免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治和管理專家共識(shí)（2025）解讀

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治和管理專家共識(shí)（2025）解讀2025.5主講人：XXXCatalogue目錄免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的診斷2.1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎概述免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的預(yù)后與隨訪免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的治療3.4.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的預(yù)防與管理5.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎概述PART01免疫檢查點(diǎn)的生理功能免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)蛋白與其配體的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和攻擊能力。例如，PD-1抑制劑可阻止PD-1與PD-L1結(jié)合，使T細(xì)胞重新激活，發(fā)揮抗腫瘤作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)機(jī)制，可防止過(guò)度免疫反應(yīng)損傷自身組織。免疫檢查點(diǎn)蛋白如CTLA-4、PD-1和PD-L1等，通過(guò)與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞抑制信號(hào)，使T細(xì)胞失活，維持免疫平衡。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種腫瘤治療中取得顯著療效，如非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可能引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（CIP）是較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制010203免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療時(shí)CIP的發(fā)生率約為5%。Meta分析結(jié)果顯示ICIs單藥治療NSCLC時(shí)的CIP總發(fā)生率為3.1%~4.1%，重度CIP的發(fā)生率為1.4%。發(fā)病率高齡（年齡≥70歲）、亞洲人群、有煙草暴露史、有肺部基礎(chǔ)疾病、基線肺功能受損及多線治療等患者發(fā)生CIP的風(fēng)險(xiǎn)較高。研究發(fā)現(xiàn)，合并間質(zhì)性肺疾病是發(fā)生CIP的危險(xiǎn)因素；其他肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、支氣管哮喘、氣胸、胸腔積液等也使患者發(fā)生CIP的風(fēng)險(xiǎn)增加。高危人群CIP的發(fā)病時(shí)間從第1次使用ICIs后數(shù)小時(shí)至24個(gè)月不等，中位發(fā)病時(shí)間為2~3個(gè)月。PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療時(shí)CIP的發(fā)病時(shí)間有提前的趨勢(shì)。發(fā)病時(shí)間免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的流行病學(xué)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的診斷PART02常見(jiàn)癥狀CIP缺乏典型臨床癥狀，1/3的患者發(fā)病時(shí)可無(wú)癥狀。通?？杀憩F(xiàn)為新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等。常見(jiàn)體征常見(jiàn)體征缺乏特異性，可出現(xiàn)呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺、肺部可聞及濕性啰音或Velcro啰音等。對(duì)既往存在肺部基礎(chǔ)疾病的肺癌患者，在免疫治療過(guò)程中如出現(xiàn)原有呼吸系統(tǒng)癥狀及體征加重，需警惕CIP的可能性。癥狀與體征的臨床意義早期或輕癥CIP患者可無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，或表現(xiàn)為乏力、活動(dòng)耐量下降等非特異性表現(xiàn)，重癥患者可出現(xiàn)快速進(jìn)展的呼吸困難、呼吸衰竭。