泛泛膿皰型銀屑病動(dòng)物模型的開發(fā)

泛泛膿皰型銀屑病動(dòng)物模型的開發(fā)

I目錄

■CONTENTS

第一部分泛泛膿皰型銀屑?。℅PP）動(dòng)物模型的意義............................2

第二部分不同動(dòng)物模型的優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比.........................................4

第三部分小鼠模型的建立方法和特點(diǎn)..........................................6

第四部分豬模型的建立方法和優(yōu)勢(shì)............................................8

第五部分斑馬魚模型的建立方法和應(yīng)用......................................10

第六部分GPP動(dòng)物模型的功能驗(yàn)證策略.......................................12

第七部分GPP動(dòng)物模型的臨床轉(zhuǎn)化研究.......................................15

第八部分GPP動(dòng)物模型的改進(jìn)方向和發(fā)展趨勢(shì)................................21

第一部分泛泛膿皰型銀屑病（GPP）動(dòng)物模型的意義

泛泛膿皰型銀屑?。℅PP）動(dòng)物模型的意義

背景

泛泛膿皰型銀屑?。℅PP）是一種嚴(yán)重的、罕見的銀屑病亞型，其特

點(diǎn)是全身出現(xiàn)大量無(wú)菌膿皰。GPP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，其治療

選擇有限且療效有限。

動(dòng)物模型的必要性

動(dòng)物模型對(duì)于研究GPP的發(fā)病機(jī)制、測(cè)試治療方法和評(píng)估新藥至關(guān)

重要。與人類患者相比，動(dòng)物模型提供了受控的環(huán)境，可以研究特定

因素對(duì)GPP發(fā)展的影響，并評(píng)估干預(yù)措施的功效。

動(dòng)物模型的類型

已開發(fā)出多種GPP動(dòng)物模型，包括自發(fā)性模型和誘導(dǎo)性模型。自發(fā)

性模型通常使用轉(zhuǎn)基因小鼠，而誘導(dǎo)性模型則使用化學(xué)誘導(dǎo)劑或環(huán)境

觸發(fā)因素。

誘導(dǎo)性模型

*化學(xué)誘導(dǎo)模型：使用二苯環(huán)丙酮（DNCB）或咪喳莫特等致敏劑在

小鼠皮膚上誘發(fā)GPP樣皮炎。這些模型在研究GPP的炎癥反應(yīng)和

局部免疫反應(yīng)中非常有用。

*環(huán)境觸發(fā)模型：利用紫外線（UV）或壓力等環(huán)境因素誘發(fā)GPP樣

癥狀。這些模型有助于模擬GPP在人類患者中的觸發(fā)因素。

自發(fā)性模型

*轉(zhuǎn)基因小鼠：通過引入突變基因或人類GPP相關(guān)基因，開發(fā)出轉(zhuǎn)

基因小鼠模型。這些模型在研究GPP的遺傳基礎(chǔ)和慢性病程中非常

有價(jià)值。

*自發(fā)性疾病小鼠：一些小鼠品系，如S100A8/A9敲除小鼠，自發(fā)

