T-CACM 1371.2-2021 中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定

CCSC10/29團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定Technicalspecificationsforreal-worldstudiesoftraditionalChinesemedicine—Statisticalanalysisplan中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分:標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。本文件是T/CACM1371《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范》的第2部分。T/CACM1371已發(fā)布如下部分:—T/CACM1371.1中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范數(shù)據(jù)庫構(gòu)建和數(shù)據(jù)預(yù)處理;—T/CACM1371.2中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定;—T/CACM1371.3中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范證據(jù)質(zhì)量評價與報告;—T/CACM1371.4中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范倫理審查;—T/CACM1371.5中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評價。本文件由中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中藥臨床療效和安全性評價國家工程實(shí)驗(yàn)室、中藥臨床研究與評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提出。本文件由中華中醫(yī)藥學(xué)會歸口。本文件起草單位:中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中藥臨床療效和安全性評價國家工程實(shí)驗(yàn)室、中藥臨床研究與評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中國人民大學(xué)、北京大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)、北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院。本文件主要起草人:陸芳、李揚(yáng)、周曉華、高蕊、趙陽、李慶娜、孫明月、邱攀博、訾明杰、費(fèi)宇彤、2020年1月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則(試行)》提出了應(yīng)用名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的有效性和安全性真實(shí)世界證據(jù)支持中藥研發(fā)和監(jiān)管的策略。真實(shí)世界研究評價面臨一個很大的挑戰(zhàn)是混雜和偏倚。混雜和偏倚會影響藥物療效、安全性評價結(jié)果,甚至影響臨床研究結(jié)論的正確性。應(yīng)用真實(shí)世界的數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物的臨床評價較之嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)面臨的數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析更復(fù)雜,需要對研究的相關(guān)因素做出合理、有效的安排,最大限度地控制混雜與偏倚,減少誤差,并對研究結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分析和合理的解釋,形成嚴(yán)謹(jǐn)完整的證據(jù)鏈,達(dá)到與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)證據(jù)互為補(bǔ)充的目的。應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)科學(xué)評價中醫(yī)藥的有效性與安全性,應(yīng)事先對統(tǒng)計(jì)學(xué)分析原則制定詳細(xì)的計(jì)劃書,以保證統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論正確。完善的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃對統(tǒng)計(jì)分析工作的指導(dǎo)和統(tǒng)計(jì)分析報告的撰寫也至關(guān)重要,通過統(tǒng)計(jì)分析報告為真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的報告內(nèi)容和研究結(jié)論提供主要依據(jù)。