需關(guān)注并認(rèn)真對(duì)待ICI治療患者的上述非特異性臨床表現(xiàn)，力求早期診斷CIP，并盡早制定個(gè)體化治療方案以改善患者預(yù)后。010203臨床表現(xiàn)胸部CT的表現(xiàn)肺部CT比X線胸片可以更好地識(shí)別CIP，推薦其作為首選的影像學(xué)檢查方法。CIP的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、斑片狀實(shí)變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴(kuò)張及纖維條索影等。影像學(xué)分級(jí)1級(jí)：病變局限于1個(gè)肺葉或25%的肺臟受累。2級(jí)：病變累及多于1個(gè)肺葉或25%~50%的肺臟受累。3級(jí)：病變累及50%的肺臟，未累及全肺。4級(jí)：病變累及全肺。影像學(xué)檢查的臨床應(yīng)用影像學(xué)分級(jí)有助于評(píng)估CIP的嚴(yán)重程度，為治療方案的選擇提供參考。對(duì)所有新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀的患者均應(yīng)進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查，以早期發(fā)現(xiàn)CIP，及時(shí)進(jìn)行診斷和治療。影像學(xué)檢查懷疑發(fā)生CIP時(shí)需進(jìn)行血常規(guī)檢查，觀察白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)的變化?？赏瑫r(shí)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）等炎癥指標(biāo)，但這些指標(biāo)在CIP患者中可能正?；蜉p度升高，缺乏特異性。血常規(guī)及炎癥指標(biāo)如患者一般狀態(tài)尚可，建議行肺功能檢查，應(yīng)包括反映肺通氣、容量及彌散功能的指標(biāo)，如第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、肺總量（TLC）及一氧化碳彌散量（DLCO）等。DLCO降低及限制性通氣功能障礙是CIP常見(jiàn)的肺功能異常改變。肺功能檢查需進(jìn)行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、呼吸道病毒核酸檢測(cè)等病原學(xué)檢查，以排除肺部感染等其他疾病。如果病原學(xué)檢查結(jié)果陰性，結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查，可進(jìn)一步支持CIP的診斷。病原學(xué)檢查實(shí)驗(yàn)室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)ICIs用藥史。新出現(xiàn)的肺部陰影（如磨玻璃影、斑片實(shí)變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴(kuò)張及纖維條索影等）。除外肺部感染、肺部腫瘤進(jìn)展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水腫等。鑒別診斷CIP需與其他疾病如病毒性肺炎、肺孢子菌肺炎、非典型肺炎、肺癌原發(fā)病灶進(jìn)展、肺癌性淋巴管炎、放射性肺炎、肺栓塞、心源性肺水腫等進(jìn)行鑒別診斷。在診斷存疑的二級(jí)及以上CIP患者或臨床診斷CIP且治療后無(wú)效時(shí)，建議結(jié)合患者病情以及患者/家屬意愿，積極推薦支氣管鏡檢查完善病理和病原學(xué)檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)與鑒別診斷免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的治療PART03糖皮質(zhì)激素敏感的CIP在治療起效后逐步減量至停用：2級(jí)CIP糖皮質(zhì)激素總療程建議4~6周，3~4級(jí)CIP總療程建議達(dá)到6~8周或以上，減量過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)病情避免反復(fù)，警惕激素依賴性CIP。在初始激素治療48~72h，如無(wú)癥狀好轉(zhuǎn)，在進(jìn)一步充分排查感染、肺栓塞等其他原因后考慮為激素難治性CIP，需要盡快聯(lián)合其他藥物治療。激素治療期間常規(guī)補(bǔ)充鈣劑、維生素D3。注意激素治療期間不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和處理。