第2章 生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化課件

第2章

生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展?fàn)顟B(tài)及其關(guān)鍵技術(shù)2.1發(fā)展?fàn)顟B(tài)初級代謝產(chǎn)物次生代謝產(chǎn)物生物技術(shù)藥物參見：中國生物技術(shù)發(fā)展中心主頁

中國生物技術(shù)信息網(wǎng)生物能源第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化一、初級代謝產(chǎn)物1.氨基酸

世界氨基酸產(chǎn)業(yè)發(fā)展較好國家有美國、日本和中國。日本是世界氨基酸產(chǎn)品主要生產(chǎn)國，但近年來生產(chǎn)向海外轉(zhuǎn)移。美國則憑借基因重組技術(shù)在氨基酸生產(chǎn)方面處于世界前列。生產(chǎn)方法以發(fā)酵法或酶法為主。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化我國的氨基酸發(fā)展也非常迅猛，已能生產(chǎn)除了L-絲氨酸和L-色氨酸外的大部分氨基酸產(chǎn)品，谷氨酸的生產(chǎn)量居世界首位。但是除了谷氨酸鈉、賴氨酸鹽酸鹽、蛋氨酸外，其他氨基酸的產(chǎn)量很小,藥用和飼用氨基酸中的一些小品種和需要量增長快的大品種仍不能滿足市場需求，每年還需要從國外進(jìn)口。發(fā)酵法生產(chǎn)的氨基酸:除上述氨基酸外所有天然氨基酸，如：谷氨酸、丙氨酸、賴氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸等酶法生產(chǎn)的氨基酸:L-門冬氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-二羥苯丙氨酸和D-p-羥苯基甘氨酸等第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化2.有機(jī)酸發(fā)酵有機(jī)酸產(chǎn)業(yè)在世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展中占有重要地位，主要產(chǎn)品有檸檬酸和乳酸，小品種有衣康酸、蘋果酸、葡萄糖酸和琥珀酸等。已有10多種有機(jī)酸采用微生物發(fā)酵法工業(yè)化生產(chǎn)。中國的發(fā)酵有機(jī)酸產(chǎn)業(yè)從無到有，現(xiàn)已形成以檸檬酸為支柱、具有一定規(guī)模的產(chǎn)業(yè)體系。我國有機(jī)酸的生產(chǎn)狀況:200萬噸/年，產(chǎn)值100億元人民幣/年。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化我國是世界第一生產(chǎn)和出口大國。1.總產(chǎn)量穩(wěn)定增加，品種不斷延伸，集約化程度大幅提高。2.技術(shù)水平不斷提高，消耗一降再降，生產(chǎn)成本壓縮到新的水平。3.產(chǎn)品品質(zhì)越來越好。4.新技術(shù)、新材料、新設(shè)備的應(yīng)用有了很多新的收獲。檸檬酸行業(yè)現(xiàn)狀檸檬酸行業(yè)待解決的課題:1.全面提升產(chǎn)品質(zhì)量，仍為當(dāng)務(wù)之急。2.打造中國的知名品牌。3.繼續(xù)致力于生產(chǎn)技術(shù)的提高與創(chuàng)新。4.應(yīng)用領(lǐng)域的拓寬和系列產(chǎn)品的延伸。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化3.有機(jī)溶劑及其它精細(xì)化學(xué)品發(fā)酵生產(chǎn)的有機(jī)溶劑和精細(xì)化學(xué)品有：酒精丙烯酰胺1,3-丙二醇甘油丁醇丙酮利用微生物的腈水合酶將丙烯腈轉(zhuǎn)化成丙烯酰胺第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化BioprocessforenzymaticproductionofacrylamidebyNHase菌種：紅球菌Rhodococcussp.N774,假單胞菌(Pseudomonas),玫瑰紅球菌RhodococcusrhodochrousJ1,諾卡氏菌Nocardiasp.RS,微球菌Miocrococcussp，假諾卡氏菌(Pseudonocardia),節(jié)桿菌(Arthrobacter),芽孢桿菌(Bacillus),叢毛單胞菌(Comamonas),棒狀桿菌(Corynebacterium)以及短桿菌(Brevibacterium)等第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化沈寅初院士等利用Nocardiasp.86-163實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)丙烯酰胺。