藥物化學MedicinalChemistry課件

福建衛(wèi)生職業(yè)技術學院藥物化學MedicinalChemistry延時符04延時符第二章第一節(jié)藥物的變質反應學習引導

目前許多家庭都會或多或少的儲備一些常用藥物。對于很多化學結構不穩(wěn)定的藥物來說，如果儲存不當，如暴露于空氣中或存放在潮濕的地方，會引起藥物的氧化、水解等變質反應，從而降低藥物的療效，甚至分解或轉化為對人體有害的物質。如家庭常用藥維生素C、阿莫西林等，易受外界溫度、濕度、空氣、光照等因素影響而失效。

本章主要介紹影響藥物穩(wěn)定性變化的規(guī)律和影響因素、藥物變質反應的類型和過程、藥物代謝反應的類型以及藥物代謝反應對藥物活性的影響。05掌握藥物變質反應的類型；藥物水解、自動氧化與結構的關系學習目標熟悉影響藥物變質反應的外界因素；二氧化碳對藥物質量的影響；藥物代謝反應的類型及一般途徑。了解藥物的其他變質反應類型；酯類藥物水解機理；影響藥物水解的因素與防止水解的方法。

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(一)藥物的水解反應類型

1.鹽類的水解

一般情況下，鹽類的水解是組成鹽的離子鍵與水發(fā)生復分解反應，生成弱電解質（弱酸或弱堿）；當溶液中水解產(chǎn)生的弱酸或弱堿超過其溶解度時，則由溶液中析出。一、藥物的水解反應強酸弱堿鹽-鹽酸地巴唑在水溶液中受熱水解后析出地巴唑沉淀。08延時符

(一)藥物的水解反應類型

2.酯類的水解

酯類藥物包括無機酸酯類、有機酸酯類及內(nèi)酯類藥物，均有水解性，水解產(chǎn)物為酸和醇。一般情況下，酯類藥物的水解反應為：一、藥物的水解反應酯類藥物的水解反應在酸性及堿性條件下均可發(fā)生，且在堿性條件下的水解反應速度比酸性條件下的水解反應速度快，并能水解完全。09延時符(一)藥物的水解反應類型

3.酰胺類藥物的水解

酰胺類藥物是氨或胺的氮原子上的氫被?；〈傻聂人嵫苌?，亦易水解，產(chǎn)物為羧酸和氨或胺。一般情況下，酰胺類藥物的水解反應為：一、藥物的水解反應

酰胺類藥物的水解反應過程與酯類藥物的水解反應過程相似，酸、堿亦催化酰胺類藥物的水解反應。10延時符

(一)藥物的水解反應類型

4.苷類藥物的水解

苷類藥物易水解，生成苷元和糖，如鏈霉素水解生成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺，后者再進一步水解成鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺

5.其他類型藥物的水解有機藥物除了上述幾種結構類型易水解外，尚有酰肼、磺酰脲、活潑鹵素結構、肟類、腙類、多糖以及多肽等易水解的基團，在一定條件下也可發(fā)生水解反應。一、藥物的水解反應11延時符

(二)影響藥物水解的結構因素1.

電子效應的影響

（1）如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度降低，則水解速度增快；反之則水解速度降低。（2）在RCOA水解時，C-A鍵斷裂，A-為離去基團，A-與H+形成H+A-，H+A-稱為離去酸。離去酸酸性越強的藥物越易水解，反之離去酸酸性越弱的藥物越不易水解。一、藥物的水解反應11延時符

(二)影響藥物水解的結構因素1.

電子效應的影響（3）無機酸酯比羧酸酯易水解，是因為無機酸酯極性較大，易與水分子結合的緣故。（4）環(huán)狀結構的羧酸衍生物都比相應的鏈狀結構的羧酸衍生物較易水解，如內(nèi)酯和內(nèi)酰胺類易水解；環(huán)數(shù)越小，環(huán)張力越大，越易水解；稠環(huán)比單環(huán)易水解。

一、藥物的水解反應12延時符

(二)影響藥物水解的結構因素2.

鄰助效應的影響鄰助作用指在?；泥徑恢糜杏H核基團，能引起分子內(nèi)催化，使水解反應加速。如阿司匹林在中性水溶液中的水解，除酚酯較容易水解外，還由于鄰位羧基負離子的鄰助作用。一、藥物的水解反應11延時符

(二)影響藥物水解的結構因素3.

空間位阻的影響空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、酰胺類等藥物結構中的羰基兩側具有較大空間體積的取代基，產(chǎn)生較強的空間掩蔽作用，減緩水解反應的速度。如異丁基水楊酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。一、藥物的水解反應13延時符

(三)影響藥物水解的外界因素影響藥物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸堿性、溫度、重金屬離子等一、藥物的水解反應14延時符

(一)自動氧化的官能團類型

1．酚類與烯醇類

如去甲腎上腺素在空氣中易氧化為紅色的去甲腎上腺素紅，進一步聚合為棕色的多聚體。二、藥物的氧化反應

2．芳胺類

具有芳香第一胺（Ar－NH2）結構的藥物易自動氧化為有色的醌類、偶氮或氧化偶氮類化合物，如普魯卡因、磺胺類藥物。15延時符

(一)自動氧化的官能團類型

3．巰基

脂肪族或芳香巰基都具有還原性，由于硫原子的電負性小于氧原子，易給出電子，故巰基比酚羥基或醇羥基易于氧化生成二硫化物，如卡托普利。二、藥物的氧化反應

4．碳碳雙鍵

具有碳碳不飽和雙鍵（RHC=CHR'）結構的藥物易被氧化為環(huán)氧化物，而且雙鍵越多越易被氧化，如維生素A。16延時符

(一)自動氧化的官能團類型

5．雜環(huán)

如含呋喃環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、吩噻嗪環(huán)等雜環(huán)結構的藥物可生成開環(huán)化合物或醌型化合物或在雜原子上生成氧化物。二、藥物的氧化反應

6．其它

醛類、仲醇類等易自動氧化為相應的酸和酮。17延時符

(二)影響自動氧化的結構因素1．C-H鍵的自動氧化：含醛基的藥物最易氧化，因受鄰近極性基團的吸電子誘導效應影響，故易氧化。

2．O-H鍵的自動氧化：酚類、烯醇、仲醇類。酚類由于苯環(huán)和氧原子間存在p-π共軛，使電子云偏向苯環(huán)，O-H鍵易斷裂，發(fā)生氧化。3．N-H鍵的自動氧化：芳伯胺因為芳胺的N原子上p電子與苯環(huán)發(fā)生p-π共軛，使苯環(huán)上的電子云密度增高，易被氧化。

4．S-H鍵的自動氧化：巰基S-H鍵比酚類或醇類的O-H鍵更易自動氧化。二、藥物的氧化反應18延時符二、藥物的氧化反應

(三)影響自動氧化的外界因素及防氧化的措施1．氧氣：密封，安瓿裝惰性氣體，注射用水預先煮沸排氧后充二氧化碳至飽和，加抗氧化劑。2．光線：日光中的紫外線能催化自由基的形成；光的熱輻射導致藥物溫度升高。避光，黑紙包裹或棕色容器裝藥品。3．酸堿度：在堿性條件下易發(fā)生自動氧化，酸性條件下不易發(fā)生。將藥液調(diào)至最穩(wěn)定的pH。4．溫度：升溫加速氧化。

5．重金屬離子（鐵、銅、鋅等）：可催化藥物的自動氧化?？稍谒幰褐刑砑覧DTA-2Na等螯合劑來掩蔽重金屬離子。19延時符

(一)異構化反應

一些藥物在光照、受熱及溶液pH改變時會發(fā)生順反異構、旋光異構和差向異構等異構化反應，導致藥物變質，使療效降低，甚至產(chǎn)生不良反應。（二）脫羧、脫水反應

如維生素C在一定條件下可促使內(nèi)酯環(huán)水解，并進一步發(fā)生脫羧反應生成糠醛，繼之聚合呈色。

三、藥物的其它變質反應