補(bǔ)體靶向治療開(kāi)啟神經(jīng)免疫疾病治療

最新：補(bǔ)體靶向治療開(kāi)啟神經(jīng)免疫疾病治療

從機(jī)制到臨床，探究補(bǔ)體抑制劑藥物的特點(diǎn)。

補(bǔ)體是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在免疫監(jiān)視和組織穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)

重要的作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，補(bǔ)體激活不僅可以對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作

用，而且參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展⑴。其中就包括重癥肌無(wú)

力（MG）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）等神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性

疾病。近年來(lái)，隨著對(duì)補(bǔ)體的認(rèn)識(shí)不斷加深，補(bǔ)體靶向治療也成為眾多神

經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的臨床研究熱點(diǎn)。本文整理了當(dāng)前補(bǔ)體系統(tǒng)在MG

及NMOSD發(fā)病機(jī)制中的作用，以及補(bǔ)體抑制劑在這些疾病治療中的相關(guān)

研究進(jìn)展，與讀者共享。

補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度活化如何引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)免疫危機(jī)？

經(jīng)典途徑■凝集索途徑■旁路途徑

所F

MBLS03b

公病原體,損飭［?

骯原抗體用合物通過(guò)日露糜結(jié)合凝集素等直接激活C3

結(jié)合證原體糖基f

IMAS./CFD

Cl.1C4/CFB

卜^^/CFP

C3轉(zhuǎn)做

rC3b

調(diào)理/吞噬炎癥

作用

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---------------------------------------C5---------------r---------------?06a----------------------------------------

C5b1C6,CZC8.C9

IJC

C56-97細(xì)胞裂解和活化

FcRIVl/tC3aR

—<CR1IM.C5aR

圖1補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)及效應(yīng)途徑

補(bǔ)體是一類血清蛋白質(zhì)，廣泛存在于人和脊椎動(dòng)物血清、組織液和細(xì)胞膜

表面，因輔助抗體清除病原體而得名。補(bǔ)體與位于細(xì)胞膜表面的膜相關(guān)蛋

白共同構(gòu)成補(bǔ)體系統(tǒng)，補(bǔ)體系統(tǒng)是一個(gè)具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系

統(tǒng)，可以通過(guò)經(jīng)典途徑、凝集素途徑或旁路途徑被激活⑴。三條激活途徑

均形成C3和C5轉(zhuǎn)化酶，通過(guò)C3a和C5a刺激炎癥產(chǎn)生，導(dǎo)致膜攻擊

復(fù)合物（MAC）形成，觸發(fā)經(jīng)典的補(bǔ)體活性，發(fā)揮其生物學(xué)作用⑵。

補(bǔ)體在免疫系統(tǒng)的功能已被普遍認(rèn)可，它是先天免疫和適應(yīng)性免疫之間的

橋梁，能夠激活參與適應(yīng)性和先天免疫反應(yīng)的細(xì)胞，觸發(fā)和調(diào)節(jié)多種免疫

活動(dòng)。與在其他器官中一樣，補(bǔ)體在大腦中也參與免疫防御，如清除死亡

細(xì)胞和其他組織碎片⑶。除此之外，補(bǔ)體系統(tǒng)還參與調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)

元遷移和突觸重塑⑷。補(bǔ)體系統(tǒng)處于激活和調(diào)節(jié)之間的微妙平衡中，當(dāng)這

種平衡受到干擾時(shí)，疾病就會(huì)隨之而來(lái)，補(bǔ)體的過(guò)度活化被認(rèn)為是多種炎

性或自身免疫性疾病的驅(qū)動(dòng)或加劇因素⑸。在NMOSD、MG等自身免疫

性疾病中，許多系統(tǒng)、器官損傷及疾病狀態(tài)均與循環(huán)補(bǔ)體及局部補(bǔ)體的過(guò)

度激活有關(guān)⑹。

近年來(lái)針對(duì)補(bǔ)體抑制治療主要的靶點(diǎn)有靶向Cl/Clq,靶向C3,靶向C5

等，其中靶向補(bǔ)體C5是首個(gè)成功的靶點(diǎn)，也是當(dāng)下補(bǔ)體抑制治療研究領(lǐng)

域持續(xù)探索的熱門靶點(diǎn)。C5補(bǔ)體抑制劑是一類針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)末端通路的

藥物，通過(guò)抑制C5蛋白的裂解來(lái)阻止MAC的形成，從而減少對(duì)細(xì)胞的

損傷。目前已有多種針對(duì)C5的單克隆抗體藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于臨床實(shí)踐,

如依庫(kù)珠單抗(Eculizumab)、Zilucoplan等。

減輕神經(jīng)肌肉接頭損傷，補(bǔ)體抑制劑顯著提升MG患者生活質(zhì)量

MG是一種由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭(NMJ)傳遞障礙的

自身免疫性疾病?；颊弑憩F(xiàn)為波動(dòng)性無(wú)力和易疲勞性,癥狀呈“晨輕暮重”，

活動(dòng)后加重、休息后可減輕。在MG的發(fā)病機(jī)制中，補(bǔ)體可被乙酰膽堿受

體(AChR)抗體激活，啟動(dòng)經(jīng)典補(bǔ)體途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致NMJ功能