在氣升式發(fā)酵罐中其產(chǎn)酶水平達(dá)到1000萬U/mL，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國外工業(yè)生產(chǎn)菌RhodococcusrhodochrousJ1的產(chǎn)酶水平。2000年5月建成了年產(chǎn)25000噸丙烯酰胺的示范性工業(yè)生產(chǎn)裝置，并建立了相應(yīng)的成套技術(shù)和各工段操作規(guī)程，投產(chǎn)試車取得成功，丙烯腈轉(zhuǎn)化率≥99.99%，收率≥98%，在菌種產(chǎn)酶活性、產(chǎn)酶工藝、水合工藝等方面都有大幅度的提高和改進(jìn)，使我國丙烯酰胺的生產(chǎn)技術(shù)，無論在規(guī)模還是在水平上均達(dá)到了國際領(lǐng)先水平。應(yīng)用微生物法生產(chǎn)丙烯酰胺的研究成果已在江蘇如化肥廠、江西農(nóng)科化工有限公司、山東勝利油田、河北張家口萬全檸檬酸廠、大慶油田、北京、廣東等地建成了七套生產(chǎn)裝置，年生產(chǎn)能力可達(dá)到75000噸。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化4.核苷類物質(zhì)肌苷鳥苷腺苷黃苷胞苷尿苷肌苷酸鈉鳥苷酸鈉國內(nèi)年產(chǎn)肌苷1000噸以上國內(nèi)年產(chǎn)鳥苷數(shù)百噸。鳥苷酸鈉用于生產(chǎn)抗腫瘤、抗病毒藥物的中間體日本味之素公司、武田化學(xué)工業(yè)公司和協(xié)和發(fā)酵公司擁有世界領(lǐng)先的發(fā)酵技術(shù)肇慶星湖生物科技股份有限公司的肌苷和鳥苷的技術(shù)工藝和生產(chǎn)規(guī)模都在世界前列具有多重遺傳標(biāo)記的枯草桿菌、產(chǎn)氨短桿菌的突變株第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化抗腫瘤藥物5-氟脲嘧啶、5-氟脲嘧啶核苷、環(huán)胞苷、阿糖胞苷、氮雜胞苷抗病毒藥物5-碘脫氧尿苷返回第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化肌苷產(chǎn)生菌的選育GMPred-GMP還原酶關(guān)鍵酶：PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶，IMP脫氫酶，SAMP合成酶His-:切斷PRATPHis支路代謝；Xn-:解除GMP的抑制作用；SGr:解除對嘌呤的合成的抑制；8AZG:嘌呤結(jié)構(gòu)類似物第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化5.維生素大部分維生素由化學(xué)合成生產(chǎn)，但因生物技術(shù)的發(fā)展目前已有部分維生素由微生物發(fā)酵法生產(chǎn)，如維生素C、維生素B2（核黃素）、維生素B12、生物素。國際上維生素的生產(chǎn)廠家：維生素A、維生素B2、維生素C、維生素D、生物素Hoffmann-LaRoche:BASF:維生素A、維生素B2Rhone-Poulenc:維生素A、維生素B12Merck:維生素B2、維生素C、維生素B12、生物素Tekeda:維生素CRoussel-Uclaf和Glaxo:維生素B12Duphar:維生素DSumitomo:生物素第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化二、次生代謝產(chǎn)物1、抗生素-內(nèi)酰胺抗生素大環(huán)內(nèi)酯抗生素氨基糖苷類抗生素力復(fù)霉素與利福平青霉素、頭孢菌素、棒酸紅霉素鏈霉素、新霉素、巴龍霉素、卡那霉素、大觀霉素、妥布霉素、慶大霉素、福體霉素等第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化中國抗生素產(chǎn)業(yè)狀況一覽表第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化2、酶制劑食品工業(yè)用酶紡織工業(yè)用酶造紙工業(yè)用酶品種有脂肪酶、蛋白酶、糖化酶、果膠酶、異淀粉酶、β-淀粉酶、固定化葡萄糖異物酶、青霉素?；?、淀粉酶、堿性脂肪酶、β-葡聚糖酶、木聚糖酶、纖維素酶、啤酒復(fù)合酶、飼料復(fù)合酶、α-乙酰乳膠脫羧酶、植酸酶等。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化酶制劑和酶制劑工業(yè)也已成為工業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域最有希望的新興產(chǎn)業(yè)之一。目前全國共有100余家生產(chǎn)企業(yè)，

