T-CACM 1379-2022 中藥注射劑超濾工藝技術規(guī)范

中藥注射劑超濾工藝技術規(guī)范2022-01-11發(fā)布2022-03-11實施I前言 Ⅲ 1 13術語和定義 14超濾膜選擇 34.1材質(zhì)選擇 3 34.3溶出物測試 3 44.5標準水通量測定 44.6完整性測試 45超濾前流體性質(zhì)要求 45.1分子量分布 45.2澄清度 45.3黏度 4 4 56超濾工藝參數(shù)選擇 56.1超濾工藝關鍵參數(shù) 56.2流體預處理 56.3切割分子量 56.4流速參數(shù) 56.5黏度范圍 56.6溫度范圍 56.7超濾工藝驗證 57超濾效果的判定 67.1溶液澄清度 67.2溶液顏色 67.3蛋白質(zhì) 67.4樹脂 67.5鞣質(zhì) 67.6高分子物質(zhì) 67.7細菌內(nèi)毒素 6 77.9主要成分含量 77.10指紋圖譜 78超濾膜清洗維護 78.1清洗維護方法 78.2清洗操作步驟 78.3清洗效果確認 88.4保存 88.5廢棄及更換 8附錄A(規(guī)范性)技術路線示意圖 9附錄B(規(guī)范性)模型溶劑選擇 附錄C(規(guī)范性)標準水通量計算 附錄D(規(guī)范性)完整性測試 參考文獻 本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請注意本文件中的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構不承擔識別專利的責任。本文件由創(chuàng)新天然藥物與中藥注射劑國家重點實驗室、南京中醫(yī)藥大學共同提出。本文件由中華中醫(yī)藥學會歸口。本文件起草單位：創(chuàng)新天然藥物與中藥注射劑國家重點實驗室、南京中醫(yī)藥大學、江西青峰藥業(yè)有限公司、上海中醫(yī)藥大學、暨南大學、中國中醫(yī)科學院中藥研究所、神威藥業(yè)集團有限公司、廣西梧州中恒集團股份有限公司、天津天士力之驕藥業(yè)有限公司、山東丹紅制藥有限公司、無錫濟煜山禾藥業(yè)股份有限公司、麗珠集團利民制藥廠、上海凱寶藥業(yè)股份有限公司、華潤三九(雅安)藥業(yè)有限公司、安徽華潤金蟾藥業(yè)股份有限公司、默克化工技術(上海)有限公司、杭州科百特過濾器材有限公司。本文件主要起草人：謝寧、彭國平、劉堯奇、張衛(wèi)東、葉文才、劉地發(fā)、鄧雙炳、李存玉、王章偉、姜國志、陳明、李德坤、王臣臣、黃冰峰、王云、朱音、黃文華、劉紹勇、董禮、羅川、王立志、龔玲莉、嚴永武、王振、方禮、劉芳芳。為貫徹落實《國務院關于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》等文件指示精神，全面提高中藥注射劑質(zhì)量，更好滿足人民群眾的健康需求，推進中藥注射劑產(chǎn)業(yè)鏈標準體系建設，引領中藥注射劑產(chǎn)業(yè)整體提質(zhì)增效，特編制本文件。中藥注射劑大多由植物藥或動物藥提取精制而成，存在蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等高分子物質(zhì)，高分子物質(zhì)給中藥注射劑帶來過敏反應/類過敏反應等不良反應風險(注：部分小分子物質(zhì)也會帶來不良反應風險，不在本文件技術范圍),采用溶劑沉淀、萃取技術、樹脂純化等傳統(tǒng)工藝很難將高分子物質(zhì)徹底去除。國食藥監(jiān)辦[2010]395號頒布的《中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價技術原則(試行)》中要求“中藥注射劑生產(chǎn)工藝過程中應對高分子雜質(zhì)進行控制”,并對超濾工藝方法去除注射劑中高分子雜質(zhì)明確了基本技術要求。超濾技術自20世紀80年代以來越來越多地應用于中藥注射劑的生產(chǎn)，對中藥注射劑高分子物質(zhì)、熱原或細菌內(nèi)毒素、可見異物等安全性質(zhì)量控制起到了關鍵作用，顯示出獨特的技術優(yōu)勢。但是超濾工藝基礎研究薄弱，沒有統(tǒng)一的技術標準與超濾工藝技術規(guī)范，指導行業(yè)的推廣應用。