腫瘤分子診斷技術(shù)的發(fā)展2025

腫瘤分子診斷技術(shù)的發(fā)展2025精準(zhǔn)腫瘤學(xué)理念和新型抗腫瘤藥物的研發(fā)推動(dòng)代測序及液體活檢等新技術(shù)的突破性進(jìn)展為腫瘤合理、合規(guī)地應(yīng)用新技術(shù)，并充分利用人工型，而這種方式逐漸與精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的理念脫節(jié)。1998年，首個(gè)基于腫瘤DrugAdministration,FDA)批準(zhǔn)，用于治療人表皮生長因子受體2基因擴(kuò)增的乳腺癌患者。此后的20多年，約200種新型抗腫瘤藥物獲得FDA批準(zhǔn)，其中43%為針對特定腫瘤分子改變的靶向藥[1]。近年來，多款針對泛癌種的抗腫瘤藥物陸續(xù)問世(如：帕博利珠單抗用于治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤，不考慮腫瘤來源),再一次打破了傳統(tǒng)腫瘤治療的格hybridization,FISH)、聚合sequencing,NGS)技術(shù)的發(fā)展，為腫瘤分子診斷提供了新的利器。歐建議在晚期非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌和膽管癌中常規(guī)使用NGS[2]。2017—2022年，NGS用于指導(dǎo)腫瘤靶向治療的比例從18.1%增加至35.9%[3]。值得注意的是，NGS檢測范圍也在不斷拓展，從最初的小型基因組合(幾個(gè)到十幾個(gè)基因),到后來的大型基因組合(數(shù)十個(gè)到上百個(gè)基因),再到全外顯子測序(whole-exomesequencing,WES)與全基因組測序(wholegenomeseq液體活檢技術(shù)的發(fā)展在腫瘤分子診斷領(lǐng)域具有里程碑式的意義。自2010尿液、腦脊液、痰液、唾液等。近期，有學(xué)者提1998年曲妥珠單抗的獲批標(biāo)志著腫瘤靶向治療時(shí)代的開啟，而此時(shí)的腫瘤分子診斷主要專注于晚期腫瘤的分子分型與用及液體活檢技術(shù)的發(fā)展，分子診斷的臨床應(yīng)用逐漸覆蓋腫瘤診療全流程，效果并降低用藥風(fēng)險(xiǎn)?！缎滦涂鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2022年版)》指出約50%的抗腫瘤靶向藥需要伴隨診斷。截至2023年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的具有伴隨診斷的藥物數(shù)量超過60種[5],主要集中于肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等腫瘤，涉及的檢測技術(shù)主要為PCR、FISH、免疫組化診斷產(chǎn)品問世。2018年，中國國家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)基因突變檢測也被納入了國內(nèi)外肺癌診療指南[6,7]殘留病(minimalresidualdis在實(shí)體瘤中是指傳統(tǒng)影像學(xué)不可檢測而液體活檢技術(shù)可檢測到腫瘤相關(guān)分子異常的情況。大量國內(nèi)外研究證實(shí)，基于液體活檢技術(shù)的MRD檢測能早于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[8]。2021年，國外Natera公司的MRD檢測產(chǎn)品獲FDA突破性認(rèn)定。同年，基于循環(huán)腫瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)的MRD檢測被寫入結(jié)直腸癌指南，用于評(píng)估腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]。盡管國內(nèi)陸續(xù)推出了近20款MRD檢測產(chǎn)品，但均未獲得NMPA批準(zhǔn)。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)基于分子診斷的腫瘤早篩產(chǎn)品(Cologuard),來，基于液體活檢的多癌腫早期診斷(multiMCED)成為了腫瘤早篩領(lǐng)域的熱點(diǎn)和突破口。MCED通過檢測血液中的腫瘤相關(guān)分子標(biāo)志物，可從單一檢測中識(shí)別多種癌癥[10]。目前，多癌腫篩查產(chǎn)品的研發(fā)大多采用NGS技術(shù)，主要檢測血液中的ctDNA(包括DNA甲基化、突變、片段化模式等),也會(huì)以多組學(xué)的模式聯(lián)合檢測其他生物標(biāo)志物(如蛋白質(zhì))[11,12]。遺憾的是，國內(nèi)暫無獲批的多同步獲批曲妥珠單抗與其伴隨診斷試劑盒HercepTest,并規(guī)定轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗前必須采用HercepTest檢測腫瘤HER2蛋白表達(dá)情況。2014年，F(xiàn)DA發(fā)布伴隨診斷的指導(dǎo)文件，提出伴隨診斷及靶向藥物同步開發(fā)的必要性[13]。2020年起，我國也陸續(xù)出臺(tái)了伴隨診斷臨床試驗(yàn)的相關(guān)指導(dǎo)文件。如今，我國靶向治療與伴隨診斷的同步開發(fā)模式已具雛形，逐漸成為伴隨診斷開發(fā)的主流模式。