自身免疫性疾病課件

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病1第20章自身免疫性疾病醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病2一.概述1.基本概念自身免疫autoimmunity自身免疫病autoimmunedisease機(jī)體對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象………………..而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病3自身免疫生理性病理性清除衰老和損傷細(xì)胞、平衡應(yīng)答水平、維持自身穩(wěn)定生理狀態(tài)已知可測出的一些自身抗體：肌動(dòng)蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、細(xì)胞色素C、膠原、髓鞘堿性蛋白、

2微球蛋白、白蛋白、鐵蛋白、IgG、各種激素自身免疫病醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病42.自身免疫病的基本特征血液中可測到高效價(jià)的自身抗體和/或自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞自身抗體或自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞造成相應(yīng)的組織細(xì)胞損傷或功能障礙病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān)反復(fù)發(fā)作和慢性遷延醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病5器官特異性：毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┰l(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮（Addison?。┞詽冃越Y(jié)腸炎

I型糖尿病重癥肌無力非器官特異性：（系統(tǒng)性）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）3.自身免疫病的分類醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病6二.自身免疫病的免疫損傷機(jī)制及典型疾病1.以自身抗體引起的損害細(xì)胞或基底膜破壞功能紊亂免疫復(fù)合物沉積自身免疫性溶血性貧血、肺出血腎炎綜合征Graves病、重癥肌無力SLE醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病7系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：自身細(xì)胞核抗原IgG型自身抗體復(fù)合物沉積于腎小球、關(guān)節(jié)和其它器官的細(xì)胞壁細(xì)胞損傷釋放更多的核抗原醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病8醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病92.自身反應(yīng)性T細(xì)胞引起的損害：胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）：CD8+CTL對(duì)胰島的細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎（EAE）：髓鞘堿性蛋白（MBP）多發(fā)性硬化癥醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病10

體內(nèi)某些組織或器官（如腦、眼晶狀體、睪丸、精子）由于特殊的解剖部位，在正常情況下不與免疫細(xì)胞接觸，稱為隱蔽抗原。這些抗原在胚胎期不與免疫細(xì)胞接觸，故相應(yīng)免疫活性細(xì)胞未被消滅或抑制。隱蔽抗原外傷、感染隔絕屏障被打破釋放入血或淋巴系統(tǒng)激活相應(yīng)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞AID三.自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素1.免疫隔離部位抗原的釋放：醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病112.自身抗原的改變物理因素、化學(xué)因素

暴露新的抗原決定簇1.自身抗原生物因素

抗原發(fā)生構(gòu)像改變抗原被修飾或降解

視為異物而被排斥2、自身抗原量的改變醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病12肺炎支原體感染紅細(xì)胞抗原改變變性IgG抗自身IgG抗體（類風(fēng)濕因子）中性粒細(xì)胞吞噬病原體時(shí)釋放的溶酶體酶多種藥物如甲基多巴血細(xì)胞抗原改變?nèi)珉卤絿}嗪、普魯卡因酰胺、異煙肼SLE樣綜合征醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病133.分子模擬（或交叉抗原）微生物抗原自身抗原相似決定基（或交叉抗原）感染激活自身應(yīng)答損傷醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病14溶血性鏈球菌腎小球基低膜、心肌內(nèi)膜急性腎小球腎炎、風(fēng)濕性心臟病柯薩奇病毒胰島細(xì)胞糖尿病熱休克蛋白腎炎、慢活肝、SLE、心肌炎醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病154.多克隆刺激劑的旁路活化佐劑、超抗原、絲裂原等非特異性激活耐受狀態(tài)的T細(xì)胞提供輔助信號(hào)活化因缺乏輔助信號(hào)而處于耐受狀態(tài)的B細(xì)胞醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病165.表位擴(kuò)展抗原表位優(yōu)勢表位隱蔽表位初始接觸時(shí)激活免疫應(yīng)答后續(xù)免疫應(yīng)答中免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過程中，會(huì)相繼識(shí)別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加。是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如:SLE、類風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病176.免疫忽視的突破自身抗原（濃度太低）自身應(yīng)答性T不能激活也不能無能激活多克隆激活劑、CK等損傷醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病187.遺傳因素