本文件規(guī)定了超濾工藝中超濾膜的選擇、超濾工藝參數(shù)選擇、超濾膜的清洗及維護等關鍵工藝參數(shù)，并結合中藥注射劑關鍵質(zhì)量控制項(澄清度、溶液顏色、樹脂、鞣質(zhì)、高分子物質(zhì)、熱原或細菌內(nèi)毒素、主要成分含量、指紋圖譜)規(guī)范超濾效果判定，為超濾技術在中藥注射劑領域的應用提供技術規(guī)范。1本文件界定了超濾法制備中藥注射劑工藝過程中的術語和定義，規(guī)定了超濾膜選擇、超濾前流體本文件適用于科研單位、藥品生產(chǎn)及研發(fā)企業(yè)、設備制造企業(yè)，采用超濾技術去除中藥注射劑中下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注明日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)GB/T20103—2006膜分離技術術語中華人民共和國藥典(2020年版二部)中華人民共和國藥典(2020年版四部)中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)(2012版)GB/T20103—2006界定2溶質(zhì)在超濾膜中達到吸附平衡時，根據(jù)溶液中溶質(zhì)濃度變化，按公式(1)計算吸附率：A=(Co-C')/Co×100%………C'——平衡液中溶質(zhì)濃度。溶質(zhì)在超濾膜中達到吸附平衡時，根據(jù)溶液中溶質(zhì)在超濾起始階段、中間階段、結束階段成分濃度變化，按公式(2)計算透過率：T=(C1濾液/C?+C2濾液/C?+C3濾液/C?)/3分離過程中，料液中的溶液在壓力驅(qū)動下透過膜，溶質(zhì)(離子或不同分子量溶質(zhì))被截留，在膜與本體溶液界面或臨近膜界面區(qū)域濃度越來越高；在濃度梯度作用下，溶質(zhì)又會由膜面向本體溶液擴注1:減少濃差極化的方法有粗濾或離心。注2:超濾的濃差極化會影響成分透過率的準確性，在測定膜分子量及成分透過率時，操作上應盡量避免濃差極化影響。在單位面積、單位時間、單位跨膜壓力(TransmembranePressure,TMP)在標準溫度下水通過膜注：單位為升每平方米每小時每巴(L/m2/h/bar)。3因膜或組件的產(chǎn)水量隨水溫度變化而變化，為把不同溫度下的產(chǎn)水量校正到以25℃為基礎的標稱等)的超濾膜，超濾膜材質(zhì)包括但不限于聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、改性聚醚砜(mPES)、聚偏氟乙用的超濾膜應對中藥注射劑主要成分無顯著影響，對主要成分的吸附率應小于10%。技術路線示意圖見附錄A。按照GB/T32360—2015超濾膜測試方法，如：聚乙二醇法、卵清蛋白法、牛血清白蛋白法或葡聚4.3溶出物測試根據(jù)待超濾流體溶液的乙醇濃度及pH值，選擇合適的模型溶劑(見附錄B),按第4章4.3.2的方件下靜態(tài)提取至少24h;e)當提取完全時，超濾膜包內(nèi)的提取溶液再循環(huán)約5min,以確保提取溶液的均一性；按照《中華人民共和國藥典》2020年版二部純化水的質(zhì)量標準，檢測提取溶液的不揮發(fā)物。按照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0682制藥用水中總有機碳測定法”,檢測提取4參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0402紅外分光光度法”,檢測提取溶液。參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0512高效液相色譜法”,檢測提取溶液。4.4.1溶出物超濾膜在待超濾流體溶液環(huán)境中，按照第4章4.3.3的方法進行檢測，不得檢出超濾膜組成材料根據(jù)各品種含量測定的方法進行檢測，超濾膜對中藥注射劑主要成分吸附率應小于10%。按照附錄C的方法測定標準水通量。初次清洗后的標準水通量記為NWP?,第n次清洗后的標準水按照附錄D的方法，對超濾膜的完整性進行測試，應完整。參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0514分子排阻色譜法”,對超濾前的流體進行參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0902澄清度檢查法”(第一法),對超濾前的流體進行檢測，應不超過3號濁度標準液的濁度。