2006年中國酶制劑總產(chǎn)量約53萬噸，目前作為食品添加劑的酶制劑品種已有26種，包括糖化酶、α-淀粉酶、蛋白酶、木瓜蛋白酶、葡萄糖異構(gòu)酶、真菌淀粉酶、果膠酶、脂肪酶、乳糖酶、纖維素酶、β-葡聚糖酶、葡萄糖氧化酶、木聚糖酶等，已被廣泛應(yīng)用于食品加工工業(yè)，在提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低成本、節(jié)約原料和能源、保護(hù)環(huán)境等方面發(fā)揮著重要作用。我國酶制劑生產(chǎn)主要采用微生物發(fā)酵法，少量酶的生產(chǎn)采用生物提取法。目前中國酶制劑生產(chǎn)企業(yè)有數(shù)十家。

第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化3、微生物多糖黃原膠普魯蘭蟲草多糖靈芝多糖香菇多糖葡聚糖海藻酸國外1964年已開始大規(guī)模生產(chǎn)，90年左右我國才能生產(chǎn)，目前有十多家工廠生產(chǎn)，年產(chǎn)4000噸。日本是主要的生產(chǎn)供應(yīng)國。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化4、生物材料廣義的生物材料可以理解為一切與生物體相關(guān)的應(yīng)用性材料或由生物體合成的材料。最理想的生物可降解材料應(yīng)該是用可再生資源，利用生物合成的方法得到的生物材料。這種生物材料應(yīng)該可以被生物所重新利用，能夠降解，產(chǎn)物最好是二氧化碳和水，從而使這種材料的生產(chǎn)和使用納入自然界的循環(huán)。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化聚乳酸PLA由生物發(fā)酵生產(chǎn)的乳酸經(jīng)人工化學(xué)合成而得的聚合物聚乳酸是性能優(yōu)異的功能纖維和熱塑性材料，具有優(yōu)異的成膜和成纖維的能力，可以用來做包裝材料和紡織材料。聚乳酸的生產(chǎn)主要是通過生物法將葡萄糖轉(zhuǎn)化成乳酸，然后再通過化學(xué)法進(jìn)行高分子聚合反應(yīng)，生成聚乳酸。2001年Cargill

Dow公司年產(chǎn)聚乳酸14萬噸的工廠投產(chǎn)。2020年全世界估計(jì)聚乳酸的需求量將達(dá)到1150-2300萬噸。PTT采用1,3-丙二醇與對苯二甲酸進(jìn)行縮聚，制造的聚酯PTT纖維材料具有良好的抗腐蝕性，又具有尼龍66的彈性，且更容易印染，被認(rèn)為是一種優(yōu)質(zhì)的高分子纖維材料。預(yù)計(jì)，2020年全世界PTT的需求量可達(dá)100萬噸。目前生產(chǎn)PTT的原料1,3-丙二醇的合成路線主要有化學(xué)法和生物法。DuPont公司和Genencor公司經(jīng)過多年合作，以葡萄糖為原料，通過生物法合成l,3-丙二醇，并開發(fā)了聚合工藝，所制的聚合物已用于紡織制造。DuPont公司新產(chǎn)品Sorona切片（PTT）4.5萬噸的工廠已于2003年投產(chǎn)。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化聚羥基脂肪酸酯PHA“八五”期間，我國進(jìn)行了第一代PHA，即聚羥基丁酸酯(PHB)的小試試驗(yàn)。在“九五”期間，我國在天津、浙江和廣東分別進(jìn)行了PHA材料的中試和工業(yè)化生產(chǎn)。2003年底廣東汕頭市聯(lián)億生物工程公司建成的生產(chǎn)線正式投入使用，將是世界上第一條專門用于生產(chǎn)PHA的專業(yè)生產(chǎn)線，能夠提供大量的各種結(jié)構(gòu)的PHA，滿足不同的需求。但目前生產(chǎn)成本還高于以石油原料為基礎(chǔ)的塑料。大量的研究工作必須集中在提高原料轉(zhuǎn)化率和發(fā)現(xiàn)新的PHA材料上。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化代謝產(chǎn)物的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化方面國內(nèi)的差距：1.產(chǎn)品種類有限2.技術(shù)水平尤其發(fā)酵水平低例如，我國酶制劑中的支柱產(chǎn)品糖化酶自1988年引進(jìn)后，十余年來，發(fā)酵水平一直沒有提高，而國外卻提高很快。目前我國產(chǎn)酶活力仍停留在32,000u/mL左右，而國外已達(dá)到50,000u/mL以上。我國L-乳酸的產(chǎn)酸水平9-10%，國外已達(dá)18%。氨基酸的整體水平，國外比我國高30-50%，我國賴氨酸產(chǎn)酸水平9-10%，國外達(dá)15-16%。在抗生素工業(yè)中，制約我國醫(yī)藥工業(yè)戰(zhàn)略品種之一β-內(nèi)酰胺抗生素發(fā)展的關(guān)鍵問題是頭孢菌素C的發(fā)酵單位，及7-ACA、7-ADCA、6-APA的生產(chǎn)水平較低。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化三、生物技術(shù)藥物生物技術(shù)藥物一直是美國、日本和歐盟等發(fā)達(dá)國家致力發(fā)展的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)。基因工程藥物生化藥物生物技術(shù)藥物是指采用DNA重組技術(shù)、單克隆抗體技術(shù)或其他生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)、抗體或核酸類藥物。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化1、基因工程藥物美國擁有全球最發(fā)達(dá)的基因工程制藥產(chǎn)業(yè)，無論在研究、開發(fā)與生產(chǎn)，還是基因工程藥物的種類和數(shù)量，或是基因工程藥物的市場和臨床使用等方面，都遙遙領(lǐng)先于其他國家，用“美國的生物制藥就是全球生物制藥的全部”來形容并不過分，因?yàn)榻^大多數(shù)生物技術(shù)藥物都是美國FDA批準(zhǔn)上市后，而后再在其他國家獲準(zhǔn)上市，只有極少部分生物技術(shù)藥物在其他國家獲準(zhǔn)上市而在美國沒有上市，如歐盟批準(zhǔn)的TNF-