本文件在參照《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則(試行)》《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(試行)》《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》和《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和報告》等相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)文件指導(dǎo)的框架下,結(jié)合中藥新藥研發(fā)對臨床研究的基本要求,制定用于中藥研發(fā)和中醫(yī)藥臨床科研的真實(shí)世界數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃規(guī)范,以保證采用真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析過程規(guī)范,統(tǒng)計(jì)結(jié)果可靠。T/CACM1371《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范》包括如下標(biāo)準(zhǔn):—T/CACM1371.1中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范數(shù)據(jù)庫構(gòu)建和數(shù)據(jù)預(yù)處理;—T/CACM1371.2中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定;—T/CACM1371.3中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范證據(jù)質(zhì)量評價與報告;—T/CACM1371.4中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范倫理審查;—T/CACM1371.5中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評價。中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定本文件提供了中醫(yī)藥真實(shí)世界數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定的一般要求,包括研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析方法、分析內(nèi)容等。本文件適用于藥物審批機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)及研究機(jī)構(gòu)的人員在應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行中藥研發(fā)和中醫(yī)藥臨床科研的統(tǒng)計(jì)分析時使用。2規(guī)范性引用文件本文件沒有規(guī)范性引用文件。3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1真實(shí)世界研究real-worldresearch/study;RWR/RWS針對臨床研究問題,在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)(真實(shí)世界數(shù)據(jù))或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù),通過分析,獲得藥物的使用價值及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)(真實(shí)世界證據(jù))的研究過程。[來源:國家藥監(jiān)局2021年第27號用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(試行)]3.2真實(shí)世界數(shù)據(jù)real-worlddata;RWD來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。注:并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后就能成為真實(shí)世界證據(jù),只有滿足適用性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。[來源:國家藥監(jiān)局2021年第27號用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(試行)]3.3真實(shí)世界證據(jù)real-worldevidence;RWE通過對適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)。[來源:國家藥監(jiān)局2021年第27號用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(試行)]3.4統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃statisticalanalysisplan;SAP描述分析原則和適用的統(tǒng)計(jì)分析方法的一份獨(dú)立文件,包括對主要和次要指標(biāo)及安全性指標(biāo)等其他數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的詳細(xì)過程,以達(dá)成研究方案所確定的主要和次要目標(biāo)。[來源:國家藥監(jiān)局2016年第93號藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則]4分析原則制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,內(nèi)容包括研究基本信息、研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析方法和統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容等,由統(tǒng)計(jì)人員與研究負(fù)責(zé)人、主要研究者共同完成。