《抗原的加工與遞呈》課件

抗原的加工與遞呈免疫系統(tǒng)是人體抵抗病原體的重要防線，而抗原的加工與遞呈則是啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過這一精密復(fù)雜的過程，免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別、處理并有效應(yīng)對各種病原體入侵。在接下來的課程中，我們將深入探討抗原加工與遞呈的分子機(jī)制、參與的細(xì)胞類型以及在免疫防御中的重要作用。了解這一過程不僅有助于理解免疫系統(tǒng)的工作原理，也為疫苗開發(fā)、免疫治療等臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。課程目標(biāo)基礎(chǔ)概念掌握深入了解抗原加工與遞呈在免疫反應(yīng)中的核心地位，理解其如何連接先天性免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)細(xì)胞類型辨析全面掌握樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞等主要抗原遞呈細(xì)胞的特征與功能差異分子機(jī)制理解系統(tǒng)分析MHCI類和II類分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和功能差異，理解它們在不同抗原遞呈途徑中的作用什么是抗原遞呈？概念定義抗原遞呈是將抗原物質(zhì)經(jīng)過處理后，以肽段形式結(jié)合到主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子上，并呈現(xiàn)給T淋巴細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別的過程。這一過程是T細(xì)胞激活的先決條件，也是啟動(dòng)特異性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。生物學(xué)意義抗原遞呈使得免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分"自己"與"非己"，有效識(shí)別并清除病原體同時(shí)避免對自身組織的攻擊。它是連接非特異性先天免疫和特異性適應(yīng)性免疫的橋梁，確保免疫系統(tǒng)的精確性和有效性?？乖f呈的重要性防御病原體激活特異性免疫應(yīng)答維持免疫平衡促進(jìn)自身耐受與免疫監(jiān)視免疫系統(tǒng)整合連接先天與適應(yīng)性免疫抗原遞呈過程是啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的必要環(huán)節(jié)，沒有有效的抗原遞呈，T細(xì)胞無法被正確激活，機(jī)體也就無法產(chǎn)生針對特定病原體的特異性免疫防御。同時(shí)，抗原遞呈過程的精確調(diào)控有助于防止自身免疫疾病的發(fā)生，維持免疫系統(tǒng)的自我與非自我識(shí)別能力。抗原遞呈細(xì)胞（APC）概述專職APC包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，它們表達(dá)高水平的MHCII類分子和共刺激分子，能夠高效激活初始T細(xì)胞。高表達(dá)MHCII類分子具備抗原捕獲與處理能力表達(dá)足夠的共刺激分子非專職APC如內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞等，在炎癥條件下可被誘導(dǎo)表達(dá)MHCII類分子，但通常缺乏足夠的共刺激分子，往往導(dǎo)致T細(xì)胞無能或凋亡。通常不表達(dá)或低表達(dá)MHCII缺乏足夠的共刺激分子免疫調(diào)節(jié)作用明顯樹突狀細(xì)胞形態(tài)特征具有獨(dú)特的樹突狀突起，表面積大，有利于抗原捕獲和與T細(xì)胞接觸分布廣泛存在于皮膚、粘膜、淋巴組織等多種組織中，在不同部位具有不同亞型功能強(qiáng)大最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞，能夠同時(shí)激活初始CD4+和CD8+T細(xì)胞免疫監(jiān)視在組織中不斷采樣環(huán)境抗原，對病原入侵進(jìn)行早期預(yù)警樹突狀細(xì)胞的功能抗原捕獲通過吞噬作用、巨胞飲和受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用獲取抗原抗原處理在細(xì)胞內(nèi)將抗原蛋白降解為小肽，并裝載到MHC分子上細(xì)胞遷移攜帶抗原從外周組織遷移至淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)T細(xì)胞激活提供抗原信號(hào)和共刺激信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和分化樹突狀細(xì)胞在靜止?fàn)顟B(tài)下呈現(xiàn)未成熟形態(tài)，主要功能是捕獲抗原。接觸病原體或炎癥信號(hào)后，它們開始成熟，上調(diào)共刺激分子表達(dá)，同時(shí)遷移至淋巴結(jié)。在那里，它們向初始T細(xì)胞呈遞抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞組織分布巨噬細(xì)胞廣泛分布于全身各種組織中，根據(jù)所在組織不同形成獨(dú)特的亞群，如肺泡巨噬細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞（肝臟）、小膠質(zhì)細(xì)胞（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）等，它們表現(xiàn)出適應(yīng)特定微環(huán)境的特征。吞噬功能巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的吞噬能力，可通過多種受體識(shí)別并吞入病原體、凋亡細(xì)胞和其他異物。吞噬作用不僅有助于清除入侵者，還為隨后的抗原處理和遞呈提供了物質(zhì)基礎(chǔ)?？乖f呈雖然遞呈效率不及樹突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞仍能有效地將吞噬的抗原加工并遞呈給T細(xì)胞。它們在炎癥環(huán)境中上調(diào)MHC分子和共刺激分子表達(dá)，增強(qiáng)抗原遞呈能力。B細(xì)胞作為APC特異性抗原攝取通過表面免疫球蛋白（BCR）高效識(shí)別并攝取特異性抗原抗原加工將攝取的抗原內(nèi)化并在內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)中加工為肽段MHCII類遞呈將抗原肽與MHCII類分子結(jié)合并呈遞給CD4+T細(xì)胞T-B互作接受T細(xì)胞幫助并進(jìn)一步分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞B細(xì)胞作為APC的最大特點(diǎn)是其高度特異性——它通過BCR選擇性地?cái)z取與其抗體結(jié)合位點(diǎn)互補(bǔ)的抗原，即使抗原濃度極低也能高效捕獲。雖然靜息狀態(tài)的B細(xì)胞APC功能有限，但在活化后，它們上調(diào)MHCII和共刺激分子表達(dá)，成為強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞。其他APC類型朗格漢斯細(xì)胞分布于表皮和其他鱗狀上皮組織中的樹突狀細(xì)胞亞型，含有特征性的Birbeck顆粒，在皮膚免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用，能夠捕獲皮膚表面的抗原并遷移至局部淋巴結(jié)。濾泡樹突狀細(xì)胞位于淋巴濾泡中的特化細(xì)胞，不表達(dá)MHCII類分子，主要功能是捕獲和保留完整抗原，為B細(xì)胞受體識(shí)別提供未處理的抗原，支持生發(fā)中心反應(yīng)和抗體親和力成熟。胸腺上皮細(xì)胞分為皮質(zhì)和髓質(zhì)兩類，負(fù)責(zé)呈遞自身抗原給發(fā)育中的T細(xì)胞，在中樞免疫耐受建立過程中起關(guān)鍵作用，通過陽性和陰性選擇確保T細(xì)胞既能識(shí)別自身MHC又不會(huì)對自身組織產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)。MHC分子概述基因復(fù)合體人類MHC基因位于第6號(hào)染色體短臂，又稱人類白細(xì)胞抗原（HLA）復(fù)合體，包含編碼I類、II類和III類分子的基因簇，是人類基因組中多態(tài)性最高的區(qū)域之一。結(jié)構(gòu)差異MHCI類分子由一條α鏈和β2微球蛋白組成，主要與胞內(nèi)抗原肽結(jié)合；MHCII類分子由α鏈和β鏈組成，主要與胞外抗原肽結(jié)合，兩類分子的肽結(jié)合槽結(jié)構(gòu)存在顯著差異。遺傳特性MHC基因具有極高的多態(tài)性和共顯性表達(dá)特點(diǎn)，每個(gè)人從父母雙方各繼承一套等位基因，并同時(shí)表達(dá)，這種多樣性使免疫系統(tǒng)能夠應(yīng)對更廣泛的病原體。