shù)抑制濃度（LC50）； 結(jié)構(gòu)參數(shù)：電性參數(shù)，Hammett常數(shù)（）、Taft常數(shù)（*）、解離常數(shù)（pKa）； 疏水性參數(shù)：脂水分配系數(shù)（P ）、疏水性常數(shù)（） 立體參數(shù)：立體參數(shù)（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多維立體參數(shù)。,決定藥物藥效的主

18、要因素 結(jié)構(gòu)非特異性藥物：藥效與化學(xué)結(jié)構(gòu)的類型關(guān)系甚少，作用的強弱與藥物的分配系數(shù)有關(guān) 結(jié)構(gòu)特異性藥物：藥物的藥效與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，作用與體內(nèi)特定受體的相互作用有關(guān)； 決定藥物藥效的主要因素: 一定的濃度 藥物與受體相互作用,藥物理化性質(zhì)對藥效的影響 理化性質(zhì)：溶解度、分配系數(shù)、解離度、分子極性、表面化學(xué)、化學(xué)活性、立體化學(xué) 生物膜轉(zhuǎn)運：取決于藥物的理化性質(zhì)和分子結(jié)構(gòu) 藥物作用部位濃度是決定藥效主要因素之一,藥物的基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響 影響結(jié)構(gòu)特異性藥物與受體相互作用 結(jié)構(gòu)的專屬性 藥物基本結(jié)構(gòu)的確定有助于藥物的結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計,藥物的電子密度分布對藥效的影響 藥物的立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響：

19、藥物的兩個特定原子間的距離恰好與受體肽鍵間的距離相近似，或為倍數(shù)時，藥物將易于和受體分子形成復(fù)合物而產(chǎn)生藥效 藥物的其他結(jié)構(gòu)因素對藥效的影響,藥物結(jié)構(gòu) 決定 物理性質(zhì) 結(jié)構(gòu)類型 化學(xué)性質(zhì) 立體結(jié)構(gòu) 影響 決定 非特異性結(jié)構(gòu)藥物 特異性結(jié)構(gòu)藥物 生物活性,化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 （一）藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素 1. 首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達作用部位 2. 與作用部位的受體發(fā)生作用。 這兩個因素都與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切， 是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。,(二）理化性質(zhì)對藥效的影響 藥物的藥代動力學(xué)（吸收、轉(zhuǎn)運、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動力學(xué)性質(zhì)是由藥物的

20、理化性質(zhì)決定的。 藥物在作用部位達到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件 以上的一系列過程均與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。 理化性質(zhì)中，對藥效影響較大的主要是 溶解度、分配系數(shù)、解離度,1. 溶解度、脂水分配系數(shù)對藥效的影響 藥 物 一定 水溶性 一定 脂溶性 （親水性） （親脂性） 擴散轉(zhuǎn)運 通過脂質(zhì)生物膜 血液或體液 進入細胞內(nèi) （至作用部位）,2. 解離度對藥物的影響 有機藥物多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離， 以離子型和分子型混存于體液中且存在動態(tài)平衡。 藥物以脂溶性的分子通過生物膜， 在膜內(nèi)解離成離子，以離子型起作用。 （1） 穿過生物膜需要脂溶性的分子型。 （2） 與受體結(jié)合、相互作用需要

21、離子型。 （3） 吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。,例如： 磺胺藥的解離常數(shù)與制菌強度有關(guān) （1）解離常數(shù)在6.57.2之間，抗菌活性最強。 （2）抗菌活性最強具有適宜的分子、離子比。 事實上，許多較好的磺胺藥（SD、SMZ等）的 解離常數(shù)均在67.4之間。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。,第三節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運代謝與藥效關(guān)系,藥物的體內(nèi)過程一般分為吸收、分布、代謝和排泄。吸收、分布和排泄統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運。 藥效產(chǎn)生依賴于吸收和分布；代謝和排泄則控制了藥物的作用過程和持效時間。藥物的轉(zhuǎn)運代謝與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)密切相關(guān),藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)運,藥物轉(zhuǎn)運必須通過各種屏障，如各種細胞的外膜

22、、細胞內(nèi)的線粒體和微粒體等的外膜。這些膜統(tǒng)稱為生物膜。 藥物通過生物膜的方式有：(1)被動過程：一種是簡單擴散或被動擴散，藥物從高濃度區(qū)向低濃度區(qū)擴散，不需能量；另一種是加速擴散或易化擴散，先與生物膜上的載體形成絡(luò)合物，同上擴散過生物膜后再解離出來,(2)主動過程：一種是有酶或載體蛋白參與的主動轉(zhuǎn)運，利用代謝產(chǎn)生的能量逆濃度梯度或電勢梯度轉(zhuǎn)運，具有飽和性、專一性和競爭性。另一種為吞飲過程，細胞膜折迭凹入，即行封口，在酶作用下封閉在內(nèi)的膜溶解。,生物膜結(jié)構(gòu)示意圖,一、藥物吸收 藥物吸收除受許多生理因素影響外，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、酸堿性、解離度、脂水分配系數(shù)、晶型及顆粒大小等均有顯著影響。 (一)胃腸道吸