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃定稿后,建議與研究方案同步注冊,接受同行評議,后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃若有修改和版本升級,可在注冊平臺更新。分析中使用的所有統(tǒng)計(jì)分析程序和軟件包應(yīng)形成文件并存檔。統(tǒng)計(jì)人員需要對分析的程序進(jìn)行驗(yàn)證。分析需確保收集數(shù)據(jù)中研究人群的可比性,并注意重要變量缺失問題;應(yīng)針對感興趣的主要指標(biāo)的無偏估計(jì),考慮已知或潛在未測/不可測混雜因素以及可能的測量結(jié)果的變異;分析應(yīng)充分驗(yàn)證統(tǒng)計(jì)方法所要求的假設(shè)條件在真實(shí)世界數(shù)據(jù)中的合理性(例如,樣本量是否滿足建模的穩(wěn)定性、分布假設(shè)和線性假設(shè)等),并評估真實(shí)世界數(shù)據(jù)的處理過程(如缺失數(shù)據(jù)處理)對分析結(jié)果的影響。5統(tǒng)計(jì)分析基本信息5.1分析計(jì)劃的基本信息統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃在研究方案確定后,由統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員起草,與研究負(fù)責(zé)人、主要研究者共同商討、修改并經(jīng)各方認(rèn)可,描述統(tǒng)計(jì)分析的過程、內(nèi)容、方式、工具等一系列技術(shù)細(xì)節(jié)。在研究進(jìn)行過程中,研究方案如果有修訂,如,在SAP建立后出現(xiàn)新的研究問題、隨著研究進(jìn)展收集到額外的數(shù)據(jù),或?qū)κ占瘮?shù)據(jù)的要素進(jìn)行了修訂,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃也應(yīng)做相應(yīng)的調(diào)整。SAP需記錄研究方案版本信息、研究團(tuán)隊(duì)信息以及研究過程中每一版本的SAP修改說明。5.2研究設(shè)計(jì)的基本信息《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和審評的指導(dǎo)原則(試行)》(國家藥監(jiān)局2020年第1號通告)將真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)分為:實(shí)用臨床試驗(yàn)、使用真實(shí)世界證據(jù)作為外部對照的單臂試驗(yàn)、觀察性研究。實(shí)用臨床試驗(yàn)屬于試驗(yàn)性研究,是盡可能接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐的臨床試驗(yàn);觀察性研究分為前瞻性、回顧性及雙向研究。研究設(shè)計(jì)根據(jù)研究目的確定,在SAP中加以描述。根據(jù)研究目的和研究設(shè)計(jì)確定研究假設(shè),在SAP中描述。研究假設(shè)需預(yù)先定義,如果研究前期工作基礎(chǔ)薄弱,研究問題不明確,需要根據(jù)已有數(shù)據(jù)庫和探索性分析產(chǎn)生研究問題,可以事后確定研究假設(shè)。對于事后增加的研究假設(shè),應(yīng)修訂SAP或以補(bǔ)充SAP的形式加以說明。根據(jù)研究主要目的和分析原則確定樣本量。在保證研究具有一定可靠性條件下,估計(jì)并確定最小樣本量,確保研究同時具備科學(xué)性和經(jīng)濟(jì)性。在確定最小樣本量的基礎(chǔ)上,盡可能地擴(kuò)大樣本量以保證其能夠覆蓋更廣泛的患者群體,并考慮到較長隨訪時間導(dǎo)致的失訪可能性以及具有異質(zhì)性的患者群體的分層因素以及亞組分析。在開展基于已有數(shù)據(jù)庫的真實(shí)世界研究時,樣本數(shù)量取決于數(shù)據(jù)庫中滿足納入排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對象的數(shù)量,研究者雖無需過多考慮樣本量問題,但仍需要計(jì)算研究的檢驗(yàn)效能(power),建議在給定的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水平(如0.05)和樣本量的情況下,根據(jù)研究可能產(chǎn)生的預(yù)定效應(yīng)值計(jì)算該樣本數(shù)據(jù)能夠提供的效能。5.2.4暴露因素(或干預(yù)因素)和結(jié)局事件(或效應(yīng)指標(biāo))暴露因素(或干預(yù)因素)需要考慮患者不同的中西藥治療方案,如藥物的不同劑量水平、藥物名稱、用藥頻率、時間和治療的先后順序形成的不同組合,SAP需要對治療方案進(jìn)行定義,并且在研究過程中,隨著研究數(shù)據(jù)的不斷積累,在SAP中對治療的定義不斷完善。結(jié)局事件(或效應(yīng)指標(biāo))包括主要結(jié)局(或主要效應(yīng)指標(biāo))和次要結(jié)局(或次要效應(yīng)指標(biāo)),內(nèi)容涉及檢測方法、測量單位、測量次數(shù)等;效應(yīng)指標(biāo)包括癥狀評估、PRO量表、生存質(zhì)量量表等。6統(tǒng)計(jì)分析對于干預(yù)性研究,應(yīng)說明統(tǒng)計(jì)分析采用的各類數(shù)據(jù)集的定義,如意向性分析集、符合方案集、無缺失數(shù)據(jù)集、安全性分析集等;對于觀察性研究,描述數(shù)據(jù)來源、抽樣方法和數(shù)據(jù)篩選方法,闡述納入分析的人群定義?？