參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0633黏度測定法”,對超濾前的流體進行檢測，黏超濾前流體pH值應在超濾膜耐受的范圍內(nèi)，耐受范圍應參照超濾膜的使用說明書。5超濾膜耐受溫度一般在4℃~50℃,流體在不同溫度下應無明顯渾濁，若有明顯渾濁應按照第6章6.2進行預處理。超濾工藝關鍵參數(shù)應包括(但不限于)超濾膜的切割分子量、流速、流體的黏度、溫度、跨膜壓力等。應根據(jù)具體品種選擇性對比超濾前后流體的蛋白質(zhì)、樹脂、鞣質(zhì)、高分子物質(zhì)、熱原、細菌內(nèi)預處理方法包括過濾、水提醇沉、醇提水沉、高速離心等。預處理后流體澄清度應達到的標準見第5章5.2。根據(jù)第5章5.1測定的流體分子量分布情況，選取超濾膜孔徑一般應為擬去除物質(zhì)最小分子量的1/5～1/3;選取一定的流速、跨膜壓力、溫度及黏度的條件下進行預超濾，參照附錄C的方法計算單位面積、單位時間下流體的通量；按照第7章中7.6、7.9及7.10檢測超濾前流體、回流液及透過液，考察高分子物質(zhì)去除情況、主要成分截留情況及指紋圖譜相似度情況，選取適宜切割分子量的膜進行根據(jù)待超濾流體的批量及超濾時間，并結合超濾膜推薦的進液流速，選擇合適的初始流速，調(diào)節(jié)回流閥和透過液閥門，參照附錄C的方法計算單位面積、單位時間下流體的通量，確定合適的流速、根據(jù)上述確定流速、跨膜壓力參數(shù)，對不同黏度的流體進行考量，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0633黏度測定法”對超濾前的流體進行檢測，記錄透過液流量、壓力等參數(shù)，計算單根據(jù)上述確定的工藝參數(shù)，推薦采用中試以上批量，對流體的預處理、切割分子量、流速、黏度及溫度等關鍵工藝參數(shù)進行三批驗證，確認超濾工藝穩(wěn)定性及超濾后流體的質(zhì)量情況。超濾工藝參數(shù)6T/CACM13應穩(wěn)定可控，超濾后流體的質(zhì)量應穩(wěn)定均一，應滿足第7章超濾效果的判定標準。參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0902澄清度檢查法(第一法)”進行檢測，超濾后流體應不超過2號濁度標準液的濁度。除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0901溶液顏色檢查法(第一法)”除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“2400注射劑有關物質(zhì)檢查法”進行除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“2400注射劑有關物質(zhì)檢查法”進行除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“2400注射劑有關物質(zhì)檢查法”進行除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0514分子排阻色譜法”下測定法(3)高分子雜質(zhì)測定法③限量法，需進行相應方法學驗證。推薦測定方法如下：以凝膠為填充劑(TSKG2000SWx1凝膠色譜柱，7.8mm×300mm,5μm);以乙腈-0.03%三氟乙酸溶液(30:70)為流動相；檢測波長為214nm。采用生長抑素作為對照品，分子量為1638;在凝膠色譜柱上，理論上分子量越大保留時間越小。除另有規(guī)定外，不應在生長抑素峰之前檢出分子量大于超濾后流體每1mL含細菌內(nèi)毒素的量不應大于0.50EU或單次給藥劑量含細菌內(nèi)毒素應不得大于257細菌內(nèi)毒素檢查法如不適用，除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“1142根據(jù)各品種項下的含量測定方法進行檢測，超濾后流體主要成分含量應不低于超濾前流體主要成分含量的90%。除另有規(guī)定外，根據(jù)各品種項下指紋圖譜的檢測方法進行測定，采用國家藥典委員會發(fā)布的《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)》(2012版),以超濾前流體的指紋圖譜為對照圖譜，超濾后流體的指紋圖譜相似度應不低于0.90,各主成分峰面積的相應比值應不低于0.90。