MHCI類分子結(jié)構(gòu)組成成分MHCI類分子由一條重約44kD的α鏈和一條輕約12kD的β2微球蛋白非共價(jià)結(jié)合而成。α鏈由人類染色體6p21.3編碼，而β2微球蛋白則由15號(hào)染色體編碼。α鏈可分為三個(gè)結(jié)構(gòu)域（α1、α2和α3），其中α3結(jié)構(gòu)域與β2微球蛋白緊密結(jié)合，錨定在細(xì)胞膜上，而α1和α2結(jié)構(gòu)域則形成肽結(jié)合槽。肽結(jié)合槽特征MHCI類分子的肽結(jié)合槽由α1和α2結(jié)構(gòu)域形成，呈封閉式結(jié)構(gòu)，兩端封閉，通常結(jié)合8-10個(gè)氨基酸長度的短肽。結(jié)合的肽段通過N端和C端氨基酸側(cè)鏈與肽結(jié)合槽的特定"口袋"相互作用。肽結(jié)合槽中存在6個(gè)高度多態(tài)性的氨基酸"口袋"（A-F），這些口袋的結(jié)構(gòu)差異決定了不同MHCI分子對肽段的結(jié)合特異性。MHCII類分子結(jié)構(gòu)分子組成由α鏈(33kD)和β鏈(28kD)兩條多肽鏈組成的異二聚體結(jié)構(gòu)域構(gòu)成每條鏈包含兩個(gè)結(jié)構(gòu)域(α1、α2和β1、β2)，其中α1和β1形成肽結(jié)合槽肽結(jié)合槽特點(diǎn)呈開放式結(jié)構(gòu)，兩端開放，可結(jié)合長度為13-25個(gè)氨基酸的肽段MHCII類分子的肽結(jié)合槽由α鏈和β鏈共同構(gòu)成，多態(tài)性主要集中在形成肽結(jié)合槽的α1和β1結(jié)構(gòu)域，特別是β1結(jié)構(gòu)域。由于結(jié)合槽兩端開放，所以MHCII類分子可以結(jié)合較長的肽段，通常中間部分(約9個(gè)氨基酸)位于結(jié)合槽內(nèi)，而兩端則伸出結(jié)合槽外。這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使MHCII類分子能夠有效呈遞來自胞外抗原的較大片段。MHCI類抗原加工途徑抗原來源胞內(nèi)抗原主要來自細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白，包括病毒蛋白、腫瘤抗原和正常細(xì)胞蛋白的降解產(chǎn)物。這些蛋白通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)被標(biāo)記并降解。蛋白酶體降解被泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)進(jìn)入26S蛋白酶體，被切割成8-10個(gè)氨基酸長度的肽段。干擾素γ誘導(dǎo)形成免疫蛋白酶體，其中含有特殊催化亞基(LMP2、LMP7和MECL-1)，可產(chǎn)生更適合MHCI類分子結(jié)合的肽段。肽段轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白酶體產(chǎn)生的肽段通過TAP(轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)抗原加工)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。TAP是ATP依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由TAP1和TAP2兩個(gè)亞基組成，優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)8-16個(gè)氨基酸長度的肽段。MHCI類抗原遞呈過程MHCI類分子裝配新合成的MHCI重鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與伴侶蛋白如鈣網(wǎng)蛋白、ERp57相互作用，隨后與β2微球蛋白結(jié)合形成部分折疊的復(fù)合物裝載復(fù)合體形成部分折疊的MHCI分子與TAP通過接頭蛋白Tapasin相連，同時(shí)招募ERp57和鈣連蛋白形成肽段裝載復(fù)合體(PLC)肽段裝載TAP轉(zhuǎn)運(yùn)的肽段在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中被進(jìn)一步修剪至合適長度，然后裝載到MHCI分子的肽結(jié)合槽中，穩(wěn)定MHCI構(gòu)象運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面裝載肽段的MHCI分子脫離PLC，通過高爾基體運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面，在那里它們可以被CD8+T細(xì)胞識(shí)別MHCII類抗原加工途徑抗原攝取專職APC通過吞噬作用、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用或巨胞飲作用攝取胞外抗原形成內(nèi)吞小體攝取的抗原被包裹在內(nèi)吞小體中，隨后與早期內(nèi)體融合內(nèi)體成熟早期內(nèi)體逐漸酸化，發(fā)展為晚期內(nèi)體，pH值降低激活多種蛋白酶抗原降解在晚期內(nèi)體/溶酶體中，抗原蛋白被組織蛋白酶(如組織蛋白酶S、L、B)降解為適合MHCII類結(jié)合的肽段MHCII類抗原加工途徑主要處理來自胞外環(huán)境的抗原，這些抗原通常是病原體的分泌蛋白、膜蛋白或被吞噬的整個(gè)微生物。與MHCI類途徑不同，這一途徑中抗原降解發(fā)生在內(nèi)吞-溶酶體系統(tǒng)中，而非細(xì)胞質(zhì)中，最終產(chǎn)生的肽段通常比MHCI類途徑長，以適應(yīng)MHCII類分子的開放式肽結(jié)合槽。MHCII類抗原遞呈過程MHCII合成與不變鏈結(jié)合新合成的MHCIIα鏈和β鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中組裝并與不變鏈(Ii)結(jié)合1運(yùn)輸至內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)不變鏈引導(dǎo)MHCII復(fù)合物從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)高爾基體運(yùn)輸至內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)不變鏈降解在酸性環(huán)境中組織蛋白酶逐步降解不變鏈，最終僅留下CLIP片段占據(jù)肽結(jié)合槽3HLA-DM介導(dǎo)的肽交換HLA-DM協(xié)助CLIP片段釋放，使抗原肽可以裝載到MHCII分子的肽結(jié)合槽中MHCII-肽復(fù)合物最終被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面，在那里它們可以被CD4+T細(xì)胞的T細(xì)胞受體識(shí)別。HLA-DO是另一種調(diào)控分子，它在B細(xì)胞中抑制HLA-DM的功能，從而調(diào)節(jié)肽段編輯過程。整個(gè)MHCII類抗原遞呈過程確保了專職APC能夠有效地將胞外抗原信息傳遞給輔助性T細(xì)胞，啟動(dòng)針對胞外病原體的免疫反應(yīng)。交叉遞呈定義與意義交叉遞呈是指專職APC(主要是樹突狀細(xì)胞)能夠?qū)z取的胞外抗原通過MHCI類分子呈遞給CD8+T細(xì)胞的過程。這一機(jī)制打破了"內(nèi)源性抗原-MHCI、外源性抗原-MHCII"的傳統(tǒng)界限，對于針對腫瘤和某些不直接感染APC的病毒的細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)尤為重要。主要途徑交叉遞呈包括細(xì)胞質(zhì)途徑和液泡途徑兩種機(jī)制。在細(xì)胞質(zhì)途徑中，胞外抗原從內(nèi)吞體逃逸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，經(jīng)蛋白酶體降解后通過TAP轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，按常規(guī)MHCI類途徑裝載。而在液泡途徑中，抗原在內(nèi)吞小體中被降解，并直接裝載到回收的MHCI分子上，無需進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。樹突狀細(xì)胞亞群中，CD8α+和CD103+cDC1亞型具有最強(qiáng)的交叉遞呈能力，這與它們特有的內(nèi)吞小體pH調(diào)節(jié)、抗原轉(zhuǎn)運(yùn)和抗原處理機(jī)制有關(guān)。交叉遞呈能力受多種因素調(diào)控，包括樹突狀細(xì)胞的活化狀態(tài)、炎癥環(huán)境以及攝取抗原的方式等。這一過程對于抗腫瘤免疫和某些病毒感染的清除至關(guān)重要。