《動(dòng)物藥理》課件 2.1抗微生物藥物概述

抗微生物藥物概述基本概念化學(xué)治療（chemotherapy）：對(duì)微生物感染性疾病、寄生蟲病、惡性腫瘤等進(jìn)行藥物治療稱化學(xué)治療，簡(jiǎn)稱化療?；熕幬铮╟hemotherapeuticdrugs）：化療過程中所應(yīng)用的藥物。選擇性抑制或殺滅病原體，對(duì)機(jī)體（宿主）的毒性很小或無?？刮⑸锼幬铮╝ntimicrobialdrugs）：指對(duì)細(xì)菌、支原體、衣原體、真菌、病毒等微生物具有選擇性抑制或殺滅作用，用于防治以上微生物所致的感染性疾病的一類藥物?？刮⑸锼幇辜?xì)菌藥、抗真菌藥以及抗病毒藥?？咕幱职斯ず铣煽咕幒涂股?，如?-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等?？刮⑸锼幱锌汞懠菜?、抗阿米巴病藥及抗滴蟲藥物等抗寄生蟲藥也稱抗癌藥物?？箰盒阅[瘤藥化學(xué)治療藥物的分類化療藥物“藥”是一把雙刃劍，既能治病救人，也有不良反應(yīng)，可能給機(jī)體帶來?yè)p害。應(yīng)該用唯物論辯證法的思想，認(rèn)識(shí)藥物的兩面性。機(jī)體抗菌藥物和病原體之間的辯證關(guān)系常用名詞抗生素(antibiotics):由微生物在生長(zhǎng)繁殖過程中，產(chǎn)生抑制或殺滅其他微生物的化學(xué)物質(zhì)。如青霉素G、紅霉素、四環(huán)素、慶大霉素等。半合成抗生素(semi-syntheticantibiotics):以微生物生物合成為基礎(chǔ)，對(duì)其結(jié)構(gòu)改造獲得的新的合成物。如氨芐西林、阿莫西林、利福平等?？咕?anti-bacterialdrug):指抑制或殺滅細(xì)菌的藥物，包括抗生素和人工合成的抗菌藥物，如喹諾酮或磺胺類等。常用名詞抑菌劑(bacteriostatic)：僅能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖而不能將其殺滅的藥物。殺菌劑(bactericide)：不僅抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，并能將其殺滅的藥物?？咕钚?antibacterialactivity)：指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。最低抑菌濃度：接種后18到24小時(shí)內(nèi)能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。最低殺菌濃度：只能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低的藥物濃度。抑制或殺滅病原微生物的范圍，分廣譜與窄譜?？咕V抗菌譜窄，如青霉素、鏈霉素等。窄譜抗菌譜廣，如四環(huán)素類、氯霉素類。廣譜廣譜和窄譜抗菌藥物的概念如何評(píng)價(jià)化療藥物的安全性即動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比值，是評(píng)價(jià)化療藥物應(yīng)用價(jià)值的參數(shù)之一。01值越大，表示藥物療效高，毒性小。但這是相對(duì)的，如青霉素小劑量可致過敏性休克。02化療指數(shù)（CI）=LD50/ED50如何評(píng)價(jià)化療藥物的安全性抗菌后效應(yīng)（post-antibioticeffect，PAE）指細(xì)菌等微生物短暫接觸抗菌藥物后，雖然藥物濃度降低至最低抑菌濃度（MIC）以下或消失后，對(duì)微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時(shí)間。耐藥性（drugresistance）病原菌多次接觸化療藥物后，細(xì)菌菌株發(fā)生變異，使它對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失。01抗菌藥主要通過干擾細(xì)菌的生理、生化與代謝過程，破壞菌體結(jié)構(gòu)，從而影響細(xì)菌結(jié)構(gòu)與功能，使其失去生長(zhǎng)繁殖能力而發(fā)揮抑菌或殺菌作用。02根據(jù)作用靶位，抗菌藥物主要有4種作用機(jī)制抗菌藥的作用機(jī)制4、影響葉酸代謝(磺胺類)4、抑制DNA螺旋酶合成（喹諾酮類）4、抑制RNA合成（利福霉素類）3、影響蛋白質(zhì)合成（氨基糖苷類、四環(huán)素、紅霉素）1、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成（β-內(nèi)酰胺類）2、影響細(xì)胞膜通透性（多粘菌素、制霉素類）抗菌藥的作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)胞壁缺損導(dǎo)致菌體腫脹變形破裂而死亡，如青霉素類、頭孢菌素類抗生素等。細(xì)菌細(xì)胞壁是維持細(xì)菌細(xì)胞外形完整的堅(jiān)韌結(jié)構(gòu)，它能適應(yīng)多樣的環(huán)境變化并能與機(jī)體相互作用。細(xì)胞壁的主要成分為肽聚糖，又稱粘肽。G+G-陽(yáng)性菌的細(xì)胞壁黏肽層厚（50~100分子厚）而致密，占壁的65-95%陰性菌細(xì)胞壁黏肽層?。?~2分子厚）而疏松，占壁的不到10%抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性細(xì)菌胞漿膜具有滲透屏障和運(yùn)輸物質(zhì)的功能，可以改變胞漿膜通透性，導(dǎo)致胞壁成分外滲，造成病原菌停滯或死亡。多烯類抗真菌藥兩性霉素b能夠選擇性的與真菌質(zhì)膜中的麥角固醇結(jié)合形成孔道，使膜通透性改變。使細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細(xì)菌死亡。氨基苷類

