精神分裂癥維持治療中國專家共識(shí)2025

精神分裂癥維持治療中國專家共識(shí)2025精神分裂癥是一種重性精神疾病，其病因與發(fā)裂癥的臨床癥狀復(fù)雜，具有易復(fù)發(fā)特點(diǎn)。該病神分裂癥及相關(guān)精神病性障礙的加權(quán)終生患病率達(dá)0.7%[1]。神分裂癥慢性化、高致殘性、預(yù)后不良的重要因死亡率升高152%,而抗精神病藥的合理規(guī)范使用能起到顯著的保護(hù)作用[2]。越來越多的循證證據(jù)支持精神分裂癥急性期后繼續(xù)使用抗精神病藥維持治療可有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、減少再持續(xù)改善精神癥狀，并促進(jìn)功能恢復(fù)和生活質(zhì)量的提高[3,4,5,6]。然而，目前我國對(duì)精神分裂癥維持治療相關(guān)集合了我國精神科領(lǐng)域相關(guān)專家意見，同時(shí)結(jié)會(huì)、心理三大因素對(duì)精神分裂癥的維持治療提出本共識(shí)已在國際實(shí)踐指南注冊與透明化平臺(tái)完成注冊(注冊號(hào)：PREPARE-2024CN148)。來自國內(nèi)外的5名精神科醫(yī)生組成指導(dǎo)委員會(huì)(含1名方法學(xué)專家),負(fù)責(zé)指導(dǎo)共識(shí)形成的全過程，并提名了參與匿形成專家推薦意見[7,8]。除此之外，本共識(shí)使用澳大利亞喬安娜科從業(yè)年限26.3年，均為副高及以上職稱。3輪問卷回收率均為100%。首先，工作組以“schizophreniaORpsychosisORpsychotic”“antipsychoticORanti-psychotic”“l(fā)ong-termORmaintenanceORmaintainORORdiscontinueORcessationORsto研究結(jié)局)原則組合后，在Pubmed、Embase、知網(wǎng)與萬方等國內(nèi)外多個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索與篩選，檢索時(shí)間截至2023年7月。在循證證據(jù)基礎(chǔ)上，指導(dǎo)委員會(huì)結(jié)合臨床需求初步提段的五大臨床問題，并在2023年中國精神分裂癥高峰論壇專家研討會(huì)上進(jìn)行討論，形成第一輪調(diào)研問卷，共包含15項(xiàng)、33個(gè)子條目。根據(jù)第一輪反饋結(jié)果，有18個(gè)子條目達(dá)成共識(shí)，而12個(gè)子條目未達(dá)成共識(shí)，另有3個(gè)子條目為開放性問題。指導(dǎo)委員會(huì)成員經(jīng)過討論及進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)后，刪去了1個(gè)子條目，增加了4個(gè)子條目，修改了5個(gè)子條目的表述，形成第二輪調(diào)研問卷，共包含7項(xiàng)、10個(gè)子條目。根據(jù)第二輪反饋結(jié)果，有6個(gè)子條目達(dá)成共識(shí)，而3個(gè)子條目未達(dá)成共識(shí)，1個(gè)子條目為開放性問題。針對(duì)第2輪專家組對(duì)于開放問題的回答情況，設(shè)計(jì)并形成了第三輪問卷，共包含1項(xiàng)、1個(gè)條目，并最終達(dá)成共識(shí)。共形成了21項(xiàng)推薦意見。圖1為專家共識(shí)意見形成流程圖。在形成專家共識(shí)正文的過程中，二、精神分裂癥維持治療相關(guān)臨床問題的專家建議專家建議1:精神分裂癥患者急性期治療后需要接受抗精神病藥維持治療(專家共識(shí)度100%)專家建議2:選擇急性期治療有效藥物進(jìn)行維持治療(專家共識(shí)度100%)專家建議3:通常使用第2代抗精神病藥維持治療(專家共識(shí)度97%)樣本薈萃分析發(fā)現(xiàn)，急性期后停藥組(或安慰劑組)患者的復(fù)發(fā)率顯著高于維持治療組(證據(jù)級(jí)別：1a)[3,4,5]。