抗原加工的細(xì)胞器50+內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白參與MHCI類分子折疊與裝配4.5-6.0內(nèi)吞小體pH值適合蛋白酶活性的酸性環(huán)境20+溶酶體蛋白酶種類負(fù)責(zé)抗原蛋白降解7-9高爾基體pH值適合MHC分子糖基化修飾這些細(xì)胞器在抗原加工與遞呈過程中發(fā)揮著獨(dú)特的作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是MHCI類分子合成、折疊和裝載肽段的場所；高爾基體負(fù)責(zé)MHC分子的糖基化修飾和運(yùn)輸分選；而內(nèi)吞小體和溶酶體則是外源性抗原降解和MHCII類肽段裝載的主要場所。這些細(xì)胞器的功能協(xié)調(diào)確保了抗原能夠被正確加工并有效遞呈。蛋白酶體結(jié)構(gòu)組成20S核心顆粒呈桶狀結(jié)構(gòu)，由α和β亞基環(huán)狀排列組成，兩端各有一個(gè)19S調(diào)節(jié)顆粒降解機(jī)制識(shí)別被泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)，ATP依賴性展開蛋白質(zhì)，并通過β亞基的催化位點(diǎn)降解免疫蛋白酶體在干擾素γ刺激下，常規(guī)β亞基被LMP2、LMP7和MECL-1替代，形成具特殊切割特性的免疫蛋白酶體蛋白酶體是細(xì)胞質(zhì)中主要的蛋白質(zhì)降解裝置，在MHCI類抗原加工途徑中扮演核心角色。免疫蛋白酶體與常規(guī)蛋白酶體相比，傾向于在疏水性氨基酸后切割蛋白質(zhì)，產(chǎn)生具有疏水性C端的肽段，這些肽段更適合與TAP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合并裝載到MHCI類分子上。蛋白酶體活性受多種因素調(diào)控，包括泛素連接酶系統(tǒng)、去泛素化酶以及蛋白酶體相關(guān)蛋白等。TAP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子結(jié)構(gòu)TAP是一種異二聚體膜蛋白，由TAP1和TAP2兩個(gè)亞基組成。每個(gè)亞基都包含一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)ATP結(jié)合區(qū)?？缒^(qū)形成通道，而ATP結(jié)合區(qū)提供能量支持肽段轉(zhuǎn)運(yùn)。TAP1和TAP2基因位于MHC基因座內(nèi)屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員每個(gè)亞基含有多個(gè)跨膜區(qū)段轉(zhuǎn)運(yùn)特性TAP優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)長度為8-16個(gè)氨基酸的肽段，對肽段N端和C端的氨基酸有一定的偏好性。轉(zhuǎn)運(yùn)過程依賴ATP水解提供能量，是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。適合MHCI結(jié)合的肽段長度偏好C端為疏水性或堿性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)效率受肽段序列影響TAP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在MHCI類抗原遞呈中起著橋梁作用，將細(xì)胞質(zhì)中由蛋白酶體產(chǎn)生的肽段轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，使其能夠裝載到新合成的MHCI分子上。TAP缺陷會(huì)嚴(yán)重影響MHCI類分子的表面表達(dá)，導(dǎo)致裸MHC綜合征，表現(xiàn)為細(xì)胞表面MHCI類分子顯著減少，使患者易感于某些病毒感染。一些病毒進(jìn)化出針對TAP的逃避機(jī)制，如單純皰疹病毒ICP47蛋白可抑制TAP功能。不變鏈（Ii）分子結(jié)構(gòu)33kD的III型跨膜糖蛋白，通常以三聚體形式存在肽結(jié)合槽保護(hù)Ii的CLIP區(qū)域(aa81-104)占據(jù)MHCII分子肽結(jié)合槽，防止過早結(jié)合其他肽段分選運(yùn)輸功能Ii的胞質(zhì)尾部含有定向信號(hào)，引導(dǎo)MHCII-Ii復(fù)合物從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)高爾基體運(yùn)輸至內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)不變鏈在MHCII類抗原遞呈中發(fā)揮多重關(guān)鍵作用。除了保護(hù)MHCII分子肽結(jié)合槽和引導(dǎo)其正確運(yùn)輸外，Ii還參與樹突狀細(xì)胞的成熟過程和遷移功能。在酸性內(nèi)體環(huán)境中，Ii被組織蛋白酶(主要是組織蛋白酶S和L)逐步降解，從N端和C端開始，最終只留下結(jié)合在肽結(jié)合槽中的CLIP片段。Ii的異常表達(dá)或功能缺陷會(huì)導(dǎo)致MHCII類分子錯(cuò)誤折疊、運(yùn)輸異常和抗原遞呈障礙，影響CD4+T細(xì)胞的活化。HLA-DM和HLA-DOHLA-DMHLA-DM是一種非經(jīng)典MHCII類分子，不表達(dá)在細(xì)胞表面，也不直接呈遞抗原肽。它主要分布在MIIC(MHCII類分子富集的內(nèi)體)中，催化CLIP從MHCII類分子肽結(jié)合槽中釋放，并協(xié)助高親和力抗原肽的裝載。HLA-DM還具有"肽段編輯"功能，能夠促進(jìn)低穩(wěn)定性MHCII-肽復(fù)合物解離，確保細(xì)胞表面呈遞的主要是高穩(wěn)定性的MHCII-肽復(fù)合物，從而增強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別的效率。HLA-DOHLA-DO也是一種非經(jīng)典MHCII類分子，主要在B細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和某些樹突狀細(xì)胞亞群中表達(dá)。HLA-DO通過與HLA-DM結(jié)合抑制其功能，從而調(diào)節(jié)MHCII類肽段裝載過程。在B細(xì)胞中，HLA-DO的抑制作用使得只有在內(nèi)體酸化程度較高時(shí)(如B細(xì)胞受體介導(dǎo)的抗原攝取后)才能有效進(jìn)行抗原肽裝載，這一機(jī)制可能有助于確保B細(xì)胞優(yōu)先呈遞通過特異性B細(xì)胞受體攝取的抗原?？乖f呈的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子調(diào)控多種細(xì)胞因子影響APC成熟和抗原遞呈功能IFN-γ上調(diào)MHC表達(dá)和誘導(dǎo)免疫蛋白酶體IL-10抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和抗原遞呈GM-CSF促進(jìn)髓系樹突狀細(xì)胞發(fā)育1微生物信號(hào)病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)影響APC活化TLR配體促進(jìn)DC成熟和遷移NOD樣受體激活增強(qiáng)抗原遞呈C型凝集素受體影響抗原攝取和處理病原體逃避機(jī)制多種病原體進(jìn)化出干擾抗原遞呈的策略HSVICP47阻斷TAP轉(zhuǎn)運(yùn)CMVUS2/US11降解MHCI分子HIVNef降低MHCI表面表達(dá)3微環(huán)境因素組織微環(huán)境因素調(diào)節(jié)抗原遞呈效率低氧條件影響DC成熟和功能代謝物如乳酸抑制抗原遞呈組織特異性信號(hào)決定APC亞型分化T細(xì)胞對抗原的識(shí)別CD4+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞(輔助性T細(xì)胞)通過T細(xì)胞受體(TCR)識(shí)別MHCII類分子呈遞的抗原肽。CD4分子作為共受體，結(jié)合MHCII類分子的β2結(jié)構(gòu)域，增強(qiáng)TCR-MHC相互作用并參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。CD4+T細(xì)胞激活后可分化為不同亞型(Th1、Th2、Th17、Tfh、Treg等)，分泌不同細(xì)胞因子，調(diào)控免疫反應(yīng)方向。它們主要針對胞外病原體，協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，并支持巨噬細(xì)胞的殺傷功能。CD8+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)通過TCR識(shí)別MHCI類分子呈遞的抗原肽。CD8分子作為共受體，結(jié)合MHCI類分子的α3結(jié)構(gòu)域，增強(qiáng)TCR-MHC相互作用并參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。CD8+T細(xì)胞激活后主要通過分泌穿孔素、顆粒酶或誘導(dǎo)Fas-FasL介導(dǎo)的凋亡，直接殺傷表達(dá)特定抗原的靶細(xì)胞。它們主要針對胞內(nèi)病原體，特別是病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，是清除胞內(nèi)病原體的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。