刹捎昧鞒虉D的形式描述分析人群的篩選過程,包括定義原始數(shù)據(jù)庫的人群、目標(biāo)人群、符合研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的人群以及納入分析的人群等,統(tǒng)計(jì)分析報告可根據(jù)計(jì)劃中的流程圖完善相應(yīng)步驟的研究對象數(shù)量、排除原因及數(shù)量。為與研究目的和研究假設(shè)一致,可采用如下統(tǒng)計(jì)分析方法。a)描述性分析:了解所收集數(shù)據(jù)的大致情況,描述患者各屬性的頻數(shù)和分布特征,明確是否需要進(jìn)行變量變換,數(shù)據(jù)分布特征描述的基本指標(biāo)包括:定量數(shù)據(jù)的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值、上下四分位數(shù)、中位數(shù)等;定性數(shù)據(jù)的頻數(shù)、比例和比率。b)分析混雜因素:對偏倚進(jìn)行識別(參考《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范證據(jù)質(zhì)量評價與報告》),列出研究中要考慮的混雜因素,對治療/暴露因素、治療/健康結(jié)局和主要混雜因素進(jìn)行測量和評估,并描述控制混雜的分析方法。c)描述作為主要分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析模型及基本的模型假設(shè),若模型假設(shè)不成立,需要描述可以替代的分析方法。如在分析中采用新的分析方法或新的統(tǒng)計(jì)模型,需對所采用方法/模型的穩(wěn)健性進(jìn)行評價。d)亞組分析:描述是否進(jìn)行亞組分析或評估交互作用,如是,SAP中確定進(jìn)行亞組分析的結(jié)局事件,并對亞組進(jìn)行定義。e)數(shù)據(jù)處理:預(yù)先設(shè)定缺失數(shù)據(jù)的處理方案,根據(jù)數(shù)據(jù)缺失特點(diǎn)說明處理方法并報告對該方法的評價。制定不同變量離群值的處理方法。制定數(shù)據(jù)變換和數(shù)據(jù)降維的方法。f)數(shù)據(jù)挖掘:針對真實(shí)世界大數(shù)據(jù)和中醫(yī)舌苔、脈象及其他生物特征信息,需描述擬采用的數(shù)據(jù)挖掘和生物信息分析方法;針對中醫(yī)處方或證候等“分類”分析,結(jié)合名老中醫(yī)主觀經(jīng)驗(yàn)的建模,描述擬采用的貝葉斯方法。g)檢驗(yàn)水準(zhǔn)的調(diào)整:根據(jù)研究設(shè)計(jì)和分析方法,考慮是否需要調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn),如需調(diào)整,應(yīng)說明調(diào)整理由和調(diào)整方法。h)敏感性分析:SAP中可預(yù)先設(shè)定敏感性分析計(jì)劃。常見的敏感性分析內(nèi)容有:對不同定義下的暴露因素(或干預(yù)因素)和結(jié)局事件(或效應(yīng)指標(biāo))的分析;對不同定義下的數(shù)據(jù)集的分析;對多種統(tǒng)計(jì)模型的分析;對多種缺失數(shù)據(jù)處理方案的分析等。注:針對真實(shí)世界數(shù)據(jù)常用的分析方法,可參看附錄A真實(shí)世界數(shù)據(jù)常用的分析方法舉例。針對實(shí)用臨床試驗(yàn)和前瞻性觀察研究,說明中期分析的必要性以及可采用的分析方法和分析計(jì)劃。6.4統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)挖掘軟件描述用于統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)挖掘的軟件包和版本信息,并對軟件的穩(wěn)定性、可用性進(jìn)行評估。7分析內(nèi)容報告研究的基本情況。如研究目的、研究人群、研究類型等。分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)集的基本情況。如現(xiàn)有數(shù)據(jù)集的來源、采集時間、采集人群、采集地點(diǎn)、質(zhì)量控制方法等。分析研究的各個階段納入研究的數(shù)量、完成隨訪的數(shù)量和分析的數(shù)量。描述平均和總的隨訪數(shù)量以及隨訪天數(shù)。推薦采用流程圖形式報告目標(biāo)人群、數(shù)據(jù)庫覆蓋人群、符合研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的研究人群的篩選過程。對數(shù)據(jù)采用匹配方法時,匹配研究應(yīng)描述每個病例對應(yīng)對照數(shù)量的分布。描述為完成研究目的、解決研究問題所需要的變量及類型情況。如描述研究人群基本特征的變量,反映中醫(yī)藥治療方案的指標(biāo)變量,反映結(jié)局指標(biāo)的變量,以及與混雜因素相關(guān)的變量。描述數(shù)據(jù)處理情況,描述不同變量的數(shù)據(jù)缺失比例和處理方法,建議對處理方法進(jìn)行評價;描述不同變量的離群值情況、數(shù)據(jù)變換和數(shù)據(jù)降維結(jié)果,此部分內(nèi)容需要著重描述。7.2患者特征情況從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)角度,如年齡、性別、人種/民族、生命體征、中醫(yī)辨證、臨床和治療特征及流行病學(xué)信息,明確患者的人群特征以及研究分組之間的基線資料是否均衡可比。對于隨訪研究,失訪或退出研究的患者數(shù)量和時間點(diǎn)的分析也是必不可少的重要內(nèi)容。