其中，2020年Cochrane圖書館薈萃分析顯示，上述結(jié)果在不同隨訪時(shí)段、不同治療群體(如首次發(fā)作/復(fù)發(fā))、不同藥物種類及劑型、不同研究類型中均一致(證據(jù)級(jí)別：但目前證據(jù)不足，尚不能得出統(tǒng)一結(jié)論[10]。因此，有充足的循證對(duì)于抗精神病藥的選擇，幾項(xiàng)大樣本薈萃分析結(jié)果顯示，目前常用的30余種口服及針劑藥物相對(duì)于安慰劑均可顯著種藥物具有顯著優(yōu)勢，藥物間差異主要體現(xiàn)在不良反應(yīng)(證據(jù)級(jí)別：1a)[5,11,12]。選擇急性期治療有效藥物進(jìn)行維持治療是最為普遍的維持治療選藥策略。一項(xiàng)2022年的大樣本薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與停藥由于第1代抗精神病藥較易產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者難以耐受，臨床上更傾向于使用第2代抗精神病藥進(jìn)行維持治療。一項(xiàng)2018年的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，第1代抗精神病藥更易導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，且不能歸因于更高的藥物劑量(證據(jù)級(jí)別：1a)[14]。然而，第2代抗精神病藥更易導(dǎo)致體重增加等代謝相關(guān)不良反應(yīng)[15],進(jìn)而增加患者罹患心藥物不良反應(yīng)，結(jié)合患者自身疾病風(fēng)險(xiǎn)和偏好，進(jìn)行個(gè)體專家建議4:維持治療遵循抗精神病藥單一治療原則(專家共識(shí)度80%)專家建議5:如果患者療效欠佳，可以考慮兩種抗精神病藥聯(lián)合治療(專家共識(shí)度89%)精神分裂癥維持治療優(yōu)先考慮單一抗精神病藥在臨床實(shí)踐中較為常見，考慮到其獲益與風(fēng)險(xiǎn)的達(dá)成共識(shí)。較多專家提出，出現(xiàn)“難以耐受的不佳”兩種特殊情形時(shí)，可以考慮聯(lián)合使用兩種抗精神病藥。但在第2輪調(diào)研中，專家僅就“單藥療效不佳”條目達(dá)成共良反應(yīng)”,相較于在降低原藥物劑量的基礎(chǔ)上合并用藥，更多專家推薦直接換用另一種抗精神病藥。此外，有較高比例的專家反對(duì)聯(lián)用3種及以上抗精神病藥，認(rèn)為該決策在增加不良反應(yīng)的同觀察性研究，但在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)等主要結(jié)局指標(biāo)上結(jié)果并不一致[17,18,19]。因此，目前抗精神病藥聯(lián)合維持治療的療效和安antipsychotics,LAIs)有利于提高患者服藥依從性，降低復(fù)發(fā)率及再住院率(專家共識(shí)度94%)相較于口服抗精神病藥(oralantipsychoti住院方面優(yōu)勢更為顯著(證據(jù)級(jí)別：1a)[20]。此外，在促進(jìn)臨床LAIs也展示出不亞于OAPs的臨床效益。在實(shí)際臨床情境中，LAIs可能因更佳的治療依從性和連續(xù)性而帶來更多益處[21]。通常，治療依從性差或患者個(gè)體偏好為啟用LAIs的指征，但近些年亦有有研究對(duì)于早期啟用LAIs的臨床獲益結(jié)果尚不一致[22,23],仍需2.精神分裂癥維持治療的藥物劑量專家建議7:抗精神病藥維持治療劑量通常不低于最低目標(biāo)劑量，但臨床實(shí)踐中也存在個(gè)體差異(專家共識(shí)度研究表明，精神分裂癥急性期后減量維持治療受性更差[24,25]。抗精神病藥劑量國際共識(shí)研究(InternationalConsensusStudyofAntipsychoticDosing,ICSAD)方式形成了常見抗精神病藥急性期治療劑量推薦[26]。