、中國批準(zhǔn)的EGF、p53基因重組腺病毒注射液等。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化2004年基因重組生物技術(shù)藥物的年銷售額已經(jīng)突破400億美元。從1998年至2003年，全球生物技術(shù)藥物年銷售額的增長率在15%～33%，遠(yuǎn)高于年增長率為7%～10%的傳統(tǒng)制藥業(yè)。2008年我國醫(yī)藥工業(yè)累計(jì)實(shí)現(xiàn)利潤708.9億元，同比增長28.4%。2009年前2個月，我國醫(yī)藥工業(yè)累計(jì)完成利潤總額111.65億元，比08年同期增長23.18%?；蚬こ碳夹g(shù)的運(yùn)用使藥品開發(fā)發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，治療性蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì)與工程化已取得突破性進(jìn)展，如今基因工程藥物已進(jìn)入第三代蛋白質(zhì)治療藥物發(fā)展階段。通過基因工程手段可以使過去一些生產(chǎn)困難的產(chǎn)品，如激素、酶、抗體等生物活性物質(zhì)明顯提高產(chǎn)品質(zhì)量與收率，同時大幅度降低生產(chǎn)成本，提高患者的用藥水平和生活質(zhì)量?；蚬こ碳夹g(shù)應(yīng)用于藥物研制是一項(xiàng)造福于人類的宏偉工程，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因工程藥品必將會給人類帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化截至2004年6月年銷售額最大的10種生物技術(shù)藥物（單位：億美元）黑色和紅色：細(xì)胞因子藍(lán)色：單克隆抗體第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化紅細(xì)胞生成素EPO仍獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，有3個產(chǎn)品增長勢頭最強(qiáng)勁的是抗體類產(chǎn)品，有四種抗體類藥物，分別是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Remicade和Enbrel，治療非霍奇金氏淋巴瘤的Rituxan和治療乳腺癌的Herceptin，它們的年增長率都達(dá)到40%～70%。全球基因重組胰島素類產(chǎn)品年銷售額已超過50億美元，成為除抗體類藥物和EPO外的第三大類生物技術(shù)藥物。在2003年6月～2004年6月年度銷售額前50位的生物技術(shù)藥物中，有11種基因重組胰島素類產(chǎn)品。而胰島素突變體產(chǎn)品Humalog、Lantus等由于優(yōu)良的性能，成為銷售額最高的兩種胰島素產(chǎn)品。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化細(xì)胞因子類藥物還有一定增長空間，但市場已接近飽和，如NEUPOGEN（G-CSF）已出現(xiàn)負(fù)增長，這雖然與PEG化的G-CSF搶占了其市場有關(guān)，但總體來說，干擾素、集落刺激因子、EPO等這些細(xì)胞因子類產(chǎn)品已上市10多年，市場非常成熟，因此其增長勢頭比較平穩(wěn)，年增長速度一般在5%～10%左右。銷售額位于前10位的生物技術(shù)藥物，有8種產(chǎn)品是哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的。動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)已成為生物制藥中最關(guān)鍵的產(chǎn)業(yè)化技術(shù)。除用藥劑量極小的EPO-

，其余六種動物細(xì)胞表達(dá)的Top10生物技術(shù)藥物在國內(nèi)均無能力生產(chǎn)。中國的生物制藥水平與歐美的差距已經(jīng)越來越大。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)品商品名