7.3治療方案的描述對患者不同的中西藥治療方案進(jìn)行描述,如藥物名稱、藥物的不同劑量水平、用藥頻率、時間和療程的先后順序等,分析藥方在真實(shí)世界臨床應(yīng)用、篩選和演變的過程。針對中藥臨床定位及適用人群,分析中藥處方量、藥味組成及藥味占比、用藥劑量和療程,圍繞臨床治療疾病,總結(jié)分析中藥的組方原則和用藥特點(diǎn)。7.4結(jié)局事件(或效應(yīng)指標(biāo))分析包括有效性和安全性結(jié)局(或有效性和安全性指標(biāo)),需在數(shù)據(jù)收集和SAP中明確定義。研究是否達(dá)到了預(yù)期的目標(biāo),研究的藥物的有效性或安全性如何。需要明確是否分析藥物對每個分組中的各個亞組人群的影響相同與否,不同的亞組人群結(jié)局事件是否不同。7.6混雜因素分析如果采用模型方法分析,需要說明除了已明確的暴露因素或干預(yù)因素外,還有哪些因素是混雜因素,如何分析處理這些因素。對于常見的安全性事件分析,可采用描述性分析方法,建議加入置信區(qū)間分析,對于重要性較高且與治療方法相關(guān)性較強(qiáng)的安全性指標(biāo)可提供統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。對于罕見的安全性事件分析,可采用貝葉斯等方法進(jìn)行安全性信號識別和分析。8附錄及參考文獻(xiàn)附錄及參考文獻(xiàn)應(yīng)包括但不限于:研究方案等重要參考文件,數(shù)據(jù)庫構(gòu)建和數(shù)據(jù)管理計(jì)劃,非標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)方法或模型說明文件,其他與統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作文檔或文件。附錄A(資料性)真實(shí)世界數(shù)據(jù)常用統(tǒng)計(jì)分析方法舉例表A.1給出了真實(shí)世界數(shù)據(jù)常用統(tǒng)計(jì)分析方法的例子。表A.1真實(shí)世界數(shù)據(jù)常用統(tǒng)計(jì)分析方法舉例方法類別統(tǒng)計(jì)方法簡介描述性分析描述連續(xù)型變量取值范圍、離散程度和集中趨勢的指標(biāo);描述分類變量的計(jì)數(shù)和百分比指標(biāo);描述數(shù)據(jù)分布特征的統(tǒng)計(jì)圖主次要指標(biāo)的參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)給出主次要指標(biāo)的參數(shù)估計(jì)結(jié)果、置信區(qū)間、假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果。對于常規(guī)使用不引起歧義的統(tǒng)計(jì)方法,可以直接給出統(tǒng)計(jì)方法名稱;對于存在歧義的,需要明確具體名稱。若使用比較復(fù)雜、不常見的統(tǒng)計(jì)方法,需要給出參考文獻(xiàn)。對未使用常規(guī)方法的,需要闡述理由,并給出參考文獻(xiàn),如果可能,最好同時給出常規(guī)方法的結(jié)果協(xié)變量篩選選擇協(xié)變量的方法大致分為兩類:一類是基于暴露至結(jié)局相關(guān)路徑構(gòu)成的因果關(guān)系網(wǎng)絡(luò),識別出風(fēng)險因子、混雜因素、中間變量(Intermediatevariable)、時變型混雜因素(Time-varyingConfounder)、碰撞節(jié)點(diǎn)變量(Collidervariable)及工具變量(Instrumentalvariable),將風(fēng)險因子和混雜因素作為協(xié)變量納入模型,同時避免納入中間變量、碰撞節(jié)點(diǎn)變量和工具變量。在實(shí)際應(yīng)用中,當(dāng)部分因果結(jié)構(gòu)已知時,協(xié)變量的選擇方法可以基于相關(guān)疾病和治療領(lǐng)域的背景知識,對所有觀測到的、可能與結(jié)局相關(guān)的基線變量,已知的結(jié)局相關(guān)危險因素,以及治療或結(jié)局的所有直接起因變量,都進(jìn)行調(diào)整。另一類是基于統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)從高維變量集中選擇協(xié)變量的方法,從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)變量間的相關(guān)關(guān)系,篩選出與處理因素和/或結(jié)局變量相關(guān)的變量作為協(xié)變量。兩類方法可以結(jié)合使用各類回歸模型根據(jù)結(jié)局變量的類型選擇合適的回歸方法:logistic回歸、線性回歸、poisson回歸、Cox比例風(fēng)險回歸;多水平logistic回歸、廣義線性混合模型、廣義估計(jì)方程、多水平poisson回歸、方差-校正Cox模型或共享脆弱模型等;重復(fù)測量數(shù)據(jù)可考慮廣義線性混合效應(yīng)模型和廣義估計(jì)方程。中醫(yī)藥研究中,隨著疾病狀態(tài)和證型的演變,不同階段干預(yù)和結(jié)局關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度甚至方向可能改變,適用樣條回歸傾向性評分(pS)傾向性評分匹配法,傾向性評分分層法,逆概率加權(quán)法,以及將傾向評分作為唯一協(xié)變量納入統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行調(diào)整分析等方法進(jìn)行因果效應(yīng)估計(jì)表A.1真實(shí)世界數(shù)據(jù)常用統(tǒng)計(jì)分析方法舉例(續(xù))方法類別統(tǒng)計(jì)方法簡介疾病風(fēng)險評分(DRS)估計(jì)DRS的方法一般分為兩類:一類是利用研究樣本的所有觀測值進(jìn)行擬合,將暴露(設(shè)值為無暴露)與協(xié)變量作為自變量,研究結(jié)局作為因變量得到相應(yīng)的DRS預(yù)測值;另一類是僅利用無暴露的樣本估計(jì)DRS,然后將所有研究樣本的協(xié)變量取值回代入DRS模型,對所有研究樣本計(jì)算相應(yīng)的DRS預(yù)測值。