共刺激分子B7-1(CD80)和B7-2(CD86)這兩種分子是最重要的共刺激分子，表達(dá)在活化的APC表面。B7-2在APC活化早期迅速上調(diào)，而B7-1則在晚期才顯著表達(dá)。它們通過與T細(xì)胞表面的CD28和CTLA-4相互作用，分別傳遞激活或抑制信號(hào)。炎癥刺激如TLR配體能迅速上調(diào)其表達(dá)與CD28結(jié)合提供第二信號(hào)促進(jìn)T細(xì)胞活化與CTLA-4結(jié)合傳遞負(fù)調(diào)控信號(hào)限制T細(xì)胞反應(yīng)CD28和CTLA-4這對結(jié)構(gòu)相似但功能相反的受體在T細(xì)胞表面表達(dá)。CD28構(gòu)式性表達(dá)，與B7分子結(jié)合后促進(jìn)T細(xì)胞活化；而CTLA-4在T細(xì)胞活化后上調(diào)表達(dá)，與B7分子親和力更高，傳遞抑制性信號(hào)，限制T細(xì)胞反應(yīng)。CD28信號(hào)促進(jìn)IL-2產(chǎn)生和T細(xì)胞增殖CTLA-4是重要的免疫檢查點(diǎn)分子CTLA-4基因缺陷導(dǎo)致致命性自身免疫除B7-CD28家族外，還有多種共刺激分子對調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化至關(guān)重要。CD40-CD40L相互作用促進(jìn)APC活化，增強(qiáng)其抗原遞呈能力；ICOS-ICOSL主要調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞功能和抗體反應(yīng)；OX40-OX40L和4-1BB-4-1BBL對T細(xì)胞存活和記憶形成重要；PD-1-PD-L1/2則是主要的抑制性通路，維持外周免疫耐受和限制免疫病理損傷。樹突狀細(xì)胞的成熟1未成熟狀態(tài)高抗原攝取能力，低表面MHC和共刺激分子，高內(nèi)吞活性，弱遷移能力2識(shí)別危險(xiǎn)信號(hào)通過PRRs如TLRs、NLRs、RLRs識(shí)別PAMPs或DAMPs，啟動(dòng)成熟程序3表型改變上調(diào)MHC分子、CD80/86、CD40，細(xì)胞骨架重排形成樹突，減少抗原攝取能力4功能成熟分泌細(xì)胞因子如IL-12、IL-6，表達(dá)CCR7介導(dǎo)向淋巴結(jié)遷移，獲得強(qiáng)大抗原遞呈能力樹突狀細(xì)胞成熟是一個(gè)復(fù)雜的過程，不僅僅是功能和表型的"開關(guān)"轉(zhuǎn)變，而是一系列連續(xù)的改變。成熟過程受多種信號(hào)調(diào)控，微生物成分通常誘導(dǎo)完全成熟，而某些自身來源的信號(hào)可能導(dǎo)致部分成熟。成熟狀態(tài)的樹突狀細(xì)胞具有決定免疫反應(yīng)類型的能力，可能誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生，也可能促進(jìn)耐受性T細(xì)胞分化，這取決于成熟樹突狀細(xì)胞的亞型和所處的細(xì)胞因子環(huán)境?？乖f呈在疫苗設(shè)計(jì)中的應(yīng)用佐劑技術(shù)佐劑是增強(qiáng)疫苗免疫原性的物質(zhì)，如鋁鹽、MF59、AS01等。它們通過招募和活化APC、延長抗原釋放、形成"抗原倉庫"等機(jī)制，增強(qiáng)疫苗引起的免疫反應(yīng)，提高保護(hù)力和持久性。新型佐劑如TLR激動(dòng)劑能特異性激活特定免疫通路，誘導(dǎo)更有針對性的免疫應(yīng)答。靶向遞呈策略通過特定載體系統(tǒng)將抗原直接遞送到APC表面受體(如DEC-205、Clec9A等)，可顯著提高抗原遞呈效率。抗原與APC特異性抗體偶聯(lián)，或包裝在能特異性靶向APC的納米顆粒中，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送，減少所需抗原劑量，同時(shí)增強(qiáng)免疫反應(yīng)強(qiáng)度。表位設(shè)計(jì)優(yōu)化根據(jù)MHC結(jié)合特性設(shè)計(jì)優(yōu)化的抗原表位，可增強(qiáng)肽段與MHC分子的結(jié)合穩(wěn)定性和TCR識(shí)別效率。通過生物信息學(xué)預(yù)測多種HLA型特異性表位，可開發(fā)出覆蓋更廣人群的通用疫苗。此外，融合多表位肽或嵌合抗原設(shè)計(jì)也能擴(kuò)大免疫保護(hù)范圍。自身抗原的遞呈中樞耐受胸腺中自身抗原遞呈對T細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要，AIRE基因調(diào)控胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)組織特異性抗原，高親和力自反應(yīng)T細(xì)胞被負(fù)選擇清除外周耐受機(jī)制靜息狀態(tài)APC呈遞自身抗原但缺乏共刺激信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞無反應(yīng)或凋亡；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制自反應(yīng)性效應(yīng)T細(xì)胞；耐受性DC誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Treg耐受打破炎癥環(huán)境下APC活化導(dǎo)致自身抗原與共刺激信號(hào)同時(shí)遞呈；分子模擬現(xiàn)象使病原抗原交叉反應(yīng)性T細(xì)胞攻擊自身組織；隱匿抗原暴露引發(fā)免疫反應(yīng)自身免疫疾病RA、SLE、MS等疾病中自身抗原遞呈異常持續(xù)激活免疫系統(tǒng)；組織損傷釋放更多自身抗原形成惡性循環(huán)；靶向抗原遞呈成為治療新思路腫瘤抗原的遞呈腫瘤抗原分類腫瘤抗原可分為腫瘤相關(guān)抗原(TAA)和腫瘤特異性抗原(TSA)。TAA在正常組織也有表達(dá)，但在腫瘤中表達(dá)水平顯著提高，如CEA、HER2、AFP等。TSA僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，主要來源于體細(xì)胞突變產(chǎn)生的新抗原(neoantigens)，或病毒致癌基因表達(dá)的產(chǎn)物。新抗原由于其高度特異性和不受中樞耐受影響，通常能引起更強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng)，是腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)。但每個(gè)腫瘤的新抗原譜系具有高度個(gè)體化特征，增加了治療開發(fā)的復(fù)雜性。腫瘤免疫逃逸機(jī)制腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出多種干擾抗原遞呈的機(jī)制以逃避免疫監(jiān)視。常見機(jī)制包括：下調(diào)MHCI分子表達(dá)；選擇性喪失β2微球蛋白表達(dá)；TAP、LMP等抗原加工機(jī)制組分表達(dá)缺陷；分泌免疫抑制細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10；招募免疫抑制細(xì)胞如Treg和MDSC。腫瘤微環(huán)境的低氧、酸性和代謝重編程也會(huì)損害樹突狀細(xì)胞的抗原遞呈功能。此外，腫瘤中的樹突狀細(xì)胞往往呈現(xiàn)未成熟或耐受狀態(tài)，無法有效激活抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。病毒抗原的遞呈病毒入侵與復(fù)制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，利用宿主細(xì)胞機(jī)制復(fù)制其基因組并合成病毒蛋白。這些新合成的病毒蛋白在細(xì)胞質(zhì)中被蛋白酶體降解，產(chǎn)生的肽段通過MHCI類途徑被遞呈，使感染細(xì)胞能被CD8+T細(xì)胞識(shí)別并清除?？乖徊孢f呈對于不直接感染APC的病毒，如某些只感染非造血系統(tǒng)細(xì)胞的病毒，樹突狀細(xì)胞通過吞噬感染細(xì)胞或獲取可溶性病毒抗原，然后通過交叉遞呈機(jī)制激活CD8+T細(xì)胞。這一過程對控制某些病毒感染至關(guān)重要。病毒免疫逃逸許多病毒進(jìn)化出干擾抗原遞呈的策略。如人巨細(xì)胞病毒(HCMV)的US2、US3、US6和US11蛋白干擾MHCI類分子組裝或降解;皰疹病毒ICP47阻斷TAP轉(zhuǎn)運(yùn);艾滋病病毒Nef蛋白誘導(dǎo)MHCI內(nèi)吞;埃博拉病毒VP35蛋白抑制樹突狀細(xì)胞成熟等。細(xì)菌抗原的遞呈胞外細(xì)菌胞外細(xì)菌(如葡萄球菌、鏈球菌)及其產(chǎn)物主要通過吞噬作用被APC攝取，然后經(jīng)MHCII類途徑加工遞呈給CD4+T細(xì)胞?；罨腃D4+T細(xì)胞主要分化為Th1和Th17亞型，分別通過激活巨噬細(xì)胞殺菌功能和招募中性粒細(xì)胞來清除感染。