破壞⑺。C5補(bǔ)體抑制劑可通過(guò)抑制C5轉(zhuǎn)化酶的活性，阻止C5裂解成

C5a和C5b,從而減少對(duì)NMJ的損害。

依庫(kù)珠單抗是一種人源化抗C5單克隆抗體，在依庫(kù)珠單抗治療gMG的

川期國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(REGAIN試驗(yàn))中⑻,

共納入125例中、重度難治性AChR抗體陽(yáng)性的gMG成人患者，主要終

點(diǎn)為從基線至第26周的MG日常生活活動(dòng)量表(MG-ADL)評(píng)分變化。

結(jié)果顯示，在主要終點(diǎn)方面依庫(kù)珠單抗組與安慰劑組未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但

其敏感性分析顯示，依庫(kù)珠單抗治療1周時(shí)患者M(jìn)G-ADL評(píng)分即較基線

改善，治療26周時(shí)，依庫(kù)珠單抗治療組患者M(jìn)G-ADL(P=0.0058)>

MG定量評(píng)分(QMG)(P=0.0006)、MG復(fù)合評(píng)分(MGC)(P=0.0134)

和MG相關(guān)生活質(zhì)量15項(xiàng)評(píng)分(MG-QOL15)(P=0.0010)均較安慰

劑組相比差異顯著，安全性方面，無(wú)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生，常見(jiàn)

不良反應(yīng)為頭痛、上呼吸道感染、背痛、惡心等。

圖2依庫(kù)珠單抗治療后MG-ADL較基線的變化

Zilucoplan是一種靶向C5的多肽片段，具有雙重作用機(jī)制。既能通過(guò)高

親和力與C5結(jié)合,有效抑制C5轉(zhuǎn)化酶的活性，從而阻止C5裂解成C5a

和C5b,又能通過(guò)與C5b結(jié)合，阻斷了C5b與C6的相互作用。在

Zilucoplan治療gMG的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照用期臨床試驗(yàn)（RAISE

試驗(yàn)）中⑼，結(jié)果顯示，Zihicoplan組在治療1周后觀察到MG-ADL評(píng)

分改善，且降低持續(xù)至12周，至治療12周時(shí)QMG、MGC和MG-QoL15r

評(píng)分也均有顯著改善。

*P<O-O1vs安慰劑（事后分析，未經(jīng)多重拄制）

TP<0001vs安慰劑停后分析，未經(jīng)多至控制）

圖3Zilucoplan治療12周后MG-ADL較基線的變化

NMOSD反復(fù)發(fā)作，補(bǔ)體抑制劑顯著降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

NMOSD是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎

性脫髓鞘疾病。臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和縱向延伸的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊

髓炎為特征表現(xiàn)。NMOSD中約7。％~80%患者AQP4抗體表達(dá)陽(yáng)性，

在AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD中，AQP4抗體可與視神經(jīng)、脊髓上AQP4

表位結(jié)合，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，裂解補(bǔ)體C5生成MAC,引發(fā)補(bǔ)體依賴

的細(xì)胞毒作用（CDC）,導(dǎo)致原發(fā)性星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷，受攻擊后的星形

膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子進(jìn)一步破壞血腦屏隙，導(dǎo)致大量的炎性細(xì)胞（包

括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞）浸澗，進(jìn)而引起繼發(fā)性的少突

膠質(zhì)細(xì)胞損傷、脫髓鞘、神經(jīng)元損傷”①。

依庫(kù)珠單抗作為一種靶向補(bǔ)體C5的人源化單克隆抗體，可通過(guò)特異性結(jié)

合補(bǔ)體蛋白C5,從而阻止C5分解為C5a和C5b片段，阻斷末端補(bǔ)體級(jí)

聯(lián)反應(yīng)，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和神經(jīng)炎癥與脫髓鞘在一項(xiàng)山期隨機(jī)、

雙盲、安慰劑對(duì)照、事件時(shí)間試驗(yàn)（PREVENT研究）中口3納入143

例AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD成人患者，以2：1的比例隨機(jī)分至依庫(kù)珠單

抗組（前4周每周一次IV輸注900mg、第5周IV輸注1200mg,后續(xù)

每14±2天IV輸注1200mg）或安慰劑組。結(jié)果顯示，隨機(jī)分組后約

211周時(shí)，依庫(kù)珠單抗組的復(fù)發(fā)率為3%,明顯低于安慰劑組的43%

（HR=0.06,95%CI0.02-0.20;P<0.001）。在預(yù)先指定的未聯(lián)合使

用免疫抑制治療的患者的亞組分析中，依庫(kù)珠單抗組中復(fù)發(fā)率為。％,21

名患者均未發(fā)生復(fù)發(fā)，安慰劑組的13名患者中有7名（54%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

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圖此陽(yáng)在體終用結(jié)補(bǔ)的

補(bǔ)體抑制劑作為靶向治療手段，在MG和NMOSD等神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫

性疾病的治療中已經(jīng)積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，為患者提供了新的治療選擇。

隨著對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)研究的深入，C5補(bǔ)體抑制劑有望進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，

提高患者生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

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