CIP對(duì)激素治療的反應(yīng)，應(yīng)在48-72小時(shí)內(nèi)根據(jù)臨床改善進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于3~4級(jí)CIP、快速進(jìn)展者，推薦大劑量激素起始治療[≥1~2mg/(kg·d)潑尼松當(dāng)量]；對(duì)于3~4級(jí)CIP、緩慢進(jìn)展者，推薦足量激素[1mg/(kg·d)潑尼松當(dāng)量]起始治療；對(duì)于1~2級(jí)CIP，若臨床表現(xiàn)不明顯、無(wú)進(jìn)展者，可暫不給予系統(tǒng)性激素治療，并密切監(jiān)測(cè)病情；一旦出現(xiàn)病情進(jìn)展，建議給予激素治療。治療方案治療期間注意事項(xiàng)治療效果評(píng)估糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用01免疫抑制劑嗎替麥考酚酸酯、環(huán)磷酰胺、他克莫司以及硫唑嘌呤等傳統(tǒng)的免疫抑制劑通常起效較慢，可作為激素起效后長(zhǎng)期免疫抑制維持治療，在治療激素依賴性、復(fù)發(fā)性CIP中占有重要地位。激素依賴性、復(fù)發(fā)性CIP患者，若無(wú)禁忌，建議盡早聯(lián)合免疫抑制劑，如嗎替麥考酚酸酯、他克莫司、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等，并密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)及關(guān)注藥物相互作用。02生物制劑對(duì)于重癥和危重癥CIP患者，建議早期聯(lián)合IL-6受體的抑制劑妥珠單抗，該藥物作為強(qiáng)效炎癥因子IL-6抑制劑，尤其適用于高炎癥狀態(tài)患者；該藥可能不影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤療效，是CIP治療的合適選擇。英夫利昔單抗等抗TNF-α生物制劑被部分指南推薦用于早期聯(lián)合治療激素難治性3~4級(jí)CIP患者，并可重復(fù)給藥，但其治療CIP的療效、繼發(fā)感染及對(duì)腫瘤治療效果的影響仍有待證實(shí)。03新興治療藥物由于臨床前研究顯示JAK抑制劑與ICI具有良好的協(xié)同活性，JAK抑制劑控制全身炎性反應(yīng)的同時(shí)也可以很好地調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，JAK抑制劑應(yīng)用于CIP的臨床研究也在積極進(jìn)行中（NCT05899725等）。靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）通過(guò)被動(dòng)免疫中和抗原起到抗炎作用，在CIP治療中具有普遍良好的療效和安全性，尤其適用于感染不能完全除外者。免疫抑制劑及生物制劑的應(yīng)用考慮到CIP患者盡管停用ICI治療，其他抗腫瘤治療如小分子靶向藥、胸部放療同樣存在肺毒性風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。若如基礎(chǔ)惡性腫瘤控制良好，建議進(jìn)入抗腫瘤休療階段。治療注意事項(xiàng)發(fā)生CIP的患者應(yīng)同時(shí)評(píng)估基礎(chǔ)惡性腫瘤的疾病控制情況及抗腫瘤治療的迫切程度，結(jié)合CIP患者的體能狀態(tài)評(píng)分、有無(wú)抗腫瘤治療禁忌等，綜合權(quán)衡CIP患者是否能夠接受抗腫瘤治療以及接受何種抗腫瘤治療。多項(xiàng)研究表明免疫治療不良反應(yīng)的發(fā)生與抗腫瘤療效存在正相關(guān)，因此部分重癥CIP的患者可能同時(shí)處于較好的腫瘤控制階段，為處理患者嚴(yán)重的CIP病情爭(zhēng)取到寶貴的時(shí)間。治療原則在腫瘤治療需求迫切的患者中，如排除抗腫瘤治療禁忌，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益后可在密切監(jiān)測(cè)下進(jìn)行化療、抗血管靶向治療、靶向治療等系統(tǒng)性抗腫瘤治療或放療、射頻消融等局部抗腫瘤治療。要警惕小分子靶向治療藥物、胸部放療等相關(guān)性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)。治療方案020301基礎(chǔ)惡性腫瘤的治療0102免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者在發(fā)生CIP同時(shí)可能伴發(fā)其他系統(tǒng)的免疫治療不良反應(yīng)，應(yīng)給予充分重視、積極排查，并根據(jù)其他免疫治療不良反應(yīng)的病情需要調(diào)整激素等藥物治療強(qiáng)度。CIP診治過(guò)程中需注意排查血栓栓塞性疾病，必要時(shí)給予治療；如無(wú)明確血栓證據(jù)，對(duì)于重癥CIP患者，如無(wú)禁忌建議酌情使用預(yù)防量抗凝治療。