公司首次批準(zhǔn)時間

適應(yīng)證

多肽（Polypeptides）:Teriparatide，甲狀旁腺激素1-34FORTEOEliLilly2002.11骨質(zhì)疏松Nesiritide，利尿鈉肽，hBNPNatrecorScios2001.8

充血性心力衰竭激素（Hormones）:

humansomatropin人生長激素BioTropinGenoTropinHumatropeNorditropinNutropinDepotNutropinAQProtropinSOMAVERT(PEG化)

BiotechGeneralPharmaciaEliLillyNovoNordiskGenentechGenentechGenentechNektar/Pfizer

1995.51995.81996.81995.51999.121993.111985.102003.3

矮小癥

肢端肥大癥

humaninsulin，胰島素Humulin

EliLilly

1982.10

糖尿病

FDA批準(zhǔn)的大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品（producedbyEcoli.）,18種第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)品商品名

公司首次批準(zhǔn)時間

適應(yīng)證

insulinlispro，胰島素突變體HumalogHumalogMix75/25

EliLillyEliLilly1996.61996.6糖尿病糖尿病insulinglargine，胰島素突變體Lantus

Aventis

2000.4糖尿病酶(Enzyme):Reteplase，t-PA突變體

Retavase

Centocor

1996.10急性心梗

細(xì)胞因子（Cytokines）:

rhIL-1Ra，IL-1拮抗劑KineretAmgen2001.11類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Interleukineleven,IL-11NeumegaWyeth1997.11血小板減少第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)品商品名

公司首次批準(zhǔn)時間

適應(yīng)證

Interleukintwo,IL-2ProleukinChiron1992.5腎瘤、黑色素瘤interferonalfacon-1InfergenInterMune/Amgen1997.10丙肝rhG-CSF，粒細(xì)胞集落刺激因子

NeupogenNeulasta(PEG化)

AmgenAmgen1991.22002.1

白細(xì)胞減少

interferon

-2a，干擾素

-2a

Roferon-APegasys(PEG化)

Hoffmann-LaRocheRoche/Nektar

1986.62002.10

乙肝、丙肝、白血病、Kaposi's肉瘤等

Interferon

-2b，干擾素

-2b

IntronAPEG-IntronRebetron(聯(lián)合病毒唑)

Schering-Plough

1986.62001.81998.6

乙肝、丙肝、非甲非乙型肝炎、白血病、Kaposi's肉瘤等

Interferon

-1b，干擾素

-1bBetaseronBerlex/Chiron1993.8多發(fā)性硬皮病interferon

-1b，干擾素

-1bActimmuneInterMune1990.12慢性肉芽腫??；重度惡性骨骼石化癥第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化FDA批準(zhǔn)的酵母表達(dá)的藥物，8種第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化FDA批準(zhǔn)的哺乳動物表達(dá)的產(chǎn)品53種第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化生物技術(shù)藥物的市場份額基本代表了某個地區(qū)生物制藥發(fā)展的水平。2002年IMS的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，以美國為主的北美生物制藥的銷售額占全球份額的58%，歐盟的生物制藥的水平僅次于美國，銷售額占全球份額的22%，日本排第三，但只有9%的市場份額，而所有其他國家的生物制藥產(chǎn)業(yè)的銷售額總和也不過占11%的市場份額。因此，即便是歐盟，生物制藥的水平與美國相比仍有相當(dāng)差距。

根據(jù)市場調(diào)研機(jī)構(gòu)IMSHealth公司提供的數(shù)據(jù)，2007年，全球藥品市場規(guī)模達(dá)到7120億美元，其中，生物制藥產(chǎn)品占據(jù)大約10%的份額。醫(yī)藥業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)PharmaVision公司提供的可比數(shù)據(jù)顯示，2009年，在市場上出售的藥物中，生物制藥產(chǎn)品占7.5%；在消費(fèi)者為藥物支出的總費(fèi)用中，生物制藥產(chǎn)品大約占10%。PharmaVision預(yù)測，生物制藥產(chǎn)品市場正在以每年大約15%的速度增長，在制藥行業(yè)的所有研發(fā)計(jì)劃中，生物制藥產(chǎn)品所占份額超過了30%。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化歐盟批準(zhǔn)了49種基因重組蛋白質(zhì)藥物、11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在這些藥物中，大部分是美國FDA首先批準(zhǔn)再在歐盟獲得批準(zhǔn)的，因此基本上與美國FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物雷同。

除了與FDA批準(zhǔn)的相同的生物技術(shù)藥物外，歐盟也批準(zhǔn)了幾種還未在美國獲準(zhǔn)上市的藥物（下表中帶*者），不過這些藥物并沒有特別之處，許多只是相同蛋白的不同亞型，如美國只批準(zhǔn)了EPO-