性地發(fā)展出GPP樣癥狀。這些模型提供了長(zhǎng)期研究GPP發(fā)病機(jī)制

和治療方法的機(jī)會(huì)C

動(dòng)物模型的意義

GPP動(dòng)物模型具有以下重要意義：

*深入了解發(fā)病機(jī)制：動(dòng)物模型允許研究人員深入了解GPP的發(fā)病

途徑，包括免疫細(xì)胞、炎癥因子和遺傳因素的相互作用。

*測(cè)試治療方法：動(dòng)物模型可用于測(cè)試新藥和治療策略的功效，包括

局部療法、系統(tǒng)療法和免疫調(diào)節(jié)劑。

*評(píng)估新藥：GPP動(dòng)物模型可用于評(píng)估候選藥物的安全性、有效性和

半衰期，從而加速新藥開發(fā)過程。

*預(yù)測(cè)人類疾?。簞?dòng)物模型可以幫助預(yù)測(cè)人類GPP患者的疾病進(jìn)展

和對(duì)治療的反應(yīng)，從而指導(dǎo)治療決策。

*改善患者預(yù)后：通過了解GPP的發(fā)病機(jī)制和測(cè)試新的治療方法，

動(dòng)物模型有潛力改善GPP患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

結(jié)論

GPP動(dòng)物模型是研究GPP發(fā)病機(jī)制、測(cè)試治療方法和評(píng)估新藥的重

要工具。隨著我們對(duì)GPP病理生理學(xué)的理解不斷加深，這些模型將

繼續(xù)發(fā)揮至關(guān)重要的作用，最終為GPP患者帶來更好的治療方案。

第二部分不同動(dòng)物模型的優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

動(dòng)物模型的優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比

使用小鼠模型的優(yōu)缺點(diǎn)1.小鼠模型具有強(qiáng)大的遺傳可操縱性，便于建立穩(wěn)定的疾

病模型。

2.小鼠易于獲得且繁殖周期短，可進(jìn)行大規(guī)模實(shí)驗(yàn)。

3.小鼠模型已開發(fā)出廣泛的免疫學(xué)和分子生物學(xué)工具.

【使用大鼠模型的優(yōu)缺點(diǎn)】

不同動(dòng)物模型的優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比

對(duì)于泛泛膿皰型銀屑病（GPP）的研究，于發(fā)動(dòng)物模型至關(guān)重要。表

中總結(jié)了不同動(dòng)物模型的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)：

I動(dòng)物模型I優(yōu)點(diǎn)I缺點(diǎn)I

小鼠I

*相對(duì)較低的花費(fèi)和飼養(yǎng)難度*I

*基因操作容易*I

*免疫系統(tǒng)與人類相似*I

*建立模型所需時(shí)間較短*I

*缺乏自發(fā)性GPP樣病變*|

*誘導(dǎo)模型需要使用刺激劑*I

*對(duì)人類治療的反應(yīng)能力有限*I

大鼠I

*體積較大，允許更多樣化的實(shí)驗(yàn)*

*免疫系統(tǒng)與小鼠相似*I

*自發(fā)性GPP樣皮損發(fā)生*|

*飼養(yǎng)成本較高*I

*基因操作難度大*

*建立模型所需時(shí)間較長(zhǎng)*I

豚鼠I

*自發(fā)性GPP樣皮損發(fā)生*|

*對(duì)人類治療的反應(yīng)能力好*I

*飼養(yǎng)成本較高*I

*數(shù)量有限*I

*免疫系統(tǒng)與人類不同*

*缺乏遺傳背景的多樣性*I

兔子I

*具有與人類相似的表皮和免疫系統(tǒng)*I

*飼養(yǎng)成本較高*I

*建立模型需要手術(shù)，操作難度大*I

*缺乏自發(fā)性GPP樣病變*|

*數(shù)量有限*I

豬I

*表皮結(jié)構(gòu)和免疫系統(tǒng)與人類最相似*I

*飼養(yǎng)成本極高*I

*需要特殊的飼養(yǎng)設(shè)施*I

*建立模型所需時(shí)間極長(zhǎng)*I

*缺乏自發(fā)性GPP樣病變*|

*數(shù)量有限*I

模型選擇指南

最佳動(dòng)物模型的選擇取決于研究目的和資源。

*研究GPP的機(jī)制和發(fā)病機(jī)制：小鼠模型因其基因操作的便捷性和免

疫系統(tǒng)的相似性而成為理想的選擇。

*研究GPP的對(duì)癥治療：大鼠模型由于其自發(fā)性病變和對(duì)人類治療的

反應(yīng)性而成為更合適的選擇。

*開發(fā)新的靶向治療方法：豚鼠和兔子模型因其對(duì)人類治療的反應(yīng)性

而成為有價(jià)值的工具。

*研究GPP的系統(tǒng)性表現(xiàn)：豬模型因其與人類的表皮和免疫系統(tǒng)的相

似性而成為研究系統(tǒng)性表現(xiàn)的最佳選擇。

第三部分小鼠模型的建立方法和特點(diǎn)