23、收 胃的pH值為1-3，小腸5-7，大腸7-8。藥物的吸收與其解離度和脂水分配系數(shù)有關(guān)。,(二)口腔和舌下吸收 pH8-9時易吸收，堿類吸收隨pH增大而增加；長鏈脂肪酸類隨pH增大而減少，又隨烴鏈長度的增加而增加(與脂溶性的增加相平行)。 (三)呼吸道吸收脂溶性藥物易從鼻粘膜吸收，揮發(fā)性藥物易透過肺泡膜進入血液。固體和液體藥物可制成氣溶膠。 (四)皮膚吸收脂溶性藥物易通過表皮角質(zhì)層和脂蛋白，為被動擴散，無選擇性；親水性藥物易通過毛囊和汗腺(面積太小)。,二、藥物分布 給藥后藥物隨血流可逆轉(zhuǎn)運于身體各組織，稱為分布。 (一)血液循環(huán)和藥物分布 血液循環(huán)起著運載、儲存、代謝和緩沖等作用，是關(guān)鍵性的

24、中心環(huán)節(jié)。 許多脂溶性、未電離藥物很易經(jīng)細胞膜透入血細胞。 (二)蛋白結(jié)合和藥物分布 與蛋白結(jié)合是影響分布、代謝和排泄的重要因素。與血漿蛋白結(jié)合后，分子增大，不能通過生物膜，而留在血液中。結(jié)合藥物不能直接進行代謝轉(zhuǎn)化，可減慢代謝和排泄。,(三)脂質(zhì)和脂肪中的分布 磷脂及脂肪組織約占體重的1/44和1/7。高脂溶性中性化合物、含強負(fù)電性取代基(氧、氮、硫、鹵素)而產(chǎn)生鍵偶極的化合物，均能在脂質(zhì)和脂肪中分布。 (四)血腦屏障、胎盤屏障和藥物分布 血漿和腦脊液pH相差很小，脂溶性物質(zhì)在屏障兩側(cè)可迅速達到同樣濃度。新生兒因發(fā)育不全，需注意。胎盤僅對高分子化合物起屏障作用。,三、藥物排泄 藥物及其代謝物

25、主要由腎隨尿排泄。高極性或高電離的藥物分子通常以原型由尿排出。未被代謝的脂溶性藥物可由腎小管膜再吸收入血。和蛋白結(jié)合的藥物不能通過腎小球膜而保留在血中。藥物排泄有競爭性。 藥物又可經(jīng)膽汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，其中又以膽汁排泄為主。有些藥物結(jié)合物隨膽汁至小腸，可被腸道菌叢的酶分解，又被小腸吸收回肝，稱為腸肝循環(huán)。,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和代謝,第一期反應(yīng) 稱生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)(biotransformation reaction)，包括氧化、還原、水解等 第二期反應(yīng) 稱結(jié)合反應(yīng)(conjugation reaction)，系和內(nèi)源性物質(zhì)相結(jié)合的反應(yīng),一、藥物的生物轉(zhuǎn)化途徑 (一)氧化反應(yīng) 肝微粒體酶系組

26、成 (二)還原反應(yīng) 偶氮化合物、硝基化合物和鹵烷烴經(jīng)微粒體酶系NADPH細胞色素C還原酶參與，進行還原反應(yīng)。 (三)水解反應(yīng) 酯、酰胺和羧酸衍生物易被水解酶催化水解。,二、藥物的結(jié)合途徑 藥物的官能團或代謝產(chǎn)生的官能團與內(nèi)源性化合物(由糖、脂質(zhì)或蛋白質(zhì)等衍生的結(jié)合劑)相結(jié)合的反應(yīng)，稱藥物結(jié)合反應(yīng)或合成反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)物多失去生物活性，并增大極性和水溶性，易于排泄。,(一)葡糖苷酸(Glucuronide)的合成 具有羥基、氨基、羧基和巰基等的藥物或生物轉(zhuǎn)化代謝物與肝提供的活化型尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA,I)縮合，分別形成O-葡糖苷酸(分為醚型和酯型)、N-葡糖苷酸和S-葡糖苷酸。 (二)

27、硫酸酯的合成 酚、醇、胺及多糖等經(jīng)代謝結(jié)合，形成硫酸酯和氨基磺酸酯。 (三)酰胺合成 (四)硫醚氨酸的合成,三、藥物代謝的立體選擇性 (一)底物立體選擇性 手性底物的兩個對映體的代謝速率不同。 (二)代謝產(chǎn)物立體選擇性 無手性中心的藥物代謝后，如產(chǎn)生新的手性中心，顯示對映異構(gòu)體間的代謝差異。 (三)底物-產(chǎn)物立體選擇性 手性分子代謝時產(chǎn)生另一新的手性中心，更呈現(xiàn)立體選擇性。,四、影響代謝的藥物相互作用 酶的誘導(dǎo)，系指增加酶的合成速率或酶的活性。乙醇、苯妥英、格魯米特、甲丙氨酯、尼可剎米、苯巴比妥和保泰松等均為人體藥物代謝酶的誘導(dǎo)劑。還有香煙中的多環(huán)芳烴，食物中的黃嘌呤和黃酮化合物以及殺蟲劑中的