→影響蛋白質(zhì)合成全過程四環(huán)素類

→通過與30S核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類

通過與50S核糖體亞基結(jié)合

大環(huán)內(nèi)酯類細(xì)菌蛋白質(zhì)合成場(chǎng)所在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的核糖體，核糖體沉降系數(shù)為70S，由30S和50S亞基組成，抗生素僅對(duì)細(xì)菌核糖體有高度選擇性，通過與不同亞基結(jié)合，從而影響蛋白質(zhì)合成。抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成喹諾酮類藥物如利福平，可分別抑制DNA回旋酶及依賴DNA的RNA聚合酶，進(jìn)而抑制菌體核酸合成，而呈現(xiàn)抗菌作用。01磺胺類抗菌藥如甲氧芐啶可干擾細(xì)菌的葉酸代謝，進(jìn)而導(dǎo)致核酸合成受阻，進(jìn)一步抑細(xì)菌的其生長(zhǎng)繁殖。02抑制細(xì)菌核酸、葉酸的代謝耐藥性：連續(xù)反復(fù)用藥后，病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物反應(yīng)性逐漸降低。細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制固有耐藥(intrinsicresistance)：又稱天然耐藥，由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳。如:腸桿菌----青霉素

鏈球菌----慶大霉素獲得性耐藥(acquiredresistance)：指細(xì)菌在接觸抗菌藥后，改變代謝途徑，使自身不被抗菌藥物殺滅的抵抗力。分類耐藥性的分類細(xì)菌獲得性耐藥性產(chǎn)生機(jī)制產(chǎn)生酶使藥物失活水解酶：能使青霉素或頭抱菌素?cái)嗔讯顾幬锸В皇Щ蠲福喝缌姿峄?，則是將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。細(xì)菌獲得性耐藥性產(chǎn)生機(jī)制改變靶位結(jié)構(gòu)

耐藥菌藥物作用點(diǎn)的結(jié)構(gòu)或位置發(fā)生變化，使藥物與細(xì)菌不能結(jié)合而喪失抗菌效能。鏈霉素耐藥菌株，主要是細(xì)菌核蛋白體上的鏈霉素受體發(fā)生構(gòu)型改變，使藥物不能與菌體結(jié)合而失效。細(xì)菌獲得性耐藥性產(chǎn)生機(jī)制改變細(xì)胞膜的通透性:使藥物不