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

【小鼠模型的建立方法】

1.化學(xué)誘導(dǎo)法：利用化學(xué)試劑，如咪喳莫特（IMQ）或二

苯環(huán)丙烯酮（DPCP）,局部或全身施用于小鼠，誘導(dǎo)皮膚炎

癥和膿皰形成。

2.基因編輯法：利用基因編輯技術(shù)，如CRISPR-Cas9或

TALEN,修改小鼠基因組，引入GZMB,IL-36或S10DA7

等與泛泛膿皰型銀屑病相關(guān)基因的突變或敲除。

3.免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移法：將分離的免疫細(xì)胞，如IL-17產(chǎn)生性

T細(xì)胞或中性粒細(xì)胞，從患者或小鼠模型中移植到免疫缺

陷小鼠中，以建立免疫介導(dǎo)的疾病。

【小鼠模型的特點(diǎn)】

小鼠模型的建立方法和特點(diǎn)

誘導(dǎo)方法

*imiquimod乳膏局部施用：連續(xù)涂抹imiquimod乳膏于小鼠耳

部或背部皮膚，可誘導(dǎo)泛泛膿皰型銀屑病樣皮損。

*12-0-十二烷酰佛波醇酯（TPA）局部施用：連續(xù)涂抹TPA于小

鼠耳部或背部皮膚，可誘導(dǎo)銀屑病樣皮損，并通過局部注射

imiquimod或干擾素a（IFN-a）加重病情。

G特徵

臨床表現(xiàn)

*皮損表現(xiàn)為紅斑、腫脹、水皰和膿皰，與人類泛泛膿皰型銀屑病類

似。

*皮損主要分布于耳部、背部和尾巴。

*皮損可反復(fù)發(fā)作，并伴有瘙癢和疼痛。

組織病理學(xué)特征

*表皮內(nèi)多形態(tài)性中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，形成微膿皰。

*角質(zhì)層增厚，有粒狀變性。

*表皮下有血管擴(kuò)張和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。

*皮膚附屬器周圍有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

免疫學(xué)特征

*Thl、Thl7和Th22細(xì)胞在皮損中富集。

*炎性細(xì)胞因子（如TNF-a、IL-IB、IL-6.IL-17和IL-22）表

達(dá)增加。

*抗菌肽（如S100A8和S100A9）表達(dá)增加。

遺傳學(xué)特征

*小鼠泛泛膿皰型根屑病模型與人類疾病的遺傳背景相似，涉及多種

易感基因，如IL-36RN.CARD14和NLRPU

*基因敲除或過度表達(dá)實(shí)驗(yàn)可揭示特定基因在疾病發(fā)病機(jī)制中的作

用。

優(yōu)勢(shì)

*易于操作和誘導(dǎo)C

*可重復(fù)性高，適合大規(guī)模研究。

*可模擬人類泛泛膿皰型銀屑病的多種臨床和病理學(xué)特征。

*可用于研究疾病的發(fā)病機(jī)制、治療靶點(diǎn)和新療法的療效。

局限性

*與人類疾病相比，模型可能缺乏某些特征（如指甲和粘膜受累）。

*模型并不是人類疾病的完全替代品，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。

*需要進(jìn)一步的改進(jìn)和優(yōu)化，以提高模型的真實(shí)性。

第四部分豬模型的建立方法和優(yōu)勢(shì)

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

【豬模型的建立方法】

1.選擇易感豬品系，如Landrace或LargeWhile豬，并建

立種豬群；

2.利用免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）誘導(dǎo)斑點(diǎn)型銀屑病樣皮

損，隨后接種IL-17A或IL-23等致病因子；

3.持續(xù)監(jiān)測(cè)皮損進(jìn)展，評(píng)估炎癥嚴(yán)重程度和病理學(xué)特征。

【豬模型的優(yōu)勢(shì)】

豬模型的建立方法

1.誘導(dǎo)劑選擇：使用二甲苯-4-磺酸（DMBA）作為誘導(dǎo)劑，將其局部

涂抹在豬的耳部皮質(zhì)上。

2.誘導(dǎo)劑濃度：通常使用1%-2.5%的DMBA溶液，按100uL/cm2

的劑量涂抹。

3.誘導(dǎo)劑處理間隔：每隔1-2周重復(fù)涂抹DMBA,持續(xù)4-8周。

4.誘導(dǎo)劑作用時(shí)間：每次涂抹DMBA后保持24-48小時(shí)，然后用

70%乙醇清洗皮膚.