與此同時(shí)，以生物標(biāo)志物為中心的新型臨床試驗(yàn)為腫瘤研究提供了新的思路。精準(zhǔn)腫瘤學(xué)研究中，最具代表性的創(chuàng)新臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是傘式和籃子研究[14]。傘式研究是針對同一類型腫瘤，根據(jù)生物標(biāo)志物分為不同亞組，分別給予相對應(yīng)的治療方案，如肺癌Lung-MAP研究?；@子研究是針對具有相同分子改變的不同類型腫瘤，給予相同的抗腫瘤治療方案，如NCIMATCH研究。這些新型臨床試驗(yàn)大大加速了新型抗腫瘤藥物的研發(fā)與獲批，尤其是針對罕見靶點(diǎn)的藥物?；诜肿釉\斷的干預(yù)性臨床試驗(yàn)也是近年來的研究熱點(diǎn)，根據(jù)分子標(biāo)志物的狀態(tài)評(píng)估腫瘤負(fù)荷，從而給予不同的治療策略。以DYNAMIC研究為例[15],對于Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，術(shù)后ctDNA檢測陽性組接受輔助化療，陰性者只需隨訪觀察?；诜肿釉\斷的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的精準(zhǔn)化管理。三、腫瘤分子診斷的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腫瘤分子診斷領(lǐng)域的新技術(shù)仍不斷涌現(xiàn)，包括三代測序、單細(xì)胞測序、空間組學(xué)。人工智能與分子診斷技術(shù)的結(jié)合，為精準(zhǔn)腫瘤學(xué)提供了全新的視角。然而，新技術(shù)實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的過程遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于技術(shù)本身的進(jìn)步。1.腫瘤分子診斷新技術(shù)仍不斷涌現(xiàn)：腫瘤分子診斷技術(shù)從最初的單/寡靶點(diǎn)時(shí)代，逐漸過渡到了如今NGS為主流的多靶點(diǎn)時(shí)代。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，涌現(xiàn)了大量創(chuàng)新技術(shù)，包括三代測序、單細(xì)胞測序、空間組學(xué)等，序技術(shù)。三代測序又稱為長讀長測序(longreadsequencing,LRS),可實(shí)現(xiàn)1000~1000000bp的測序讀長，而NGS的讀長通常僅為基因組重復(fù)區(qū)域變異、高GC含量區(qū)域變異、基因組修飾等[16]。目前，可用于三代測序的平臺(tái)有2個(gè)，分別是PacificBiosciences(PacBio)和OxfordNanoporeTechnologies(ONT)。由于準(zhǔn)確提取有價(jià)值的信息成了棘手的難題。人工智用[17]。其中，最值得關(guān)注的領(lǐng)域是AI結(jié)合液體活檢技術(shù)在腫瘤早篩早診中的應(yīng)用，如用于肺癌早篩的Lung-CLiP以及多癌腫早篩的瘤精準(zhǔn)診療帶來了前所未有的曙光，然而真正實(shí)無幾。以NGS為例，截至2024年3月，NMPA獲批的腫瘤NGS檢測試劑盒僅十余項(xiàng)，均為小型基因組合(2~10個(gè)基因),不僅同質(zhì)化嚴(yán)重 (以肺癌、腸癌伴隨診斷為主),且缺乏液體活檢產(chǎn)品。新技術(shù)難以實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的原因來自多個(gè)層的問題。以NGS與液體活檢項(xiàng)目為例，不同項(xiàng)目在檢測指標(biāo)、檢測原理及方法、生物信息學(xué)分析等方面都存在較大差異形式開展。目前國內(nèi)外LDT管理的發(fā)展道路均不平坦，長期面臨“一放21]。此外，缺乏臨床實(shí)用性證據(jù)也是限制新項(xiàng)目臨床應(yīng)用的重要因素。但缺乏評(píng)估是否給患者結(jié)局帶來獲益的臨床實(shí)用性證據(jù)[22]。然而，開研究失敗的風(fēng)險(xiǎn)。以腫瘤早篩產(chǎn)品為例，通常過去20多年，腫瘤分子診斷領(lǐng)域領(lǐng)域迎來了飛速發(fā)展，新技術(shù)不斷迭代方向需要兼顧創(chuàng)新與應(yīng)用，如何將新技術(shù)合合利用不同技術(shù)的優(yōu)勢，以最經(jīng)濟(jì)有效的方數(shù)字PCR為例，盡管NGS逐漸成為腫瘤分子診斷的主流手段，但數(shù)字活檢、微小殘留病監(jiān)測等方面仍會(huì)發(fā)揮重要作用[24]。同樣的，NGS2.人工智能助力多組學(xué)技術(shù)臨床應(yīng)用：多組學(xué)檢測(基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等)納入腫瘤常規(guī)診療是未來趨勢。目前最有望實(shí)現(xiàn)多組學(xué)如CancerSEEK、GutSeer等[11]。在多組學(xué)時(shí)代，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)面臨解釋。人工智能驅(qū)動(dòng)的多組學(xué)分析不僅加深對腫decisionsup