先用純化水或注射用水進行沖洗，關閉透過端閥門，完全開放回流端閥門，循環(huán)清洗至符合第8章8.3的要求；如無效，達不到第4章4.5標準水通量的要求時，可參照表1推薦清洗試劑進行清洗。清洗用的純化水或注射用水應符合《中華人民共和國藥典》2020年版二部純化水或注射用水的質(zhì)污染物質(zhì)1%以下0.1N5000mg/L以下a)按照第8章8.1先用純化水或注射用水沖洗整個超濾系統(tǒng)，清洗時間一般為15min～60min,溫度不宜超過50℃,再用清洗試劑進行清洗，具體品種的清洗時間、次數(shù)、溫度及清洗試劑b)測定標準水通量，若達到第4章4.5的要求，則可按照第8章8.4的方法進行保存；c)若標準水通量未達到第4章4.5的要求，則需更換清洗試劑進行清洗；e)再次測定標準水通量，若達到第4章4.5的要求，則可按照第8章8.4的方法進行保存。8按照第4章4.5測定超濾膜清洗后的標準水通量值，應符合要求。8.3.2完整性確認按照第4章4.6選擇合適的方法測定超濾膜的完整性，應符合要求。除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0682制藥用水中總有機碳測定法”,取清洗后回流端和透過端的水檢測總有機碳，推薦應不大于0.5mg/mL。除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0681制藥用水電導率測定法”,取清洗后回流端和透過端的水檢測電導率，宜符合純化水或注射用水的限度值。8.3.5其他項目確認應根據(jù)選用的不同清洗試劑，建立相應的方法，規(guī)定其殘留限度值。其他項目根據(jù)不同品種而定，但應進行方法學研究。超濾膜長時間不用或在生產(chǎn)間隙期間的保存，選擇超濾膜可耐受的保存試劑見表2,浸泡在保存試劑溶液中，推薦在2℃~18℃(但注意不能結冰)進行保存。表2保存試劑0.1N6個月0.1N26個月2個月8.5廢棄及更換按照第8章8.2的清洗操作步驟進行清洗，若標準水通量及完整性達不到第4章4.5及4.6條的要求，應更換新的超濾膜。9(規(guī)范性)技術路線示意圖技術路線示意圖見圖A.1。材質(zhì)、切割分子量、溶出物、兼容性、標準水通量、完整性澄清度高分子物質(zhì)、主要成分、指紋圖譜不同流速不同粘度不同溫度預處理、切割分子量、流速、黏度及溫度溶液澄清度、顏色，等吸附率、生物毒性、溶出物小于等于3號濁度標準液的濁度去除情況、截留情況、相似度工藝參數(shù)應穩(wěn)定可控、質(zhì)量應穩(wěn)定均一小于等于2號濁度標準液的濁度、色差應不超過±2說明：—判定——主要指標圖A.1技術路線示意圖(規(guī)范性)模型溶劑選擇見表B.1。表B.1模型溶劑選擇鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH=6.0～8.0的注：水：為純化水或注射用水；乙醇：達到分析級以上要求；鹽酸：達到分析級以上要求；(規(guī)范性)標準水通量的計算見公式(C.1)。NWP=R×TCF/A/TMP……TCF——溫度校正系數(shù)(通常以25℃為標準溫度，溫度校準系數(shù)為1)見表C.1;其中TMP的計算見公式(C.2)。TMP=(Pin+Pout)/2-P…………………P。——透過端壓力，單位為巴(bar)(如果透過端完全開放，則為0bar)。表C.1溫度校正系數(shù)TCF(以25℃為基準)表C.1溫度校正系數(shù)TCF(以25℃為基準)(續(xù))98765b)新超濾膜第1次使用之后且按照清洗規(guī)程完成清洗后測定的標準水通量值。c)新超濾膜前2次至4次使用之后且按照清洗規(guī)程完成清洗后測定的標準水通量值的平均值。超濾膜第n次清洗后測定的標準水通量記為NWPn,應當與上一次清洗后測定的標準水通量記為NWP.應為NWP-1的80%～120%,若低于80%,清洗效果未達到要求，需進一步處理；若超過120%,NWP,應為NWP?的50%以上，若NWP.低于NWP的50%,則推薦更換超濾膜。 (規(guī)范性)完整性測試D.1完整性測試方法D.1.1擴散空氣流法可在跨膜壓力在2.1bar(30psi)條件下用水循環(huán)