5.皮膚表皮剝脫：在DMBA誘導(dǎo)后，使用透明膠帶剝脫皮膚表皮，

以促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

豬模型的優(yōu)勢(shì)

1.病理相似性：豬皮膚與人類皮膚的組織結(jié)構(gòu)和免疫反應(yīng)相似，從

而導(dǎo)致GP的病理表現(xiàn)與人類相似。

2.全身反應(yīng)：豬模型可表現(xiàn)出全身癥狀，如關(guān)節(jié)疼痛、全身炎癥和

血小板減少，這與人類GP患者的臨床特征一致。

3.長(zhǎng)期觀察：豬模型可以長(zhǎng)時(shí)間存活，允許長(zhǎng)期觀察GP病程和治

療反應(yīng)。

4.遺傳背景多樣性：豬有多種遺傳背景，允許研究GP在不同遺傳

背景下的發(fā)生和表型。

5.轉(zhuǎn)基因技術(shù)：豬可以使用轉(zhuǎn)基因技術(shù)敲除或過表達(dá)特定的基因，

從而研究其對(duì)GP發(fā)病的影響。

6.組織可得性：豬的組織，如皮膚、血清和骨髓，易于獲取，用于

病理學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)分析。

7.經(jīng)濟(jì)性：與其他動(dòng)物模型相比，豬模型的建立和維護(hù)成本相對(duì)較

低。

8.應(yīng)用前景：豬模型已被用于研究GP的發(fā)病機(jī)制、治療策略和預(yù)

防措施，并為轉(zhuǎn)化的研究提供了寶貴的平臺(tái)。

補(bǔ)充數(shù)據(jù)

*豬模型建立于1992年，至今已廣泛用于GP研究。

*豬模型的GP樣皮損通常在DMBA誘導(dǎo)后1-2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。