Hojlund作為維持治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量，比較了維持期標(biāo)準(zhǔn)劑量治療、較低劑量治療 (0.5~1.0LL)和極低劑量治療(<0.5LL)3種用藥方案下的結(jié)局差異，但兩種低劑量方案間無顯著差異，提示抗精神病藥維多地低于急性期治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍下限(證據(jù)級(jí)別：1a)。ICSAD中常見抗精神病藥的LL如下[26]:氯丙嗪300mg/d,奮乃靜12mg/d,氟哌啶醇5mg/d,利培酮4mg/d,奧氮平10mg/d,阿立哌唑15mg/d,喹硫平400mg/d,氨磺必利400mg/d,氯氮平200mg/d。ICSAD-2對(duì)部分藥物進(jìn)行了推薦劑量的更新，其中氟哌啶醇4.5mg/d,利培酮3mg/d,阿立哌唑10mg/d,喹硫平300mg/d[28]?？咕癫∷幍膭┝?再復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)曲線一般呈J型或U型曲線。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于首次發(fā)作和復(fù)發(fā)1~2次的患者，多數(shù)常見藥物的維持劑量處于0.9~1.1WHO定義日劑量(defineddailydose,DDDs)范圍時(shí)預(yù)防效果最佳(利培酮的最佳維持劑量為0.6~0.9DDDs,與ICSAD推薦的LL基本一致);而對(duì)于復(fù)發(fā)3次及以上患者，1.4~1.6DDDs劑量范圍預(yù)防效果最佳[29,30]。需要指出的是，最佳維持劑量因人而異，臨床實(shí)踐中存在部分患者以更低劑量維持治療也能獲得滿意療效[31,32],此3.精神分裂癥維持治療時(shí)間專家建議8:首次發(fā)作精神分裂癥達(dá)到臨床痊愈后，至少需要維持治療3年(專家共識(shí)度77%)專家建議9:首次復(fù)發(fā)(第2次發(fā)作)患者維持治療時(shí)間至少5年(專家共識(shí)度77%)專家建議10:多次發(fā)作(復(fù)發(fā)2次及以上)患者建議終身服藥(專家共識(shí)度91%)現(xiàn)有研究表明，精神分裂癥患者存在一定的異質(zhì)性，16%~30%患者停藥后可不出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[33,34]。然而，由于目前尚無可靠方法判斷哪些患者適合嘗試停藥，美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)指南、英國國家醫(yī)療衛(wèi)生與社會(huì)服務(wù)優(yōu)選研究所精神障礙系列指南等均推薦患第一輪調(diào)研中，專家組對(duì)于首次發(fā)作患者的不同維持治療時(shí)長(半年、1年、2年、3年或5年)均未達(dá)成共識(shí)；第二輪調(diào)研中，該問題修改為開放式，要求專家填寫首次發(fā)作精神分裂癥患者果為偏態(tài)分布，中位數(shù)為3年；第三輪調(diào)研中，所有專家對(duì)首次發(fā)作精神分裂癥至少需要維持治療3年進(jìn)行匿名投票，并達(dá)成共識(shí)。缺乏可靠的高析或系統(tǒng)綜述對(duì)不同維持治療時(shí)長進(jìn)行直接比較。在停藥相關(guān)中，不同研究設(shè)置的終點(diǎn)差異很大，也難以橫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[6,34,35,36,37]?？傮w上，絕大部分研究以首次發(fā)作精神病/首次發(fā)作精神分裂癥為研究對(duì)象，且將急性期后病情穩(wěn)定且維發(fā)現(xiàn)，停藥組患者的長期不良結(jié)局更高(39%比21%),提示維持治療至少2年(平均3年)的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于1年(平均2年)[34](證EthnicityinSchizophreniaandOtherPsychoses)隊(duì)列的10年隨訪研究提示，12.5%的患者僅有1次發(fā)作，23.2%患者癥狀持續(xù)未緩解，而64.3%患者會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)[38]。