，而歐盟除EPO-

外，還批準(zhǔn)了EPO-

和EPO-

；又如FDA只批準(zhǔn)了半乳糖苷酶Algasidase-

治療Fabry’s病，而歐盟同時批準(zhǔn)了Algasidase-

和

。有些藥物是用不同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同蛋白，如歐盟批準(zhǔn)了用CHO表達(dá)的糖基化G-CSF和用Ecoli.表達(dá)的G-CSF。有些是美國仍處于臨床試驗(yàn)階段的藥物，如乙肝大S疫苗（第三代乙肝疫苗），在美國已進(jìn)入III期臨床

第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化國際上基因藥物的發(fā)展趨勢：1.哺乳動物表達(dá)的產(chǎn)品為主2.從小分子量、結(jié)構(gòu)簡單的蛋白轉(zhuǎn)向大分子量、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白轉(zhuǎn)變歐美國家哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品種類占60%-70%，市場份額占65%-70%以上，并且這個比例還有迅速擴(kuò)大的趨勢，2003年6月-2004年6月全球銷售額最高的10個生物技術(shù)藥物中，哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品占8個，并且年銷售額超過20億美元的前6位的生物技術(shù)藥物全部是哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品

中和某些細(xì)胞因子的拮抗劑卻成為歐美國家新藥研發(fā)的熱點(diǎn)

例如，美國FDA至今還未批準(zhǔn)TNF-

上市，但是批準(zhǔn)了3種中和TNF-的抗體和融合蛋白，分別是嵌合抗體Remicade、受體-Fc融合蛋白Enbre和人源抗體Humira，前兩種產(chǎn)品的年銷售額均超過20億美元，而Humira也有望在1-2年內(nèi)超過10億美元。

第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化中國SFDA從1989年批準(zhǔn)第一個基因工程藥物-重組人干擾素

-1b上市以來，已成功生產(chǎn)了重組乙肝疫苗、人干擾素

-2a(rhuIFN

-2a)、人干擾素γ（rhuIFNγ）、白細(xì)胞介素2（rhuIL-2）、人紅細(xì)胞生成素（rhuEPO）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、鏈激酶（rSK）等25多種藥物，其中

-1b干擾素、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子、重組鏈激酶和重組腺病毒-p53注射劑擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，而重組腺病毒-p53注射劑是世界上第一例擁有新藥證書的基因治療藥物。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化我國截至04年7月批準(zhǔn)上市的基因藥物第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化中檢所完成或正在進(jìn)行的生物技術(shù)藥物質(zhì)量研究情況第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化我國的差距：1.我國絕大部分都是大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品2.同一產(chǎn)品生產(chǎn)廠家多、生產(chǎn)規(guī)模小，低水平重復(fù)建設(shè)浪費(fèi)了大量寶貴資源。只有EPO、乙肝疫苗為CHO表達(dá)產(chǎn)品只有十幾克/年3.工程菌的表達(dá)水平低(比國外低幾倍)，動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)水平落后~10

g/106cell.d~50

g/106cell.d4.歐美出現(xiàn)拮抗作用為主的新生物技術(shù)藥物，而我國生物制藥仍是以細(xì)胞因子等激動劑為主低分子量、結(jié)構(gòu)簡單的蛋白藥物高分子量、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白藥物天然IL-1拮抗劑、單抗中和作用類、受體類TNFαRII:Fc，抑制HIV-1與CD4+細(xì)胞融合的融合蛋白Pro-542等

第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化5.仿制能力顯著不足，更遑論創(chuàng)新能力。用于燒傷、創(chuàng)傷的EGF、bFGF因有致瘤傾向，F(xiàn)DA和EMEA都未批準(zhǔn)上市，相反用于燒傷或潰瘍治療的rhPDGF則在歐美獲準(zhǔn)上市，而角化細(xì)胞生長因子(KGF)則處于III期臨床試驗(yàn)中最好的溶栓藥物仍是t-PA及其突變體，鏈激酶（SK）和葡激酶（SAK）是兩種細(xì)菌性蛋白，因有引發(fā)強(qiáng)烈過敏反應(yīng)的可能。在美國，這兩種產(chǎn)品都是天然提取產(chǎn)品。

6.國外基因重組治療性抗體發(fā)展最迅速，而我國仍停留在鼠源單抗層面?？傊?，我國目前生物制藥的發(fā)展嚴(yán)重偏離了全球生物制藥的發(fā)展方向，給人一種拾遺補(bǔ)缺的感覺，并沒有抓住生物制藥的主流，甚至和主流有漸行漸遠(yuǎn)的傾向，這種發(fā)展是非常令人擔(dān)憂的。