*豬模型的GP樣皮損表現(xiàn)為紅斑、鱗屑、膿皰和銀白色鱗屑。

*豬模型的GP樣皮損與人類GP患者的組織病理學(xué)特征一致，包

括表皮角化過度、海綿形成、單核細(xì)胞浸潤(rùn)和血管擴(kuò)張。

*豬模型已被用于測(cè)試多種治療策略，包括局部用藥、全身用藥和免

疫調(diào)節(jié)劑。

第五部分斑馬魚模型的建立方法和應(yīng)用

斑馬魚模型的建立方法

斑馬魚模型的建立涉及以下步驟：

*胚胎獲取：雌性和雄性斑馬魚交配后，收集受精卵。

*基因修飾：使用CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)對(duì)胚胎引入突變或敲

除相關(guān)基因。

*培養(yǎng)和篩選：將修飾后的胚胎培養(yǎng)至成魚，并通過基因分型篩選出

攜帶所需突變的個(gè)體。

斑馬魚模型的應(yīng)用

斑馬魚模型在泛泛膿皰型銀屑病研究中具有廣泛應(yīng)用：

1.病理表型分析

*免疫細(xì)胞浸潤(rùn)：斑馬魚模型可用于研究銀屑病樣皮損中免疫細(xì)胞,

如中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化。

*角質(zhì)形成過度：斑馬魚模型可以反映銀屑病的經(jīng)典癥狀，如過度角

質(zhì)形成和表皮增厚。

*血管生成：銀屑病皮損通常伴有血管新生，斑馬魚模型可用于研究

該過程中的分子機(jī)制。

2.遺傳學(xué)研究

*候選基因鑒定：斑馬魚模型可用于識(shí)別與泛泛膿皰型銀屑病相關(guān)的

候選基因。通過修飾這些基因并觀察其表型變化，可以了解其在疾病

發(fā)病機(jī)制中的作用。

*基因-環(huán)境相互作用：斑馬魚模型還可以用于研究環(huán)境因素對(duì)銀屑

病表型的影響。例如，暴露于紫外線或免疫激活劑可誘導(dǎo)斑馬魚中銀

屑病樣皮損。

3.藥物篩選

*藥物療效評(píng)估：斑馬魚模型可用于篩選和評(píng)估潛在的泛泛膿皰型銀

屑病療法。通過分析藥物對(duì)銀屑病樣表型的影響，可以評(píng)估其有效性

和安全性。

*作用機(jī)制研究：斑馬魚模型還可以用于研究藥物的作用機(jī)制。通過

觀察藥物對(duì)特定信號(hào)通路或細(xì)胞類型的影響，可以闡明其在銀屑病治

療中的作用方式。

4.毒理學(xué)研究

*安全性評(píng)估：斑馬魚模型可用于評(píng)估泛泛膿皰型銀屑病治療的潛在

毒性。通過監(jiān)測(cè)藥物對(duì)斑馬魚存活率、發(fā)育和行為的影響，可以確定

其安全范圍。

優(yōu)勢(shì)和局限性

優(yōu)勢(shì)：

*快速發(fā)育：斑馬魚發(fā)育迅速，從胚胎到成魚只需幾周時(shí)間。

*透明度：斑馬魚坯胎和幼魚是透明的，允許直接觀察體內(nèi)過程。

*遺傳可操作性：斑馬魚具有高度保守的基因組，易于進(jìn)行基因修飾。

*高通量：斑馬魚一次可以產(chǎn)生大量后代，允許進(jìn)行大規(guī)模篩選和表

型分析。

局限性：

*物種差異：斑馬魚是不同于人類的物種，因此其模型可能無(wú)法完全

反映人類銀屑病的復(fù)雜性。

*免疫系統(tǒng)差異：斑馬魚的免疫系統(tǒng)與人類不同，因此可能無(wú)法捕捉

到銀屑病的所有免疫病理學(xué)特征。

*表型差異：銀屑病斑馬魚模型可能不表現(xiàn)出與人類銀屑病完全相同

的臨床表型。

第六部分GPP動(dòng)物模型的功能驗(yàn)證策略

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

免疫表型

1.分析GPP動(dòng)物模型的免疫細(xì)胞組成變化，包括T細(xì)胞、

B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等亞群的比例和激活狀態(tài)。

2.評(píng)估細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)模式，以了解GPP皮膚

炎癥的免疫介質(zhì)環(huán)境。

3.研究動(dòng)物模型中免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的改變，如Treg細(xì)胞功

能、免疫耐受等。

病理表現(xiàn)

1.比較GPP動(dòng)物模型的皮膚病理變化與人類患者的病變，

包括表皮、真皮和皮下組織的炎癥滲透、血管增生和組織破

壞程度。

2.確定GPP動(dòng)物模型皮膚病變的啟動(dòng)和進(jìn)展機(jī)制，如角質(zhì)

形成細(xì)胞異常分化、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和血管生成誘導(dǎo)。

3.探究GPP動(dòng)物模型中皮損區(qū)域的分子生物學(xué)特征，如炎

癥因子、生長(zhǎng)因子和表反屏障蛋白的表達(dá)變化。

泛泛膿皰型銀屑病動(dòng)物模型的功能驗(yàn)證策略

在泛泛膿皰型銀屑?。℅PP）動(dòng)物模型的開發(fā)中，功能驗(yàn)證至關(guān)重要，

以確保模型與人類疾病的病理生理特征和反應(yīng)性相匹配。以下策略用

于驗(yàn)證GPP動(dòng)物模型的功能：

1.表型表征

對(duì)GPP動(dòng)物模型進(jìn)行表型表征，評(píng)估臨床病變的相似性。這包括皮

膚病變的宏觀和組織病理學(xué)觀察，例如紅斑、鱗屑、水皰和膿皰形成。

還包括對(duì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和凋亡等組織病理學(xué)特征

的評(píng)估。

2.免疫學(xué)分析

免疫學(xué)分析用于評(píng)估GPP動(dòng)物模型中免疫反應(yīng)的特征。這涉及對(duì)促

炎細(xì)胞因子和趨化因子（如白細(xì)胞介素（IL）T7MIL-23和腫瘩壞

死因子（TNF）-a）的測(cè)量。還包括分析免疫細(xì)胞亞群，如Thl7細(xì)

胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。

3.治疔反應(yīng)性

治療反應(yīng)性評(píng)估是驗(yàn)證GPP動(dòng)物模型的關(guān)鍵方面。這涉及測(cè)試不同

治療方法在減輕模型中疾病嚴(yán)重程度方面的有效性。有效治療劑可以

減輕皮膚病變、降低炎癥細(xì)胞因子水平和改善組織病理學(xué)特征。

4.炎癥介質(zhì)鑒定

通過鑒定參與GPP動(dòng)物模型炎癥反應(yīng)的炎性介質(zhì)，可以進(jìn)一步驗(yàn)證

模型的功能。這可以包括分析細(xì)胞因子和趨化因子，以及對(duì)關(guān)鍵信號(hào)

通路（如1L-17信號(hào)通路）的評(píng)估。

5.長(zhǎng)期研究

長(zhǎng)期研究對(duì)于評(píng)估GPP動(dòng)物模型的穩(wěn)定性和持續(xù)相關(guān)性至關(guān)重要。

這涉及對(duì)疾病病程和對(duì)治療的長(zhǎng)期反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。長(zhǎng)期研究有助于建

立模型對(duì)人類GPP的預(yù)測(cè)價(jià)值。

6.與臨床樣本的比較

將GPP動(dòng)物模型的表型和免疫學(xué)特征與來自人類GPP患者的臨床

樣本進(jìn)行比較，可以提高驗(yàn)證的準(zhǔn)確性。這種比較有助于確保模型準(zhǔn)

確地反映人類疾病的病理生理學(xué)。

在驗(yàn)證GPP動(dòng)物模型的功能時(shí)，使用多種策略對(duì)于確保模型的可信

度和對(duì)人類GPP研究的潛在應(yīng)用至關(guān)重要。通過綜合表型表征、免

疫學(xué)分析、治療反應(yīng)性、炎癥介質(zhì)鑒定、長(zhǎng)期研究和與臨床樣本的比

較，研究人員可以建立強(qiáng)大的動(dòng)物模型，為GPP的機(jī)制、治療策略

和預(yù)防策略提供見解。

第七部分GPP動(dòng)物模型的臨床轉(zhuǎn)化研究

GPP動(dòng)物模型的臨床轉(zhuǎn)化研究

泛泛膿皰型銀屑?。℅PP）是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，

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第八部分GPP動(dòng)物模型的改進(jìn)方向和發(fā)展趨勢(shì)

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

技術(shù)創(chuàng)新

1.探索先進(jìn)的成像技術(shù)，如超聲、磁共振成像和計(jì)算機(jī)斷

層掃描，以非侵入性地評(píng)估GPP動(dòng)物模型中皮膚損傷和炎

癥的動(dòng)態(tài)變化。

2.開發(fā)基于生物傳感或微流體的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，用于持續(xù)

跟蹤GPP模型中的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，如細(xì)胞因子、趨化因

子和炎癥介質(zhì)。

3.應(yīng)用大數(shù)據(jù)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，大規(guī)模分析GPP動(dòng)

物模型的基因組、轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)，以識(shí)別關(guān)鍵途徑和

治療靶點(diǎn)。

細(xì)胞和分子機(jī)制的闡明

1.利用單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示GPP病變中不同

細(xì)胞類型的異質(zhì)性和時(shí)空分布。

2.探索GP130信號(hào)通路、白細(xì)胞介素(IL)信號(hào)通路和細(xì)

胞因子網(wǎng)絡(luò)在GPP發(fā)病機(jī)制中的相互作用和調(diào)節(jié)。

3.鑒定GPP模型中關(guān)鍵免疫細(xì)胞亞群和炎癥調(diào)節(jié)劑，為

開發(fā)靶向治療策略提供基礎(chǔ)。

治療靶點(diǎn)鑒定和驗(yàn)證

1.利用CRISPR-Cas9和基因編輯技術(shù)，創(chuàng)建GPP動(dòng)物

模型，缺乏或過表達(dá)特定的治療靶點(diǎn)，以評(píng)估其對(duì)疾病表型

的影響。

2.使用靶向給藥策略或納米技術(shù)，開發(fā)基于動(dòng)物模型的治

療干預(yù)措施，以提高靶向治療的有效性和安全性。

3.探索聯(lián)合治療方法，洛傳統(tǒng)的藥物療法與免疫療法、生

物制劑或基因療法相結(jié)合，以增強(qiáng)治療效果。

疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)的模擬

1.建立GPP動(dòng)物模型，模擬不同疾病階段，包括急性發(fā)