多項(xiàng)薈萃分析、系統(tǒng)綜述及RCT研究專家建議11:可以選用某些第2代抗精神病藥(如氨磺必利、阿立哌唑等)治療精神分裂癥的陰性癥狀(專家共識(shí)度91%)專家建議12:可以聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation,rTMS)治療精神分裂癥的陰性癥狀(專家共識(shí)有明顯陰性癥狀的患者，可以選用某些第2代抗精神病藥。其中，氨磺必利和阿立哌唑獲得了較多專家的推薦。一項(xiàng)物，發(fā)現(xiàn)僅氨磺必利、阿立哌唑、佐替平和帕用不亞于奧氮平(證據(jù)級(jí)別：1a)[42]。另一項(xiàng)RCT研究則比較了自急性期始分別使用氨磺必利、阿立哌唑、奧氮平治療1年的療效，發(fā)現(xiàn)3種藥物對(duì)陰性癥狀均有較小的改善作用[與基線比較PANSS陰性量表得分變化分別為(-4.8±1.1)、(-2.3±1.4)、(-4.0±1.0)分],但彼此之間無優(yōu)劣之分(證據(jù)級(jí)別：1c)[43]。一些新型抗精神病藥，如機(jī)制[44,45,46],有望較好地改善精神分裂癥的陰性癥狀，但仍盡管有部分指南推薦對(duì)優(yōu)化抗精神病藥治療后陰性癥狀沒有明顯改善的患者聯(lián)合抗抑郁藥進(jìn)行治療[47],但仍缺乏足夠循證證據(jù)支持這一方案的有效性。本次調(diào)研中，專家們亦未對(duì)述顯示，僅米氮平和美金剛作為增效藥物時(shí)能患者的陰性癥狀，而N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受體共激動(dòng)劑則與安慰劑無明顯差異(證據(jù)級(jí)別：美金剛作為NMDA受體拮抗劑，具有其獨(dú)特的藥理學(xué)機(jī)制：在正常生理狀態(tài)下，藥物不影響谷氨酸傳遞，僅在突觸間谷氨酸濃度病理性增高時(shí)，在物理干預(yù)方面，專家們就嘗試聯(lián)合rTMS治療陰性癥狀達(dá)成共識(shí)。有系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，靶點(diǎn)位于左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的20HzrTMS和10HzrTMS均能顯著改善陰性癥狀(20Hz:標(biāo)準(zhǔn)均值差=-0.45,95%CI:-0.79~-0.12;10Hz:標(biāo)準(zhǔn)均值差=-0.43,95%CI:-0.68~-0.18)(證據(jù)級(jí)別：1a)[50]。但相關(guān)研究樣本量均較小，技術(shù)參數(shù)異質(zhì)性較療程至少3周的靶向背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的高頻率、高強(qiáng)度rTMS干預(yù)可能專家建議13:可以聯(lián)合認(rèn)知矯正技術(shù)(cognitiveremediation,CR)治療精神分裂癥的認(rèn)知缺陷癥狀(專家共識(shí)度83%)專家建議14:可以嘗試聯(lián)合rTMS治療精神分裂癥的認(rèn)知缺陷癥狀(專家共識(shí)度74%)有多種涉及不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的促認(rèn)知藥物正在研發(fā)中。CR是一種基于行為訓(xùn)練的干預(yù)措施，其形式和內(nèi)容多樣[52]。已有較多證據(jù)顯示CR可有效改善精神分裂癥認(rèn)知缺陷(證據(jù)級(jí)別：1a)[53,54]。此外，rTMS技術(shù)也被探索性地用于治療精神分裂癥認(rèn)知障礙，但現(xiàn)有研究證據(jù)對(duì)于rTMS改善認(rèn)知功能的結(jié)果之間存在不一致性，這可能與具體受詢專家對(duì)此亦持相對(duì)保守的態(tài)度，僅獲得74%專家推薦(26%中立，63%同意，11%強(qiáng)烈同意)。