第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化2、生化藥物所謂生化藥品是指運(yùn)用生物化學(xué)研究成果，由生物體中起重要生理生化作用的各種基本物質(zhì)經(jīng)過提取、分離、純化等手段制造出的藥物，或由上述這些已知藥物加以結(jié)構(gòu)改造或人工合成創(chuàng)造出的自然界所沒有的新藥物。由于約定俗成，生化藥物不包括抗生素（抗生素早已自成體系）；也不包括用細(xì)菌疫苗制成的供預(yù)防、治療和診斷特定傳染病或其它有關(guān)疾病的生物制品；習(xí)慣上也不包括植物藥中提取的生物堿。生化類藥物分為氨基酸類、酶類、核酸類、糖類、脂質(zhì)類、多肽及蛋白質(zhì)類六種。藥物的品種非常多，每類中常用藥物均有近二十種。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國生化制藥工業(yè)年產(chǎn)值只有40多個億，只占整個制藥行業(yè)產(chǎn)值的4%第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化我國生產(chǎn)的生化藥物名單第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化四、生物能源生物能一直與太陽能、風(fēng)能以及潮汐能一起作為新能源的代表。生物能源是以可再生資源為原料生產(chǎn)的有利于環(huán)境保護(hù)的能源物質(zhì)，是提供可再生清潔能源的一條重要途徑，目前最具應(yīng)用前景的生物能源是燃料酒精和生物柴油。生物能源燃料酒精生物柴油沼氣生物制氫所用原料是陽光和水，也可以是有機(jī)廢水、秸稈等，來源豐富，價格低廉，生產(chǎn)過程清潔、節(jié)能

“不與人爭糧，不與糧爭地，不與傳統(tǒng)行業(yè)爭利，不與發(fā)達(dá)國家爭資源”第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化燃料酒精99.5％以上的無水酒精燃料酒精含水(6%)酒精直接作為燃料巴西：25％添加到汽油中變成混合燃料，普通汽車不用改裝即可使用，酒精燃料因而在巴西得到廣泛使用10%-15%添加到汽油中乙醇汽油乙醇柴油工業(yè)酒精食用酒精90%95%第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化為了推進(jìn)燃料酒精的發(fā)展，2004年初國務(wù)院統(tǒng)一協(xié)調(diào)下，八部委聯(lián)合下發(fā)了《車用乙醇汽油擴(kuò)大試點(diǎn)方案》和《車用乙醇汽油擴(kuò)大試點(diǎn)工作的實(shí)施細(xì)則》生產(chǎn)企業(yè)：吉林燃料乙醇股份有限公司30萬噸、河南天冠燃料乙醇有限公司30萬噸、安徽豐原生物化工有限公司44萬噸、黑龍江華潤酒精有限公司10萬噸使用地區(qū)：黑龍江、遼寧、吉林、河南、安徽5省、湖北襄樊、宜昌等9個地市、江蘇徐州、連云港等5個地市。2005年上述省范圍內(nèi)基本實(shí)現(xiàn)車用燃料乙醇汽油代替汽油。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化國內(nèi)燃料乙醇的生產(chǎn)情況由于從2006年底以來國家對玉米燃料乙醇生產(chǎn)加以限制，國內(nèi)燃料乙醇產(chǎn)能的發(fā)展近幾年來相對緩慢。2001年4月，國家宣布推廣車用乙醇汽油，并批準(zhǔn)了4家年產(chǎn)能共為102萬噸的燃料乙醇試點(diǎn)項(xiàng)目，據(jù)有關(guān)部門數(shù)據(jù)顯示，我國2005年燃料乙醇的產(chǎn)量為102萬噸，2006年為132萬噸。2008年初，中糧集團(tuán)在廣西的一家以木薯為原料的20萬噸產(chǎn)能的燃料乙醇生產(chǎn)廠家開始投產(chǎn)，成為國內(nèi)唯一的一家以非糧為原料的燃料乙醇生產(chǎn)項(xiàng)目，也成為我國第五家定點(diǎn)生產(chǎn)燃料乙醇的企業(yè)。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，2009年我國五家定點(diǎn)企業(yè)燃料乙醇總產(chǎn)量為172萬噸，其主要原料是玉米、小麥和木薯。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化國家政策的變化