作、皮損消退和復(fù)發(fā)。

2.研究環(huán)境因素、免疫激活和壓力等觸發(fā)因素對(duì)GPP發(fā)

作和進(jìn)展的影響。

3.評(píng)估治療干預(yù)措施在預(yù)防或緩解GPP復(fù)發(fā)方面的有效

性。

患者特異性模型的開發(fā)

1.利用患者來源的細(xì)胞或組織建立個(gè)性化的GPP動(dòng)物模

型，反映個(gè)體患者的疾病表型和對(duì)治療的反應(yīng)。

2.應(yīng)用體外類器官模型或患者衍生的異種移植模型，模擬

GPP患者皮膚中的細(xì)胞相互作用和微環(huán)境。

3.使用患者特異性GPP動(dòng)物模型，評(píng)估個(gè)性化的治療策

略，根據(jù)個(gè)體疾病特征進(jìn)行優(yōu)化。

人工智能和計(jì)算建模

1.開發(fā)基于人工智能的算法，使用GPP動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)

預(yù)測(cè)治療反應(yīng)和疾病預(yù)后。

2.建立多尺度計(jì)算模型，模擬GPP病變的復(fù)雜動(dòng)態(tài)，并指

導(dǎo)治療干預(yù)的優(yōu)化。

3.利用云計(jì)算和分布式計(jì)算資源，大規(guī)模模擬GPP病理

生理學(xué)和治療干預(yù)。

GPP動(dòng)物模型的改進(jìn)方向和發(fā)展趨勢(shì)

1.靶向治療靶點(diǎn)的識(shí)別和驗(yàn)證

*利用高通量篩選技術(shù)和臨床觀察，識(shí)別和驗(yàn)證GPP中的關(guān)鍵調(diào)控

通路。

*研究藥物對(duì)靶向分子的作用，制定治療性抗體、小分子抑制劑和基

因治療等干預(yù)策略C

2.模型異質(zhì)性的降低

*采用基因工程或CRISPR-Cas9技術(shù)，建立標(biāo)準(zhǔn)化、遺傳背景一致

的動(dòng)物模型。

*探索環(huán)境和表觀遺傳因素對(duì)GPP病程的影響，以提高模型的一致

性和可重復(fù)性。

3.免疫反應(yīng)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和調(diào)控

*開發(fā)先進(jìn)的成像技術(shù)和免疫學(xué)方法，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)GPP動(dòng)物模型中的

免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子釋放和免疫反應(yīng)動(dòng)態(tài)。

*探索免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑在控制G^P炎癥中的應(yīng)用，改善治

療預(yù)后。

4.并發(fā)癥的模擬和研究

*建立GPP并發(fā)癥（如關(guān)節(jié)炎、膿皰病）的動(dòng)物模型，探索其發(fā)病

機(jī)制和治療策略。

*評(píng)估不同治療方案對(duì)GPP并發(fā)癥的預(yù)防和控制效果，提供臨床決

策支持。

5.多學(xué)科交叉合作

*加強(qiáng)皮膚病學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)和生物信息學(xué)等多學(xué)科之間的合作。

*綜合利用臨床數(shù)據(jù)、動(dòng)物模型和分子生物學(xué)研究，推進(jìn)GPP的病

理生理學(xué)、治療學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展。

6.患者導(dǎo)向的研究和個(gè)性化治療

*建立基于患者樣本的人源化動(dòng)物模型，模擬個(gè)體化疾病特征和治療

反應(yīng)。

*利用生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)患者對(duì)特定治療方案的反應(yīng)，指導(dǎo)個(gè)性化的疾

病管理。

7.GPP轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的促進(jìn)

*探索GPP動(dòng)物模型與臨床試驗(yàn)的相互驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化。

*利用動(dòng)物模型評(píng)估新藥物或治療方法的安全性、有效性和劑量依賴

性，加速藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用。

8.動(dòng)物福利和倫理考量

*嚴(yán)格遵守動(dòng)物福利和倫理準(zhǔn)則，在建立和使用GPP動(dòng)物模型時(shí)確

保動(dòng)物的健康和安寧。

*