適用場景:對于結(jié)局事件常見但處理(暴露)因素罕見或者可能存在多重暴露的研究,DRS方法是一種較好的選擇,能夠平衡不同組間樣本的基線疾病風(fēng)險。對于處理(暴露)因素多水平,可能存在一些罕見的暴露水平的情況,建議選擇DRS方法,是傾向性評分(PS)方法的一種很好的替代方法工具變量如果某變量與暴露因素相關(guān),但只能通過暴露因素來影響結(jié)局,同時與暴露和結(jié)局的混雜因素不相關(guān),那么該變量可以稱為一個工具變量。使用工具變量最大的難點(diǎn)在于找到合適的工具變量。首先,工具變量必須與暴露和結(jié)局的所有觀測到或未觀測到的混雜因素不相關(guān)。其次,工具變量對結(jié)局不能有直接影響,除非處理至結(jié)局的通路間接作用于結(jié)局。最后,工具變量必須與研究的處理因素相關(guān),而且相關(guān)性越高越好。可采用二階段最小二乘估計(jì)等方法利用工具變量進(jìn)行因果效應(yīng)估計(jì)數(shù)據(jù)挖掘數(shù)據(jù)挖掘是從大量的、不完全的、模糊的、隨機(jī)的數(shù)據(jù)中挖掘出隱含其中的、新穎的、潛在有用的知識和規(guī)則的過程。數(shù)據(jù)挖掘任務(wù)基本分為關(guān)聯(lián)分析、分類、預(yù)測、聚類、孤立點(diǎn)分析和數(shù)據(jù)演變分析。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)包括聚類分析、決策樹、關(guān)聯(lián)規(guī)則、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、貝葉斯分類、支持向量機(jī)、回歸分析和判別分析、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、文本挖掘、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)等多種技術(shù)[1]T/CACM005—2016中藥臨床研究統(tǒng)計(jì)分析標(biāo)準(zhǔn)操作技術(shù)規(guī)范[2]T/CACM022—2017中醫(yī)真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范通則[3]用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(試行)(國家藥監(jiān)局2021年第27號)[4]真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和審評的指導(dǎo)原則(試行)(國家藥監(jiān)局2020年第1號)[5]證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則(國家藥監(jiān)局2018年第109號)[6]藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則(國家藥監(jiān)局2016年第93號)[7]藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報告指導(dǎo)原則(國家藥監(jiān)局2016年第113號)[8]吳階平醫(yī)學(xué)基金會,中國胸部腫瘤研究協(xié)作組.真實(shí)世界研究指南(2018年版)[M/OL].(2018-08-03)[2021-05-07]./html/2018/1108/5133311122001330.shtm.[9]真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則(試行)(國家食品藥品監(jiān)督管理局,2020)[10]ICH(InternationalConferenceonHarmonisation).TopicE9statisticalprinciplesforClin-icalTrials(Updated:september1998)..[12]LangansM,schmidtsA,wingK,etal.Thereportingofstudiesconductedusingob-servationalroutinelycollectedhealthdatastatementforpharmacoepidemiology(RECORD-pE)[J].[13]publicpolicyCommittee,Internationalsocietyofpharmacoepidemiology.Guidelinesforgoodpharmacoepidemiologypractice(Gpp)[J].pharmacoepidemiolDrugsaf,2016,25(1):2-10.[14]聶曉路,武澤昊,趙厚宇,等.使用常規(guī)收集衛(wèi)生數(shù)據(jù)開展觀察性研究的報告規(guī)范(藥物流行病學(xué)版)RECORD-pE規(guī)范中文版(下)[J].藥物流行病學(xué)雜志,2019,28(4):263-272.[15]RichardFrobell,stefanLohmander,EwaRoos.statisticalAnalysisplan(sAp)ForTheKANON-study.(Released