2006年12月18日，國家發(fā)改委、財(cái)政部聯(lián)合下發(fā)《關(guān)于加強(qiáng)生物燃料乙醇項(xiàng)目建設(shè)管理的通知》，要求各地暫停核準(zhǔn)和備案玉米加工乙醇項(xiàng)目，并對在建和擬建的項(xiàng)目進(jìn)行全面清理。2007年9月5日，國家發(fā)改委印發(fā)《關(guān)于促進(jìn)玉米深加工業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見》規(guī)定將深加工用糧規(guī)模占玉米消費(fèi)總量的比例控制在26%以內(nèi)，將玉米深加工項(xiàng)目列人限制類外商投資產(chǎn)業(yè)目錄，玉米深加工行業(yè)由此迎來了產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的震蕩期?；趯壹Z食安全的擔(dān)心，受制于原料及技術(shù)，國內(nèi)燃料乙醇近些年的發(fā)展受到了較大的抑制，國內(nèi)燃料乙醇的發(fā)展速度明顯放緩。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化國家政策的變化從產(chǎn)量方面看，沒有實(shí)現(xiàn)2007年國家出臺的《可再生能源中長期發(fā)展規(guī)劃》中的目標(biāo)，即2010年我國計(jì)劃增加非糧燃料乙醇年利用量200萬噸，乙醇汽油銷售量達(dá)到3020萬噸，達(dá)到全國汽油銷售量50%以上。另外，從全國乙醇汽油的使用區(qū)域來看，2002年6月30日開始國家第一批燃料乙醇的試點(diǎn)區(qū)域是河南省的鄭州、洛陽、南陽及黑龍江省的哈爾濱、肇東等五個城市，2004年初，試點(diǎn)擴(kuò)大至除了黑龍江、吉林、遼寧、河南、安徽五省的全部區(qū)域之外，還增加了湖北省的九個地市、山東省的七個地市、江蘇省的五個地市、河北省的六個地市。之后，國家將廣西確定為第一個以木薯為原料，生產(chǎn)燃料乙醇和推廣車用乙醇汽油的試點(diǎn)區(qū)域，木薯燃料乙醇汽油在廣西開始推廣。從那之后至現(xiàn)在，國家沒有再增加新的試點(diǎn)地區(qū)。可以看出，基于對國家糧食安全的擔(dān)心，在非糧燃料乙醇沒有到得較大的突破之前，國家有意限制國內(nèi)燃料乙醇的產(chǎn)量，也沒有進(jìn)一步擴(kuò)大燃料乙醇區(qū)域的使用范圍。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化1.燃料乙醇成本超過每噸4000元燃料乙醇生產(chǎn)的關(guān)鍵如何降低其生產(chǎn)成本是乙醇的價格逼近或低于汽油的價格，是其最總能否真正推廣使用的關(guān)鍵2.開發(fā)更多的糖類原料3.纖維素的發(fā)酵技術(shù)第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化生物柴油生物柴油是動植物油脂與短鏈脂肪醇(甲醇/乙醇)酯交換后生成的脂肪酸甲酯或脂肪酸乙酯。--我國是柴油消費(fèi)大國、汽柴比大于2第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化脂肪酶催化合成生物柴油難點(diǎn)：短鏈脂肪醇對脂肪酶有毒，導(dǎo)致酶容易失活，轉(zhuǎn)化率低(只有30%左右)。為此，采用分批添加甲醇的工藝，對油脂的轉(zhuǎn)化率可達(dá)到96%。第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化Fig.Continuousflowproductionofbiodieselfuelwiththreefixed-bedbioreactorinseries.1,Storagevesseloffirst-stepsubstrate(wasteoiland1/3molarequivalentofMeOH);2,storagevesselofsecond-stepsubstrate(oillayeroffirst-stepeluateand1/3molarequivalentofMeOH);3,storagevesselofsecond-stepsubstrate(oillayerofsecond-stepeluateand1/3molarequivalentofMeOH);4,fixed-bedbioreactorpackedwith3gimmobilizedC.antarcticalipase;5,fixed-bedbioreactorpackedwith4.5gimmobilizedC.antarcticalipase;6,peristalticpump;7,receiverofelutedreactionmixture.第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化我國發(fā)展生物柴油的關(guān)鍵原料的供應(yīng)酯化技術(shù)能源植物的多樣性能源植物的改良油菜(G)、大豆(U)、棕櫚油(M)木本油料植物：油茶、麻瘋樹、光皮樹利用現(xiàn)代生物技術(shù)進(jìn)行改良脂肪酶的分子改造微生物油脂的研發(fā)原料成本占生產(chǎn)總成本的70%-90%第2章生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化2.2生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的