脂多糖等PAMPs促進(jìn)APC成熟細(xì)菌毒素可能干擾抗原遞呈抗體介導(dǎo)的吞噬增強(qiáng)遞呈效率胞內(nèi)細(xì)菌胞內(nèi)細(xì)菌(如結(jié)核分枝桿菌、沙門氏菌)能在細(xì)胞內(nèi)存活并復(fù)制，其抗原既可通過MHCII類途徑遞呈給CD4+T細(xì)胞，也可通過MHCI類途徑和交叉遞呈激活CD8+T細(xì)胞。有些胞內(nèi)細(xì)菌可通過抑制吞噬體-溶酶體融合或改變其寄居環(huán)境pH值等方式干擾抗原遞呈。干擾γ激活巨噬細(xì)胞殺菌顆粒酶和穿孔素殺死感染細(xì)胞部分細(xì)菌能逃避吞噬體成熟脂質(zhì)抗原某些細(xì)菌(如結(jié)核分枝桿菌)含有豐富的脂質(zhì)成分，如脂糖、甘油脂等。這些非蛋白質(zhì)抗原不通過經(jīng)典MHC分子，而是由CD1分子遞呈給NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞。CD1分子結(jié)構(gòu)與MHCI類相似，但其抗原結(jié)合槽適合結(jié)合脂質(zhì)抗原的疏水性碳?xì)滏?。CD1分子分為五種亞型(a-e)脂質(zhì)抗原經(jīng)內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)處理激活非常規(guī)T細(xì)胞亞群寄生蟲抗原的遞呈1復(fù)雜生命周期多階段抗原變化增加免疫識(shí)別難度Th2免疫偏向誘導(dǎo)IL-4、IL-5、IL-13產(chǎn)生，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)3免疫調(diào)節(jié)與逃避分泌免疫抑制因子，干擾抗原遞呈，改變表面抗原寄生蟲如血吸蟲、絲蟲和瘧原蟲等具有復(fù)雜的生命周期，在不同發(fā)育階段表達(dá)不同抗原，這給免疫系統(tǒng)識(shí)別帶來巨大挑戰(zhàn)。許多寄生蟲分泌具有免疫調(diào)節(jié)作用的分子，抑制抗原遞呈細(xì)胞功能，如抑制樹突狀細(xì)胞成熟、干擾TLR信號(hào)傳導(dǎo)或誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。蠕蟲寄生蟲尤其擅長誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴(kuò)增，創(chuàng)造免疫抑制微環(huán)境。一些寄生蟲如瘧原蟲通過抗原變異逃避免疫識(shí)別，不斷改變其表面蛋白以避開現(xiàn)有抗體。這些復(fù)雜的免疫逃避機(jī)制使得針對寄生蟲的疫苗開發(fā)異常困難。抗原遞呈在器官移植中的作用直接抗原遞呈直接抗原遞呈是指受者T細(xì)胞直接識(shí)別供體APC表面的同種異體MHC分子(無論是否結(jié)合肽)。這種方式在移植早期尤為重要，因?yàn)楣w組織中的乘客白細(xì)胞(包括樹突狀細(xì)胞)會(huì)遷移到受者淋巴結(jié)，直接激活受者T細(xì)胞。直接途徑主要激活CD8+T細(xì)胞，誘導(dǎo)急性排斥反應(yīng)。隨著時(shí)間推移，供體APC數(shù)量減少，直接途徑的重要性下降。這一途徑是急性排斥反應(yīng)的主要機(jī)制，也是常規(guī)免疫抑制藥物的主要靶點(diǎn)。間接抗原遞呈間接抗原遞呈是指受者APC攝取、加工供體MHC分子和其他同種異體蛋白，通過自身MHCII類分子將其作為"外源抗原"呈遞給CD4+T細(xì)胞。這一過程類似于常規(guī)抗原處理。間接途徑主要激活CD4+T細(xì)胞，在慢性排斥反應(yīng)中起主導(dǎo)作用。隨著時(shí)間推移，這一途徑變得越來越重要。間接途徑激活的T細(xì)胞可提供幫助信號(hào)給B細(xì)胞，促進(jìn)同種異體抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。此外還存在半直接途徑，即受者APC通過獲取供體細(xì)胞膜片段(包含完整的供體MHC-肽復(fù)合物)，將其整合到自身膜上，然后遞呈給T細(xì)胞。這種途徑的生理學(xué)意義仍在研究中，可能在同種異體特異性Treg誘導(dǎo)中發(fā)揮作用?？乖f呈的演化無頜類動(dòng)物如七鰓鰻缺乏經(jīng)典MHC分子，但擁有可變淋巴細(xì)胞受體(VLR)系統(tǒng)，代表適應(yīng)性免疫的早期形式軟骨魚類如鯊魚已具備MHC基因和抗原遞呈系統(tǒng)，但基因組織和表達(dá)調(diào)控較簡單鳥類與爬行動(dòng)物MHC基因區(qū)域高度壓縮，抗原遞呈系統(tǒng)更加專業(yè)化，但多樣性不及哺乳動(dòng)物哺乳動(dòng)物MHC基因復(fù)雜且高度多態(tài)，抗原遞呈細(xì)胞分化為多種亞型，抗原處理和遞呈機(jī)制高度精細(xì)抗原遞呈系統(tǒng)的演化反映了宿主-病原體共同進(jìn)化的長期過程。從無脊椎動(dòng)物的模式識(shí)別受體到脊椎動(dòng)物的復(fù)雜適應(yīng)性免疫，抗原識(shí)別機(jī)制不斷發(fā)展。MHC分子的多態(tài)性是種群應(yīng)對多樣化病原體壓力的結(jié)果，不同物種的MHC多態(tài)性程度與其面臨的病原體多樣性相關(guān)。抗原遞呈細(xì)胞的遷移危險(xiǎn)信號(hào)感知未成熟APC通過PRRs識(shí)別PAMPs或DAMPs，啟動(dòng)成熟和遷移程序組織基質(zhì)降解分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)，為遷移鋪平道路趨化受體表達(dá)轉(zhuǎn)換下調(diào)CCR1、CCR5、CCR6，上調(diào)CCR7，對淋巴組織趨化因子產(chǎn)生響應(yīng)淋巴管進(jìn)入與定位沿CCL19/CCL21梯度遷移至淋巴結(jié)，定位于T細(xì)胞區(qū)，準(zhǔn)備抗原遞呈APC遷移是啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。在組織中捕獲抗原后，APC需要遷移到次級(jí)淋巴器官與初始T細(xì)胞相遇。這一過程涉及復(fù)雜的分子機(jī)制，包括細(xì)胞骨架重排、黏附分子表達(dá)改變和趨化受體表達(dá)轉(zhuǎn)換等。樹突狀細(xì)胞遷移過程中持續(xù)加工抗原，逐步成熟，當(dāng)?shù)竭_(dá)淋巴結(jié)時(shí)已準(zhǔn)備好激活T細(xì)胞?？乖f呈與免疫記憶記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生初次抗原遞呈不僅激活效應(yīng)T細(xì)胞，還誘導(dǎo)記憶T細(xì)胞分化。APC提供的信號(hào)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間以及共遞呈的細(xì)胞因子環(huán)境都會(huì)影響記憶T細(xì)胞的形成效率和質(zhì)量。強(qiáng)烈而短暫的TCR刺激有利于記憶細(xì)胞產(chǎn)生IL-7和IL-15促進(jìn)記憶前體細(xì)胞的存活和擴(kuò)增抗原刺激消退后的收縮期是記憶形成的關(guān)鍵長期抗原遞呈的作用抗原清除后，小量抗原可能在淋巴組織中以免疫復(fù)合物形式長期保留，由濾泡樹突狀細(xì)胞遞呈，維持記憶B細(xì)胞的活性。一些持續(xù)性感染或自身抗原可能導(dǎo)致慢性抗原遞呈，影響記憶細(xì)胞的質(zhì)量。抗原持久性可維持記憶B細(xì)胞反應(yīng)過度持續(xù)的抗原刺激可導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭記憶T細(xì)胞對抗原再刺激響應(yīng)閾值降低記憶反應(yīng)中的抗原遞呈記憶反應(yīng)中，APC與記憶T細(xì)胞的相互作用更加迅速高效。記憶T細(xì)胞對較低水平的抗原遞呈即可活化，且對共刺激需求減少，能在非淋巴組織中被局部APC激活，迅速產(chǎn)生效應(yīng)功能。記憶T細(xì)胞分布廣泛，包括組織常駐記憶T細(xì)胞TRM細(xì)胞可被局部APC快速激活記憶反應(yīng)中產(chǎn)生更多效應(yīng)細(xì)胞抗原遞呈與黏膜免疫M(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)特化的M細(xì)胞覆蓋于黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)上方，能夠通過跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)將黏膜腔內(nèi)抗原(包括微生物和顆粒)傳遞至下方的抗原遞呈細(xì)胞。M細(xì)胞頂面具有較短的微絨毛和厚的糖萼，有利于病原體粘附。黏膜樹突狀細(xì)胞腸道黏膜固有層中存在多種亞型的樹突狀細(xì)胞，它們能通過延伸樹突直接采樣腸腔抗原，或接收M細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的抗原。CD103+DC傾向于誘導(dǎo)Foxp3+Treg分化，而CX3CR1+DC/巨噬細(xì)胞則促進(jìn)Th17反應(yīng)，平衡免疫保護(hù)和耐受。GALT抗原遞呈腸道相關(guān)淋巴組織(GALT)包括派爾氏斑、孤立淋巴濾泡和腸系膜淋巴結(jié)，是黏膜抗原遞呈的主要場所。