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，rTMS對(duì)于精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知障礙可能有微小的改善作用(標(biāo)準(zhǔn)均值差=0.25,95%CI:0.01~0.49),但納入研究的樣本量較小，對(duì)結(jié)果的解讀仍需謹(jǐn)慎[55]。有研究發(fā)現(xiàn)，rTMS改善工作記憶、執(zhí)行功能和語言功能的效果相對(duì)優(yōu)于其他認(rèn)知領(lǐng)域[51]。然而，也有研究顯示rTMS干預(yù)后精神分裂癥患者在不同工作記憶認(rèn)知范式中的表現(xiàn)并不優(yōu)于對(duì)照組[56]。因此，仍需更多研究和實(shí)踐檢驗(yàn)rTMS專家建議15:如果精神分裂癥患者存在明顯抑郁癥狀，而抑郁繼發(fā)于幻治療方案(專家共識(shí)度94%)專家建議16:如果精神分裂癥的抑郁癥狀為中度-重度抑郁，建議聯(lián)合抗抑郁藥治療和(或)心理治療(專家共識(shí)度97%)專家建議17:如果精神分裂癥患者伴有重度抑郁，且存在消極言行，建議住院治療，聯(lián)合抗抑郁藥和(或)改良電休克療法(modifiedelectroconvulsivetherapy,MECT)治療為主(專家共識(shí)度89%)抑郁障礙是精神分裂癥的常見共病，與患者不風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；約1/5精神分裂癥患者存在顯著抑郁癥狀[57]。抑郁癥狀可能來自于精神分裂癥癥狀，也可能由抗精情況下，可以考慮調(diào)整藥物治療方案[58]。對(duì)于同時(shí)符合抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者，聯(lián)合使用抗抑狀方面有微弱優(yōu)勢(證據(jù)級(jí)別：1a)[59],并可降低其全因死亡率 (證據(jù)級(jí)別：2c)[60]。認(rèn)知行為療法等心理治療方法對(duì)于改善精神分裂癥患者抑郁癥狀也有潛在幫助(證據(jù)級(jí)別：1a)[61]。近年來，MECT也常被用于精神分裂癥伴發(fā)重度抑郁的治療[59,62](證據(jù)級(jí)別：1b)。專家建議18:如果精神分裂癥患者存在明顯強(qiáng)迫癥狀，則首先審視強(qiáng)迫癥狀與精神病性癥狀及抗精神病藥關(guān)系，調(diào)整抗精神病藥治療方案(專家共識(shí)度97%)專家建議19:聯(lián)合SSRI類抗抑郁藥治療精神分裂癥的強(qiáng)迫癥狀(專家共識(shí)度97%)精神分裂癥患者共病強(qiáng)迫障礙的情況并不罕見。有系統(tǒng)綜述顯示，約10.5%尚未接受藥物治療的首次發(fā)作精神分裂癥患者同時(shí)患有強(qiáng)迫障礙；約34.0%的首次發(fā)作精神分裂癥患者出現(xiàn)了不滿足強(qiáng)迫障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)迫癥狀[63]。氯氮平、利培酮和奧氮平等部分第2代抗精神病藥與強(qiáng)迫癥狀的出現(xiàn)和加重有關(guān)。因此，我們建議，應(yīng)案[64]。強(qiáng)迫癥狀的臨床處理較為困難，如果調(diào)整或優(yōu)化目前治療方案并不能顯著改善精神分裂癥患者的強(qiáng)迫癥狀，可以考慮聯(lián)合選擇性5-HT再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)治療，35名專家中，30名(85.7%)專家推薦舍曲林，24名(68.6%)專家推薦氟伏沙明。三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明5.心理治療及社會(huì)干預(yù)治療專家建議20:抗精神病藥維持治療基礎(chǔ)上聯(lián)合心理治療(如認(rèn)知行為療法