補(bǔ)體基因、Fas/FasLIg基因缺陷MHC與疾病關(guān)聯(lián)8、性別醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病19自身免疫病與MHC的相關(guān)性疾病HLA型別相對(duì)危險(xiǎn)率強(qiáng)直性脊柱炎B2787.4急性前葡萄膜炎B2710.04肺腎綜合征DR215.9多發(fā)性硬化癥DR24.8Graves病DR33.7重癥肌無力DR32.5SLEDR35.8I型糖尿病DR3/DR43.2類風(fēng)關(guān)DR44.2醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病20自身免疫病與性激素的相關(guān)性

疾病強(qiáng)直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎<0.5多發(fā)性硬化癥10.0Graves病4-5重癥肌無力1SLE10-20I型糖尿病1類風(fēng)關(guān)3橋本氏甲狀腺炎4-5醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病21四.自身免疫病的防治原則1.預(yù)防和控制病原體感染：分子模擬、多克隆旁路激活、炎癥刺激協(xié)同刺激分子表達(dá)異常、自身抗原改變、免疫復(fù)合物形成醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病222.使用免疫抑制劑環(huán)孢菌素A、FK506：抑制T細(xì)胞功能硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤：抗有絲分裂特異性TCR受體拮抗肽醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病233.抗炎治療：皮質(zhì)激素水楊酸類前列腺素抑制劑補(bǔ)體拮抗劑4.細(xì)胞因子調(diào)節(jié)治療調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病245.特異性抗體治療抗TNF-

抗體對(duì)類風(fēng)關(guān)有效抗MHC或CD4抗體可減緩SLE和類風(fēng)關(guān)抗獨(dú)特型抗體6.口服自身抗原全身耐受實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型：EAE、關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎、重癥肌無力、糖尿病、甲狀腺炎、結(jié)腸炎人類臨床試驗(yàn)：多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)關(guān)、葡萄膜炎、I型糖尿病醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病25

第21章免疫缺陷病醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病26一.概述1.定義：

免疫缺陷?。↖mmunodeficiencydisease,IDD)：免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害免疫功能障礙免疫細(xì)胞、免疫分子醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病27干細(xì)胞髓樣祖細(xì)胞淋巴樣祖細(xì)胞吞噬細(xì)胞骨髓造血環(huán)境

胸腺B細(xì)胞T細(xì)胞抗體效應(yīng)細(xì)胞和淋巴因子慢性肉芽腫病Chediak-Higashi綜合征白細(xì)胞粘附缺陷髓過氧化酶缺陷裸淋巴細(xì)胞綜合征重癥聯(lián)合免疫缺陷病Wiscott-Aldrich綜合征性聯(lián)高IgM綜合征TCR信號(hào)缺陷性聯(lián)無丙種球蛋白血癥DiGeorge綜合征醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病282.分類原發(fā)性（先天性）繼發(fā)性（獲得性）PrimaryPIDDSecondarySIDD體液免疫缺陷細(xì)胞免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷吞噬細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病293.共同的特點(diǎn)體液免疫缺陷吞噬細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷化膿性細(xì)菌（葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌）氣管炎、肺炎、中耳炎、化膿性腦膜炎、膿皮病細(xì)胞免疫缺陷病毒、真菌、胞內(nèi)菌、原蟲醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病30對(duì)各種感染的易感性增加，反復(fù)的、持續(xù)的、嚴(yán)重的惡性腫瘤發(fā)病率大大增加自身免疫病發(fā)病率增高以SLE、類風(fēng)關(guān)多見遺傳傾向醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病31二.原發(fā)性免疫缺陷病免疫系統(tǒng)先天性（多為遺傳性）發(fā)育缺陷免疫功能不全特異性免疫非特異性免疫B細(xì)胞T細(xì)胞聯(lián)合吞噬細(xì)胞補(bǔ)體50%18%20%10%2%醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病321.原發(fā)性B細(xì)胞免疫缺陷病血清中某一類或全部類別的抗體水平降低胞外菌易感醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病33性聯(lián)無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺陷性聯(lián)高IgM血癥X染色體上Bruton酪氨酸激酶基因缺陷前B細(xì)胞成熟B細(xì)胞常染色體顯性或隱性遺傳X染色體上CD40L基因突變IgG、IgA、IgE均明顯降低IgM正常或增高醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病342.原發(fā)性T細(xì)胞缺陷T細(xì)胞缺陷細(xì)胞免疫缺陷缺輔助T體液免疫不全對(duì)各種胞內(nèi)胞外微生物普遍易感腫瘤高發(fā)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病35DiGeorge綜合征（先天性胸腺發(fā)育不全）T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷CD3

鏈缺陷CD3

鏈缺陷ZAP-70缺陷T細(xì)胞應(yīng)答缺陷醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病36醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病373.原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷T、B細(xì)胞共同缺陷嚴(yán)重的持續(xù)的病毒感染和機(jī)會(huì)性感染接種活疫苗全身性感染而致死口腔和皮膚的白色念珠菌感染輪狀病毒和腸道細(xì)菌引起的頑固性腹瀉卡氏肺囊蟲引起的肺炎醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病38重癥聯(lián)合免疫缺陷病性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷?。篒L-2受體鏈基因突變多種CK受體功能缺陷T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T腺苷脫氨酶和嘌呤核苷磷酸化酶缺陷T、B發(fā)育停滯MHCI/II類分子缺陷醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病39常染色體隱性遺傳DNA修復(fù)缺陷TCR、Ig基因異常伴小腦進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、毛細(xì)血管擴(kuò)張性連鎖隱性遺傳T、B、血小板均受影響濕疹、血小板減少、化膿菌感染毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病404.補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷補(bǔ)體固有成分缺陷補(bǔ)體調(diào)節(jié)分子缺陷補(bǔ)體受體缺陷C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、DC1INH、DAF、CD59CR1、CR4、CR3化膿菌感染和自身免疫病高發(fā)遺傳性血管神經(jīng)性水腫陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病415.吞噬細(xì)胞缺陷中性粒細(xì)胞數(shù)量減少慢性肉芽腫吞噬細(xì)胞功能缺陷NADPH氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷細(xì)胞呼吸爆發(fā)受阻殺菌能力下降反復(fù)化膿菌感染和/或慢性化膿性肉芽腫醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病42三.繼發(fā)性免疫缺陷?。ㄒ唬┏Ｒ娫?.營養(yǎng)不良影響免疫細(xì)胞成熟、降低免疫應(yīng)答水平2.感染：病毒（HIV、麻疹、巨細(xì)胞、風(fēng)疹、EB病毒）胞內(nèi)菌（結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌）原蟲蠕蟲醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病433.醫(yī)源性：免疫抑制劑、放射4.腫瘤：尤其免疫系統(tǒng)惡性腫瘤?？蛇M(jìn)行性抑制免疫功能如Hodgkin病致細(xì)胞免疫缺陷慢性白血病B細(xì)胞增殖受損醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病44（二）獲得性免疫缺陷綜合征AquiredImmunodeficiencySyndrome

，AIDS1.流行情況1981年發(fā)現(xiàn)首例至03年底，已有1600萬人死亡，4000萬人感染HIV非洲最嚴(yán)重，南亞東南亞次之我國亦非凈土：已報(bào)告84萬醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病45醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病462.病因人類免疫缺陷病毒HumanImmunodeficiencyVirus,HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，可分為HIV-1和HIV-2兩型AIDS主要由HIV-1所致，約占95%醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病47HIV基因組

三個(gè)結(jié)構(gòu)基因開放閱讀框架編碼的小分子蛋白可刺激AIDS病人產(chǎn)生抗體醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病48胞膜:來源于宿主兩種糖蛋白:gp160gp120andgp41gp41是一個(gè)穿膜蛋白，而gp120則在膜外側(cè)，以非共價(jià)鍵與膜相連，是一個(gè)膜外側(cè)的周圍蛋白HIV病毒醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病493.主要傳播途徑：傳染源為為HIV無癥狀攜帶者和AIDS病人病毒存在于血液、精液、陰道分泌液、乳汁、唾液、腦脊液等體液中傳播途徑：性接觸、血液途徑、母嬰垂直傳播醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病50（1）HIV侵入免疫細(xì)胞：HIV包膜蛋白gp120CD4受體趨化性細(xì)胞因子受體（CXCR4和CCR5）輔助受體CD4+T細(xì)胞

巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞4、AIDS發(fā)病機(jī)制醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病51受體結(jié)合包膜與細(xì)胞膜融合病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)雙鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA整合入宿主基因組潛伏期大量復(fù)制并合成病毒蛋白裝配成完整病毒并以出芽的方式釋放出細(xì)胞外醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病52醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病53（2）損傷免疫細(xì)胞及免疫系統(tǒng)異常CD4+細(xì)胞數(shù)量下降、功能受損，

CD4+/CD8+T比值倒置HIV直接殺傷HIV間接殺傷HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡醫(yī)學(xué)免疫學(xué)----免疫疾病54巨噬細(xì)胞：功能抑制、HIV庇護(hù)HIV