這些組織中的APC通常在穩(wěn)態(tài)下保持半成熟狀態(tài)，傾向于誘導(dǎo)耐受，但在致病菌入侵時(shí)能迅速轉(zhuǎn)向促炎表型?？乖f呈與過敏反應(yīng)過敏原特點(diǎn)通常為無害蛋白質(zhì)，具有一定蛋白酶活性或分子模擬特性抗原攝取過敏原被樹突狀細(xì)胞捕獲并在Th2促進(jìn)環(huán)境中遞呈Th2分化APC分泌IL-4、TSLP等，促進(jìn)過敏原特異性T細(xì)胞向Th2方向分化3IgE產(chǎn)生Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-13幫助B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE在過敏反應(yīng)中，特定的環(huán)境和遺傳因素導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對無害抗原產(chǎn)生異常Th2偏向反應(yīng)。過敏原通常具有一些共同特性，如可溶性好、分子量適中(10-70kD)，有時(shí)具有蛋白酶活性可破壞上皮屏障。某些APC亞群，如FcεRI+樹突狀細(xì)胞，能通過IgE介導(dǎo)的抗原捕獲增強(qiáng)過敏原遞呈。皮膚和黏膜表面的上皮細(xì)胞在感知過敏原后釋放TSLP、IL-33、IL-25等警報(bào)素，創(chuàng)造Th2促進(jìn)微環(huán)境。這種環(huán)境下，樹突狀細(xì)胞遞呈過敏原傾向于誘導(dǎo)Th2反應(yīng)而非保護(hù)性Th1/Th17反應(yīng)。過敏免疫治療通過高劑量過敏原暴露改變APC表型，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化和IgG4產(chǎn)生，從而抑制過敏反應(yīng)?？乖f呈與自身免疫疾病免疫耐受破壞中樞或外周耐受機(jī)制缺陷導(dǎo)致自反應(yīng)性T細(xì)胞激活自身抗原遞呈異常炎癥微環(huán)境中APC以活化狀態(tài)遞呈自身抗原免疫反應(yīng)放大組織損傷釋放更多自身抗原，形成自我維持的炎癥循環(huán)自身免疫疾病的發(fā)生與抗原遞呈異常密切相關(guān)。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上調(diào)MHCII和共刺激分子表達(dá)，高效遞呈關(guān)節(jié)自身抗原如膠原蛋白、環(huán)瓜氨酸化蛋白等。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的樹突狀細(xì)胞顯示對凋亡細(xì)胞碎片的清除缺陷，導(dǎo)致核酸-蛋白復(fù)合物持續(xù)激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞。多發(fā)性硬化癥中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的微膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤的樹突狀細(xì)胞遞呈髓鞘抗原，激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞攻擊髓鞘。針對抗原遞呈過程的治療策略包括：抑制APC成熟(如糖皮質(zhì)激素)；阻斷共刺激信號(hào)(如CTLA4-Ig)；誘導(dǎo)耐受性樹突狀細(xì)胞；以及靶向特定自身抗原的免疫耐受療法。抗原遞呈與免疫耐受免疫耐受是機(jī)體識(shí)別并容忍"自身"的關(guān)鍵機(jī)制，可分為中樞耐受和外周耐受。中樞耐受主要發(fā)生在胸腺，胸腺上皮細(xì)胞(特別是髓質(zhì)上皮細(xì)胞)在AIRE基因調(diào)控下表達(dá)多種組織特異性抗原，通過MHC分子遞呈給發(fā)育中的T細(xì)胞。高親和力識(shí)別自身抗原的T細(xì)胞被負(fù)性選擇清除，而中等親和力識(shí)別的部分T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。外周耐受涉及多種機(jī)制，包括靜息狀態(tài)APC遞呈自身抗原但缺乏共刺激，導(dǎo)致T細(xì)胞無能或凋亡；Treg抑制自反應(yīng)性T細(xì)胞活化；某些組織如肝臟和肺中存在專門的耐受誘導(dǎo)微環(huán)境。耐受性樹突狀細(xì)胞具有特殊表型，表達(dá)低水平共刺激分子和高水平PD-L1、IDO等免疫抑制分子，能誘導(dǎo)T細(xì)胞無能或分化為Treg。這些精密機(jī)制共同確保免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分"自我"與"非己"，保護(hù)機(jī)體免受自身免疫疾病?？乖f呈與免疫衰老APC數(shù)量和分布變化隨著年齡增長，外周血和組織中樹突狀細(xì)胞總數(shù)減少，亞群分布發(fā)生改變。老年人朗格漢斯細(xì)胞密度下降，皮膚免疫監(jiān)視功能減弱。骨髓和脾臟中的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)數(shù)量顯著減少，影響抗病毒免疫和疫苗反應(yīng)。老年人巨噬細(xì)胞極化能力下降，M1/M2平衡失調(diào)，清除凋亡細(xì)胞能力減弱，易導(dǎo)致炎癥反應(yīng)延長和組織損傷。APC功能改變老年APC抗原攝取能力下降，吞噬受體表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)減弱。模式識(shí)別受體(如TLR)反應(yīng)性降低，導(dǎo)致對病原體識(shí)別不敏感。胞內(nèi)抗原處理和MHC-肽復(fù)合物組裝效率降低，影響抗原遞呈質(zhì)量。老年樹突狀細(xì)胞遷移能力受損，趨化受體表達(dá)和對趨化因子反應(yīng)性下降，從外周組織到淋巴結(jié)的遷移減少。共刺激分子表達(dá)和細(xì)胞因子分泌模式改變，影響T細(xì)胞活化和極化。這些年齡相關(guān)的APC變化導(dǎo)致疫苗效力下降、腫瘤免疫監(jiān)視減弱和自身免疫風(fēng)險(xiǎn)增加。老年人疫苗開發(fā)可考慮優(yōu)化劑量和佐劑組合，專門靶向老年APC的功能特點(diǎn)。某些體育鍛煉和營養(yǎng)干預(yù)可能有助于改善老年APC功能，延緩免疫衰老進(jìn)程?？乖f呈與慢性炎癥持續(xù)性抗原刺激慢性炎癥環(huán)境中，持續(xù)存在的病原體、自身抗原或環(huán)境抗原不斷激活抗原遞呈細(xì)胞，導(dǎo)致免疫反應(yīng)無法完全消退。這種情況常見于持續(xù)性感染(如結(jié)核、乙肝)、自身免疫疾病和某些環(huán)境暴露引起的慢性炎癥。正反饋循環(huán)活化的APC分泌促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)，招募更多免疫細(xì)胞到炎癥部位。組織損傷釋放DAMPs，進(jìn)一步激活A(yù)PC。效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ和GM-CSF增強(qiáng)APC的抗原遞呈功能，形成自我維持的炎癥循環(huán)。APC表型轉(zhuǎn)變慢性炎癥微環(huán)境中的APC表型發(fā)生變化，包括持續(xù)高表達(dá)MHC和共刺激分子，但抗原處理能力可能下降。炎癥環(huán)境中某些信號(hào)分子(如S100蛋白、熱休克蛋白)可誘導(dǎo)APC產(chǎn)生非典型的活化表型，既具有促炎特性又具有部分免疫抑制功能。慢性炎癥環(huán)境下的APC代謝也發(fā)生顯著改變，從氧化磷酸化向糖酵解轉(zhuǎn)變，影響其功能和壽命。持久的炎癥狀態(tài)可能最終導(dǎo)致APC和T細(xì)胞功能衰竭，形成"炎癥耗竭"狀態(tài)，這可能是某些慢性炎癥疾病晚期的特征。針對慢性炎癥的治療策略包括：中斷APC活化的正反饋循環(huán)；靶向特定的炎癥介質(zhì)；以及誘導(dǎo)耐受性APC表型以促進(jìn)炎癥消退?？乖f呈與自身抗體耐受機(jī)制破壞B細(xì)胞中樞或外周耐受機(jī)制缺陷，導(dǎo)致自反應(yīng)性B細(xì)胞逃避負(fù)選擇自身抗原遞呈B細(xì)胞通過BCR攝取自身抗原，經(jīng)MHCII類分子遞呈給自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞T細(xì)胞幫助活化的自身反應(yīng)性T細(xì)胞提供共刺激和細(xì)胞因子幫助，促進(jìn)B細(xì)胞活化和分化自身抗體產(chǎn)生B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，分泌針對自身組織的抗體，導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成和組織損傷自身抗體的產(chǎn)生通常需要T細(xì)胞幫助，這種T依賴性反應(yīng)依賴于B細(xì)胞對自身抗原的有效攝取和遞呈。系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，凋亡細(xì)胞清除缺陷導(dǎo)致核酸-蛋白復(fù)合物積累，被自反應(yīng)性B細(xì)胞通過BCR識(shí)別并攝取。