28、鹵烴等。有些藥物可抑制藥物代謝酶使藥效增強。,藥物的體內(nèi)運行是影響藥物藥效的重要生物因素：吸收、分布、消除特征決定藥物的生物利用度 藥物的轉(zhuǎn)運代謝與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其理化性質(zhì)有著密切的關(guān)系 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、酸堿性、解離度、脂水分配系數(shù)、藥物晶型、顆粒大小對藥物分布、代謝、和排泄的影響 藥物在血液中血漿與細胞之間的分布,小結(jié),與血漿蛋白、組織蛋白和酶蛋白的結(jié)合對藥物分布、代謝和排泄的影響 在脂質(zhì)和脂肪中的分布 藥物代謝的機制與途徑 藥物的生物轉(zhuǎn)化途徑、結(jié)合途徑、代謝的立體選擇等,第四節(jié) 有機藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,利用各種化學(xué)原理，進行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，以獲得新藥的方法 母體藥物（Parent Dr

29、ug) 前體藥物(Prodrug),有機藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的,改善藥物的轉(zhuǎn)運與代謝過程，提高生物利用度 改善藥物理化性質(zhì)和不良嗅味 有利于藥物與受體回酶的相互作用 提高藥物療效，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，方便臨床應(yīng)用,具體可表現(xiàn)在以下：,通過結(jié)構(gòu)修飾，使藥物在特定部位發(fā)生作用 結(jié)構(gòu)修飾使藥物的穩(wěn)定性增強 通過結(jié)構(gòu)修飾，改善藥物的溶解性能 通過結(jié)構(gòu)修飾調(diào)整藥物的脂水分配系數(shù) 通過藥物的結(jié)構(gòu)修飾，延長藥物的作用時間，降低藥物的毒副作用和消除藥物的不良嗅味，還可達到發(fā)揮藥物的配伍作用的目的,常見的有機藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法,藥物的成鹽修飾 酸性較強的具羧基藥物多做成鉀、鈉或鈣鹽類 具有酰亞胺基和酰

30、脲基一般做成鈉類 具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亞胺基的藥物做成堿金屬鹽類 弱酸性的酚羥基做成酚鈉鹽類 連烯二醇基團做成鈉鹽類 脂肪胺基、氮雜環(huán)、肼基或胍基的堿性藥物可做成鹽酸鹽、硫酸鹽類、有機酸鹽類,成鹽修飾一般原則 應(yīng)具有較好的藥理作用 修飾后生成的鹽類藥物應(yīng)有適宜的pH 具有良好的溶解性 具有較低的吸潮性和較高的穩(wěn)定性 成鹽試劑應(yīng)具有來源廣泛,價格低廉,生成的鹽容易結(jié)晶,收率高的特點,藥物的成酯修飾 羧基修飾有甲醇,乙醇酯或酚酯等 羥基修飾有磷酸,硫酸等無機酸酯,甲酸,乙酸等脂肪酸酯,丁二酸,鄰苯二甲酸等二羧酸單酯和苯甲酸,對乙酰氨基苯甲酸,磺酸苯甲酸酯等,藥物的成酰胺修飾:含有羧基或氨基的

31、藥物修飾成酰胺,有助于改善藥物的溶解性能,降低藥物刺激性等毒副作用,以適應(yīng)制劑和臨產(chǎn)用藥的要求 藥物的其他修飾,第五節(jié) 常見有機藥物類型,各類常見有機藥物的熟悉與掌握,是藥物化學(xué)學(xué)習(xí)的重要內(nèi)容 常見的有機藥物主要類型包括 麻醉藥物 鎮(zhèn)靜催眠藥物,抗癲癇藥物 抗精神失常藥物 抗帕金森氏病藥物 心血管藥物 維生素等,第六節(jié) 新藥研究的途徑和方法,背景知識介紹 新藥研發(fā) R 182: 421-423. 提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-50

32、0. 提出藥效潛伏化概念，通過對生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。,前藥的概念,前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。 載體連接前藥（carrier-linked prodrug） 生物前體（bioprecursor） 前藥特指將活性藥物（原藥）與某種無毒性化合物（或稱暫時轉(zhuǎn)運基團）共價連接，生成的新化學(xué)實體。,生物前體（bioprecursor）,非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化,口服氨芐西林前藥,氨芐西林的口服吸收率為40，其前藥幾乎可以定量吸收

33、（9899%） 前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不超過15 min） 巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng) 前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多 匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性,前藥的特征,原藥與載體一般以共價鍵連接 前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物 前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥 前藥與載體分子應(yīng)無毒性 前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。,制備前藥的一般方法,醇類：酯、縮醛或縮酮 羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐 胺類：酰胺、亞胺、偶氮 脒類：氨基甲酸酯 羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟,前藥的應(yīng)用,增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特異性 提高化學(xué)穩(wěn)定性 消除不適宜的制劑性質(zhì) 延長作用時間 增加水溶性,增加脂溶性以改善吸收和分布,口服無活性,口服吸收好,提高作用部位特異性,部位指向性藥物輸送 Site-