其他并發(fā)癥在針對(duì)CIP進(jìn)行治療的同時(shí)，應(yīng)關(guān)注感染、醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征（類固醇相關(guān)糖尿病、高血壓、向心性肥胖、蛋白質(zhì)及脂代謝異常）等代謝紊亂、水鈉潴留、消化道出血、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)及支持治療。加強(qiáng)對(duì)接受抗腫瘤免疫治療的患者及其照護(hù)者的宣教，使其充分認(rèn)識(shí)CIP的臨床表現(xiàn)，并在出現(xiàn)可疑癥狀時(shí)盡早就診。并發(fā)癥/合并癥的治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的預(yù)后與隨訪PART04預(yù)后因素研究發(fā)現(xiàn)，肺炎分級(jí)與生存顯著相關(guān)，3-4級(jí)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)1-2級(jí)的5.85倍（p<0.001）。胸部放療史患者更易發(fā)生重度肺炎（OR2.06）；BAL灌洗液中中性粒細(xì)胞占比每增5%，重癥風(fēng)險(xiǎn)上升19%（p=0.014）；基線DLCO（肺彌散功能）每降1單位，重癥風(fēng)險(xiǎn)增加10%。預(yù)后與治療的關(guān)系89%患者接受糖皮質(zhì)激素治療，其中45%實(shí)現(xiàn)影像學(xué)完全緩解。值得注意的是，30%患者重啟ICI治療后，雖45%再現(xiàn)肺炎（78%為輕中度），但總體生存顯著改善（HR0.38），尤其對(duì)2級(jí)患者獲益明顯。預(yù)后評(píng)估若患者能配合、耐受肺功能檢測(cè)，建議患者接受包括通氣、容量及彌散功能在內(nèi)的肺功能檢測(cè)用于CIP的診斷評(píng)價(jià)。建議盡早開(kāi)展個(gè)體化形式多樣的呼吸康復(fù)措施，如活動(dòng)耐量訓(xùn)練、對(duì)抗阻力訓(xùn)練及柔韌性訓(xùn)練等，并根據(jù)CIP病情動(dòng)態(tài)調(diào)整。隨訪頻率加強(qiáng)對(duì)可能接診CIP的一線醫(yī)師（急診科醫(yī)師、社區(qū)醫(yī)師等）CIP相關(guān)知識(shí)的宣貫，以提高其對(duì)CIP的認(rèn)識(shí)和警惕性，做到達(dá)到早期診斷CIP。加強(qiáng)對(duì)接受抗腫瘤免疫治療的患者及其照護(hù)者的宣教，使其充分認(rèn)識(shí)CIP的臨床表現(xiàn)，并在出現(xiàn)可疑癥狀時(shí)盡早就診。隨訪中的注意事項(xiàng)對(duì)于CIP高危人群，建議對(duì)患者和/或照護(hù)者加強(qiáng)宣教及隨訪，推薦動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指脈氧飽和度以期早期發(fā)現(xiàn)CIP。首診CIP后，推薦動(dòng)脈血?dú)夥治鲆赃M(jìn)一步評(píng)價(jià)CIP患者的呼吸功能狀態(tài)和氧合情況。隨訪內(nèi)容隨訪管理免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的預(yù)防與管理PART05推薦惡性腫瘤患者接受抗腫瘤ICI治療前，進(jìn)行詳細(xì)的問(wèn)診、體格檢查、胸部影像及肺功能檢查，以識(shí)別導(dǎo)致CIP的高危因素；對(duì)CIP高?；颊呒訌?qiáng)宣教、并密切監(jiān)測(cè)ICI治療后的臨床表現(xiàn)及指脈氧飽和度、影像學(xué)變化等。加強(qiáng)對(duì)接受抗腫瘤免疫治療的患者及其照護(hù)者的宣教，使其充分認(rèn)識(shí)CIP的臨床表現(xiàn)，并在出現(xiàn)可疑癥狀時(shí)盡早就診。在使用ICI前應(yīng)充分評(píng)估患者肺部基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度、是否合并活動(dòng)性炎癥/感染、進(jìn)展速度、患者的一般情況（可結(jié)合ECOG、KPS評(píng)分），并在用藥前向患者及家屬交代ICI治療的風(fēng)險(xiǎn)及獲益等，在全面評(píng)估、權(quán)衡利弊、充分知情同意后應(yīng)用。對(duì)于既往有肺部疾病的患者，可在治療前進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)，如控制感染、改善肺功能等，以降低CIP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。高?；颊吖芾碇委煼桨刚{(diào)整預(yù)防措施CIP的復(fù)雜性使得多學(xué)科協(xié)作對(duì)于精準(zhǔn)診斷和合理管理至關(guān)重要。臨床對(duì)CIP患者鑒別診斷存在分歧時(shí)，需要通過(guò)MDT診療模式提高CIP患者的診斷準(zhǔn)確性。多學(xué)科協(xié)作建議盡早開(kāi)展