這些B細(xì)胞隨后將核蛋白抗原遞呈給自反應(yīng)性T細(xì)胞，獲得幫助信號(hào)，產(chǎn)生抗核抗體?？乖f呈與免疫檢查點(diǎn)PD-L1表達(dá)調(diào)控PD-L1是程序性死亡配體1，可在多種細(xì)胞表面表達(dá)，包括APC、腫瘤細(xì)胞和部分正常組織細(xì)胞。其表達(dá)受多種因素調(diào)控：IFN-γ是最強(qiáng)的誘導(dǎo)因素，通過JAK-STAT信號(hào)通路上調(diào)PD-L1；某些腫瘤中由于基因突變或擴(kuò)增導(dǎo)致PD-L1組成性高表達(dá)；低氧和炎癥因子也能促進(jìn)PD-L1表達(dá)。APC免疫檢查點(diǎn)功能APC表面的PD-L1與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，觸發(fā)抑制性信號(hào)，降低TCR信號(hào)強(qiáng)度，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制T細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能。這一機(jī)制在生理狀態(tài)下維持免疫平衡，防止過度免疫反應(yīng)；但在腫瘤微環(huán)境中，過度激活的檢查點(diǎn)信號(hào)可導(dǎo)致抗腫瘤T細(xì)胞功能失活。檢查點(diǎn)抑制劑機(jī)制抗PD-1/PD-L1抗體通過阻斷這一抑制性相互作用，釋放T細(xì)胞活性，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在成功治療的病例中，可觀察到腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞增加，效應(yīng)T細(xì)胞功能恢復(fù)，以及樹突狀細(xì)胞抗原遞呈功能增強(qiáng)。這類藥物已在多種癌癥中顯示顯著療效，但也可能引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)?？乖f呈與CAR-T細(xì)胞療法設(shè)計(jì)原理嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法是一種創(chuàng)新的免疫治療方法，其核心設(shè)計(jì)思想是繞過常規(guī)抗原遞呈途徑，使T細(xì)胞能夠直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原。CAR由四個(gè)主要部分組成：靶向腫瘤抗原的單鏈抗體片段(scFv)、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)域以及一個(gè)或多個(gè)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域。與常規(guī)T細(xì)胞不同，CAR-T細(xì)胞無需通過TCR識(shí)別MHC-肽復(fù)合物，而是通過scFv直接識(shí)別細(xì)胞表面的完整蛋白抗原。這種設(shè)計(jì)使CAR-T細(xì)胞能夠克服腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHC表達(dá)逃避免疫識(shí)別的機(jī)制。繞過抗原遞呈的優(yōu)勢繞過傳統(tǒng)抗原遞呈路徑帶來多重優(yōu)勢：首先，CAR-T細(xì)胞不受MHC限制，同一CAR結(jié)構(gòu)可用于所有患者，無需考慮HLA匹配；其次，CAR-T細(xì)胞能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的糖蛋白和糖脂等非肽類抗原；第三，避免了腫瘤微環(huán)境中APC功能抑制的影響。然而，這種設(shè)計(jì)也帶來局限性：CAR-T細(xì)胞只能識(shí)別細(xì)胞表面抗原，而大多數(shù)腫瘤特異性抗原是胞內(nèi)蛋白；缺乏天然共刺激信號(hào)可能影響CAR-T細(xì)胞的持久性；無法根據(jù)腫瘤抗原表達(dá)強(qiáng)度調(diào)整反應(yīng)強(qiáng)度，增加脫靶風(fēng)險(xiǎn)?？乖f呈與疫苗佐劑10-100x免疫反應(yīng)增強(qiáng)佐劑可顯著提高疫苗誘導(dǎo)的抗體滴度60+已批準(zhǔn)佐劑全球范圍內(nèi)用于人類疫苗的佐劑種類24h快速招募鋁佐劑注射后APC招募到注射部位的時(shí)間3-5x劑量節(jié)省使用佐劑可減少所需抗原量佐劑通過多種機(jī)制增強(qiáng)疫苗的抗原遞呈效率：鋁鹽形成抗原沉淀物，創(chuàng)造"抗原倉庫"，延長抗原釋放時(shí)間；MF59和AS03等油包水乳劑佐劑促進(jìn)抗原被APC攝取，同時(shí)激活先天免疫；CpG等TLR激動(dòng)劑直接刺激APC上的模式識(shí)別受體，誘導(dǎo)成熟并上調(diào)共刺激分子。新型佐劑的開發(fā)正朝著更精確調(diào)控免疫反應(yīng)方向發(fā)展。納米顆粒載體可模擬病原體大小和形態(tài)，增強(qiáng)APC攝?。话邢蜻f送系統(tǒng)將抗原特異性遞送至APC表面受體；細(xì)胞因子佐劑如IL-12可直接調(diào)控APC功能和T細(xì)胞極化方向。理想的新一代佐劑應(yīng)具備安全性高、作用機(jī)制明確、能誘導(dǎo)長期記憶和平衡的體液/細(xì)胞免疫等特點(diǎn)?？乖f呈與粘膜疫苗粘膜屏障挑戰(zhàn)疫苗抗原需克服粘液層、上皮緊密連接和降解酶等屏障特殊抗原攝取M細(xì)胞、上皮內(nèi)樹突狀細(xì)胞直接采樣粘膜表面抗原2局部抗原遞呈粘膜相關(guān)淋巴組織中特化的APC遞呈抗原并誘導(dǎo)IgA反應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞歸巢活化的B和T細(xì)胞通過共同粘膜免疫系統(tǒng)遷移至各粘膜表面4粘膜免疫系統(tǒng)具有獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，包括特化的抗原攝取細(xì)胞(如M細(xì)胞)和組織常駐APC。口服和鼻噴疫苗需要特殊的配方以保護(hù)抗原不被降解，并促進(jìn)其被粘膜APC有效攝取。常用策略包括：微膠囊和脂質(zhì)體包封、黏附性載體系統(tǒng)、靶向M細(xì)胞的配體修飾以及粘膜適應(yīng)性佐劑(如霍亂毒素B亞單位、熱不穩(wěn)定毒素)?？乖f呈與免疫治療癌癥免疫治療增強(qiáng)或修復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)已成為癌癥治療的重要策略。樹突狀細(xì)胞疫苗是一種個(gè)體化治療方法，從患者體內(nèi)分離單核細(xì)胞，體外分化為樹突狀細(xì)胞，裝載腫瘤抗原后回輸給患者。這些"訓(xùn)練有素"的APC能高效遞呈腫瘤抗原，激活特異性T細(xì)胞反應(yīng)。腫瘤溶解物、腫瘤RNA或合成肽可用作抗原來源體外成熟刺激確保最佳抗原遞呈能力聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑可增強(qiáng)治療效果過敏免疫治療過敏免疫治療(AIT)通過反復(fù)暴露于遞增劑量的過敏原，重新教育免疫系統(tǒng)產(chǎn)生耐受。其機(jī)制涉及改變抗原遞呈模式，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴(kuò)增和IgG4抗體產(chǎn)生。在成功的AIT中，樹突狀細(xì)胞表型從促Th2轉(zhuǎn)變?yōu)榇僬{(diào)節(jié)型，IL-10產(chǎn)生增加。高劑量過敏原可能促進(jìn)耐受性樹突狀細(xì)胞分化治療過程中IgE/IgG4比例逐漸降低過敏原片段或修飾過敏原可提高安全性自身免疫疾病治療在自身免疫疾病治療中，修復(fù)異常的抗原遞呈過程是重要目標(biāo)。針對抗原遞呈的治療策略包括：抑制APC成熟(如皮質(zhì)類固醇)；阻斷共刺激信號(hào)(如CTLA4-Ig)；誘導(dǎo)耐受性樹突狀細(xì)胞；以及抗原特異性免疫治療。自身抗原耐受性療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段靶向特定HLA-肽復(fù)合物的藥物正在開發(fā)調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞療法顯示初步療效抗原遞呈與自身炎癥性疾病PAMP與炎癥啟動(dòng)病原相關(guān)分子模式(PAMPs)是微生物特有的保守結(jié)構(gòu)，如細(xì)菌LPS、鞭毛蛋白、病毒核酸等。這些分子被APC表面的模式識(shí)別受體(PRRs)如TLRs、NLRs等識(shí)別，觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活先天免疫。活化的APC隨后通過抗原遞呈和細(xì)胞因子分泌，連接先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在自身炎癥性疾病中，PRRs信號(hào)傳導(dǎo)異常，如炎癥體過度活化、TLR信號(hào)失調(diào)等，導(dǎo)致在沒有病原體的情況下產(chǎn)生持續(xù)的炎癥反應(yīng)。這種狀態(tài)不同于自身免疫疾病，通常不依賴于自身抗原特異性T和B細(xì)胞。DAMP與組織損傷損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)是機(jī)體自身分子，通常在細(xì)胞應(yīng)激或死亡時(shí)釋放，包括HMGB1、熱休克蛋白、尿酸晶體、細(xì)胞外ATP等。這些"危險(xiǎn)信號(hào)"同樣能被APC的PRRs識(shí)別，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。在組織損傷后，大量釋放的DAMPs可激活樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)其成熟和遷移。在自身炎癥性疾病如痛風(fēng)、冷球蛋白血癥等疾病中，DAMPs的異常積累或清除缺陷導(dǎo)致持續(xù)的APC激活和炎癥反應(yīng)。某些自身炎癥綜合征，如家族性地中海熱，是由調(diào)控炎癥體活化的基因突變引起，導(dǎo)致IL-1β過度產(chǎn)生，而不依賴于特異性抗原遞呈過程?？乖f呈與免疫優(yōu)勢免疫優(yōu)勢表位概念免疫優(yōu)勢表位是指在特定病原體中，引發(fā)最強(qiáng)烈T細(xì)胞反應(yīng)的少數(shù)抗原肽段。雖然一個(gè)典型蛋白可能含有數(shù)百個(gè)潛在表位，但免疫系統(tǒng)通常集中針對少數(shù)幾個(gè)表位產(chǎn)生反應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為"免疫優(yōu)勢"。表位優(yōu)勢性受多種因素影響，包括蛋白酶體切割效率、TAP轉(zhuǎn)運(yùn)能力、MHC結(jié)合親和力以及T細(xì)胞庫多樣性等。表位決定因素決定表位是否成為優(yōu)勢表位的主要因素包括：抗原處理效率，如蛋白在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性和可及性；MHC親和力，高親和力表位通常更具優(yōu)勢；T細(xì)胞前體頻率，針對特定表位的初始T細(xì)胞數(shù)量；以及抗原劑量和持續(xù)時(shí)間，高劑量或持續(xù)存在的抗原可能導(dǎo)致特定表位的優(yōu)勢性增強(qiáng)。疫苗應(yīng)用了解免疫優(yōu)勢對疫苗設(shè)計(jì)至關(guān)重要。針對優(yōu)勢表位的疫苗可能更有效，因?yàn)樗鼈兝矛F(xiàn)有的高頻率T細(xì)胞前體。然而，某些病原體如HIV和流感病毒可通過突變優(yōu)勢表位逃避免疫識(shí)別。因此，包含多個(gè)保守表位的疫苗設(shè)計(jì)可能提供更廣泛的保護(hù)。生物信息學(xué)和質(zhì)譜技術(shù)的進(jìn)步使識(shí)別潛在優(yōu)勢表位變得更加高效?？乖f呈與交叉保護(hù)交叉反應(yīng)性基礎(chǔ)交叉保護(hù)是指針對一種病原體的免疫反應(yīng)能夠部分保護(hù)宿主抵抗相關(guān)但不同的病原體。這種現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)是抗原表位之間的結(jié)構(gòu)相似性，使得針對一種抗原產(chǎn)生的T細(xì)胞或抗體能夠識(shí)別相關(guān)但不完全相同的表位。T細(xì)胞交叉識(shí)別T細(xì)胞受體具有一定的交叉反應(yīng)性，可以識(shí)別與原始激活抗原肽相似但不完全相同的MHC-肽復(fù)合物。這種"分子模擬"使得針對一種病毒株的T細(xì)胞反應(yīng)可能部分保護(hù)against另一種相關(guān)病毒株，即使它們的表面蛋白差異較大。交叉反應(yīng)性T細(xì)胞通常識(shí)別病毒內(nèi)部較為保守的蛋白質(zhì)。廣譜疫苗設(shè)計(jì)利用交叉保護(hù)原理，研究人員正在開發(fā)針對高變異性病原體的廣譜疫苗。策略包括：靶向高度保守的抗原區(qū)域；使用共有表位鑲嵌蛋白；誘導(dǎo)針對多個(gè)亞型的廣譜中和抗體；以及設(shè)計(jì)能同時(shí)遞呈多個(gè)相關(guān)病原體保守表位的遞呈系統(tǒng)。流感"通用疫苗"和HIV疫苗研發(fā)正廣泛應(yīng)用這些概念?？乖f呈與免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)是機(jī)體維持免疫平衡的關(guān)鍵過程，抗原遞呈在其中扮演核心角色。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是主要的免疫抑制細(xì)胞，它們的產(chǎn)生和維持依賴于特定的抗原遞呈環(huán)境。在穩(wěn)態(tài)條件下，半成熟樹突狀細(xì)胞遞呈自身抗原但缺乏足夠共刺激信號(hào)，傾向于誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Foxp3+Treg。這些Treg通過多種機(jī)制抑制免疫反應(yīng)，包括分泌抑制性細(xì)胞因子(如IL-10、TGF-β)和競爭性消耗IL-2等。免疫抑制藥物通常靶向抗原遞呈過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如環(huán)孢素A、他克莫司)抑制T細(xì)胞激活信號(hào)傳導(dǎo)；皮質(zhì)類固醇抑制APC成熟和炎癥因子產(chǎn)生；mTOR抑制劑(如雷帕霉素)干擾樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的代謝活化；而CTLA4-Ig(阿巴西普)直接阻斷CD28-B7共刺激通路。某些小分子藥物和生物制劑能誘導(dǎo)耐受性樹突狀細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)低水平MHCII和共刺激分子，高水平PD-L1和IDO，能主動(dòng)誘導(dǎo)免疫耐受?？乖f呈與組織微環(huán)境皮膚微環(huán)境皮膚作為重要屏障組織含有多種特化APC表皮朗格漢斯細(xì)胞具有高遷移能力真皮樹突狀細(xì)胞分為多個(gè)功能不同亞群表皮角質(zhì)形成細(xì)胞分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)APC功能腸道微環(huán)境腸道微環(huán)境傾向于誘導(dǎo)免疫耐受CD103+DC產(chǎn)生維生素A代謝產(chǎn)物和TGF-β腸道上皮細(xì)胞分泌TSLP和TGF-β調(diào)節(jié)APC共生菌群產(chǎn)物影響APC極化和功能肝臟微環(huán)境肝臟具有獨(dú)特的免疫耐受傾向肝竇內(nèi)皮細(xì)胞具有抗原遞呈能力但誘導(dǎo)耐受庫普弗細(xì)胞分泌IL-10促進(jìn)耐受性環(huán)境肝臟血流豐富的特性影響抗原濃度和APC接觸腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境抑制有效抗原遞呈低氧和乳酸抑制樹突狀細(xì)胞功能腫瘤分泌的TGF-β、IL-10抑制APC成熟腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞呈M2樣免疫抑制表型抗原遞呈與免疫代謝代謝需求變化APC活化過程中能量需求顯著增加，代謝通路發(fā)生重編程糖酵解增強(qiáng)活化的樹突狀細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞快速轉(zhuǎn)向以糖酵解為主的代謝模式氧化磷酸化下調(diào)線粒體氧化磷酸化減弱，檸檬酸積累用于脂肪酸合成和蛋白質(zhì)乙?；δ荜P(guān)聯(lián)代謝變化直接影響共刺激分子表達(dá)、細(xì)胞因子產(chǎn)生和抗原處理能力免疫細(xì)胞代謝重編程不僅僅是提供能量的方式變化，更是免疫功能的重要調(diào)控機(jī)制。樹突狀細(xì)胞活化早期糖酵解的快速增強(qiáng)是由TLR信號(hào)和HIF-1α誘導(dǎo)的，這種代謝轉(zhuǎn)變支持細(xì)胞膜和分泌蛋白的快速合成，滿足APC活化后形態(tài)和功能變化的需求。然而，持續(xù)的糖酵解依賴也可能導(dǎo)致某些組織中的代謝競爭，如糖消耗殆盡的腫瘤微環(huán)境中，樹突狀細(xì)胞功能受損。不同APC亞群呈現(xiàn)不同代謝特征：促炎M1巨噬細(xì)胞主要依賴糖酵解和戊糖磷酸途徑，而抗炎M2巨噬細(xì)胞則更依賴脂肪酸氧化；耐受性樹突狀細(xì)胞維持較高的氧化磷酸化活性。靶向免疫代謝通路的藥物如2-DG(糖酵解抑制劑)、依托咪酯(脂肪酸氧化抑制劑)已顯示調(diào)節(jié)APC功能的潛力，為新型免疫調(diào)節(jié)療法開辟了道路?？乖f呈的新技術(shù)單細(xì)胞測序技術(shù)單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)技術(shù)允許我們在單細(xì)胞水平分析APC的基因表達(dá)譜，揭示傳統(tǒng)技術(shù)無法發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞異