洛鉑在婦瘤中的應(yīng)用-含術(shù)中噴灑

1洛鉑在婦瘤中的應(yīng)用進(jìn)展一、鉑類配合物的研發(fā)歷程31845年，意大利化學(xué)家佩綸（MichelPeyrone）合成1893年，配位化學(xué)創(chuàng)始人維爾納（AlfredWerner）解析cis-diamminedichloroplatinum(II)cisDDPtrans-diamminedichloroplatinum(II)trans-DDP順鉑—”佩倫鹽”4發(fā)現(xiàn)“惰性鉑電極能抑制大腸桿菌分裂”發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)具有抗腫瘤活性的金屬配合物BarnettRosenberg,PhD..

RosenbergB,VaneampLKrigasT.Platinumcomplexes.JNature,1965,205:698順鉑—“偶然發(fā)現(xiàn)”5腎毒性水化推進(jìn)研究適應(yīng)癥局限與5-FU聯(lián)用順利上市惡心嘔吐昂丹司瓊上市鞏固地位原因解決方案意義第一次，1974年第二次，1976年第三次，上市后順鉑不順66近代抗癌藥物發(fā)展的第3個(gè)里程碑抗癌譜廣、抗癌活性強(qiáng)、易于聯(lián)合化療促進(jìn)了化療“根治概念”的提出在過去30余年里有幾千個(gè)新的鉑類化合物進(jìn)入篩選，其中有28個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究，有5個(gè)化合物已獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場，還有1～2個(gè)化合物或?qū)@得生產(chǎn)批文高效、低毒、不交叉耐藥7鉑類首次上市藥品名稱上市國家生產(chǎn)企業(yè)第1代1978年Cisplatin順鉑美國Squibb第2代1986年Carboplatin卡鉑英國Squibb第2代1995年Nedaplatin奈達(dá)鉑日本Shionogi

Seiyaku第3代1996年Oxaliplatin奧沙利鉑法國Sanofi第3代1999年Eptaplatin依鉑韓國Sunkyong第3代2005年Lobaplatin洛鉑中國CAIP已上市的鉑類配合物8德國ASTAMedica創(chuàng)新原研；2004年9月海南長安國際制藥成功轉(zhuǎn)化了洛鉑在中國的知識產(chǎn)權(quán)，獲得“洛巴鉑三水合及其制備、應(yīng)用”獨(dú)家專利(ZL94106670.3)；2005年9月獲SFDA批準(zhǔn)50mg(國藥準(zhǔn)字H20050308)規(guī)格上市；2007年4月“洛鉑藥物研究與開發(fā)”獲“十一五”863計(jì)劃立項(xiàng)資助(課題編號：2006AA020608)2008年3月獲SFDA批準(zhǔn)10mg(國藥準(zhǔn)字H20080359)規(guī)格上市；2009年11月被遴選為國家醫(yī)保產(chǎn)品；2011年7月“一類抗腫瘤新藥洛鉑二次研究開發(fā)”獲貴州省科技重大專項(xiàng)立項(xiàng)資助[課題編號：黔科合中藥字(2011)5068]；2012年9月“一類抗腫瘤新藥洛鉑IV期臨床研究”獲“十二五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)立項(xiàng)資助(課題編號：2013ZX09014-001)。洛鉑的引進(jìn)、消化吸收、再創(chuàng)新9通用名：洛鉑英文名：Lobaplatin，LBP曾用名：D-19466，樂鉑，絡(luò)鉑化學(xué)名：1,2-二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑J.Welink,etal.

JournalofChromatographyB,1996,675,107-111.VoegeliR,etal.JCancerRes.Clin.Oncol;1990,116,419-422.R.Voegeli,etal.Drugsoffuture,1992,17(10):883-886.注射用洛鉑10cisplatincarbplatinnedaplatinoxaliplatinlobaplatinsunplatin鉑類抗腫瘤藥發(fā)展歷程11鉑類通用名分子式手性結(jié)構(gòu)第1代順鉑(NH3)2Cl2Pt非第2代卡鉑C6H12N2O4Pt非第2代奈達(dá)鉑C2H8N2O3Pt非第3代奧沙利鉑C8H14N2O4Pt單一對映體第3代洛鉑C9H18N2O3Pt非對映異構(gòu)體SSS(LP-D1)RRS(LP-D2)分子特點(diǎn)12微溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100--不到1000ml中溶解略溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑30--不到100ml中溶解鉑類通用名水中溶解度溶解度酸堿度第1代順鉑1mg/ml微溶5.5～7.5第2代卡鉑16mg/ml略溶5.0～7.0第2代奈達(dá)鉑10mg/ml略溶≥5.1第3代奧沙利鉑8mg/ml微溶5.0～7.0第3代洛鉑26mg/ml略溶6.0～8.0理化性質(zhì)順鉑卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑洛鉑血漿蛋白結(jié)合率%90357752524h尿液排泄量%19-346740-695070血漿半衰期h57--73292--13402.2指標(biāo)藥物藥代動力學(xué)PhaseIIandpharmacokineticstudyoflobaplatininpatientswithrelapsedovariancancer.BrJCancer.1995Jun;71(6):1302-7.史健,袁志芳,劉偉娜等.國產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動學(xué)的研究.中國藥學(xué)雜志,2007;42(24):1888-1891.GuchelaarHJ,etal.Syabilityofthenewanticancerplatinumanalogue1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact(Lobaplatin;D-19446)inintravenoussolutions.PharmRes,1992,9(6):808-811方成玲,金描真,林曉泉,等.洛鉑在不同溫度生理鹽水中的穩(wěn)定性.中國新藥雜志,2012,21(19):2321-2325.鉑類水溶液5%Glucose0.9%NS熱42℃光禁接觸第1代順鉑√√√×—第2代卡鉑√×××鋁第2代奈達(dá)鉑√√?×鋁第3代奧沙利鉑√×√√鋁第3代洛鉑√√√√—穩(wěn)定性15Adduct[Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2(H2O)2]2+DNA/[Pt(Ⅱ)A2]CellularmembraneNuclearmembraneTransmembraneDissociationMigration+2X-(X22-)+2H2O[Pt(Ⅱ)A2]DNA-DNA-作用機(jī)制16不經(jīng)肝臟代謝，藥效學(xué)不受肝功能影響不損害腎臟功能腎功能受損導(dǎo)致洛鉑半衰期延長，造成患者體內(nèi)藥物蓄積，藥物蓄積導(dǎo)致血小板下降等不良反應(yīng)增加肌酐清除率可作為個(gè)體用藥劑量調(diào)整工具JanWelink,etal.ClinicalCancerResearch,1999,5:2349-2358.17不良反應(yīng)不良反應(yīng)順鉑卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑洛鉑腎毒性+++±±±±耳毒性+++±±±±外周神經(jīng)毒性+±±+++±血小板減少±+++++±+++消化道毒性+++++++++劑量限制性腎毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神經(jīng)毒性血小板減少白細(xì)胞減少+++++++++二、洛鉑在卵巢癌中的應(yīng)用洛鉑對卵巢癌OVCAR-3細(xì)胞株抑瘤作用

優(yōu)于其他鉑，且與卡鉑無交叉耐藥[1]DrugIC50(μM)OVCAR-3OVCAR-3-CarboRCisplatin25.035.0Carboplatin--Oxaliplatin10.017.0Satraplatin5.010.0Lobaplatin1.03.0洛鉑聯(lián)合化療對順鉑耐藥的

卵巢癌細(xì)胞株仍然有效[2]Group24h48h72hSKOV3SKOV3/DDPSKOV3SKOV3/DDPSKOV3SKOV3/DDP

GEM+LBP46±2.343.9±1.365.0±2.966.0±2.473.3±2.872.6±2.9

PTX+LBP44±2.542.0±2.363.7±2.463.1±3.371.3±2.271.5±2.2

GEM+PTX35.2±3.029.2±3.054.6±3.051.6±2.860.1±3.161.6±1.9

PTX+DDP33.7±2.823.0±1.8*51.4±2.340.6±3.0*63.0±2.651.6±1.6*

GEM+DDP31.4±2.022.2±2.4*53.8±1.938.2±1.9*60.4±1.849.8±2.4*

*p<0.05,VS.SKOV3group聯(lián)合用藥對細(xì)胞抑制的活性

洛鉑單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌有效率達(dá)24%[3]鉑類敏感患者生存期有優(yōu)勢洛鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期卵巢癌

療效與順鉑相當(dāng)，毒副反應(yīng)更輕[4]洛鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期卵巢癌

療效與順鉑相當(dāng)，毒副反應(yīng)更輕[4]洛鉑腹腔灌注治療晚期上皮性卵巢癌

療效與順鉑相當(dāng)[6]洛鉑組降低CA125水平作用與順鉑組相當(dāng)CA125水平對比（（U/ml）組別治療第一周治療完成順鉑組1345.1±112.6396.2±56.3洛鉑組1439±99.6403.4±87.1兩組術(shù)后殘存腫瘤直徑相當(dāng)

組別殘存腫瘤直徑（例數(shù)）<1cm1~2cm>2cm順鉑組1221洛鉑組1422洛鉑腹腔灌注治療晚期上皮性卵巢癌

毒副反應(yīng)較順鉑組低[6]洛鉑組腹痛及消化道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于順鉑組

卵巢癌患者治療的新選擇洛鉑治療卵巢癌與其他鉑無交叉耐藥，是復(fù)發(fā)性卵巢癌的可靠選擇

單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌ORR24%，為鉑類敏感組帶來明顯生存優(yōu)勢洛鉑/紫杉醇聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌ORR54.5%，副作用Ⅰ~Ⅱ度為主洛鉑局部刺激更小，腹腔灌注耐受性更佳

pH6.0~8.0，為最接近人體生理水平值的鉑，腹膜化學(xué)性刺激小溶解度好（達(dá)26mg/ml），腹膜物理性刺激小腹腔灌注療效與順鉑相當(dāng)三、洛鉑婦瘤科應(yīng)用前景洛鉑放療增敏作用與順鉑相當(dāng)藥物放射增敏比1小時(shí)24小時(shí)72小時(shí)順鉑2.132.033.45洛鉑2.532.002.50結(jié)果顯示：無論是單獨(dú)給藥還是聯(lián)合照射，洛鉑和順鉑對小鼠腫瘤生長抑制作用差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.02，P=0.902)，說明兩種藥物的放射增敏作用相似。一、宮頸癌同步放化療、放療增敏二、宮頸癌動脈灌注化療、新輔助、術(shù)后輔助化療三、卵巢癌新輔助、術(shù)后輔助、腹腔灌注化療三、術(shù)中噴灑/腹腔灌注洛鉑婦瘤科應(yīng)用前景

術(shù)中噴灑的理論依據(jù)卵巢術(shù)后亞臨床病灶的客觀存在卵巢癌5ySR分別為：I期60%-90%；II期30%-60%；III期10%-30%；IV期不足10%；I期卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)75%時(shí)間2年內(nèi)由于發(fā)病隱匿性，70%以上的患者初診時(shí)即為III期以上；轉(zhuǎn)移方式多以種植性轉(zhuǎn)移為主；轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的部位：最常見受累部位為輸卵管、子宮、膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸及其他盆腔腹膜等。盆腔腹膜是卵巢癌最常種植的部位，以子宮直腸陷凹最為多見，肝表面、膈肌下、腸系膜表面、腸壁、大網(wǎng)膜及各壁腹膜等均有轉(zhuǎn)移灶。宮頸癌術(shù)后亞臨床病灶的客觀存在子宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)75%-81%時(shí)間2年內(nèi)子宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)90~99%時(shí)間5年內(nèi)復(fù)發(fā)部位：輸卵管、卵巢及盆腔、陰道、盆底等術(shù)后微小病灶客觀存在，微殘留病變的三個(gè)來源(SugarBaker)T3或T4期腫瘤的漿膜侵潤;手術(shù)過程中從有陽性淋巴結(jié)的切斷的淋巴管溢出癌細(xì)胞;癌組織中失去的血液進(jìn)入胸腹腔內(nèi).QadriSS的實(shí)驗(yàn)--原發(fā)腫瘤切除后,局部繼發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶生長加速。另外繼發(fā)腫瘤比原發(fā)腫瘤更具有浸潤性。有力證明了手術(shù)切除后殘留病灶生長加速。

著名的Fisher實(shí)驗(yàn)證明--

切除術(shù)3天以后腔內(nèi)化療時(shí)，需要用較高劑量才能達(dá)到3天內(nèi)較低劑量的效果,術(shù)后機(jī)會窗僅為3天時(shí)間。術(shù)中噴灑的理論依據(jù)術(shù)中噴灑的優(yōu)勢術(shù)中第一時(shí)間給藥，抓住腫瘤對藥物最敏感（快速增殖）的機(jī)會窗；抗腫瘤藥物與手術(shù)切口直接接觸；局部藥物濃度高；血液藥物濃度低，全身毒副作用??；預(yù)防局部復(fù)發(fā)和控制癌性腔內(nèi)積液的作用顯著；國內(nèi)外無標(biāo)準(zhǔn)方案如何選擇化療藥物藥物必須具備的特性：腫瘤細(xì)胞對該藥物是敏感的，且IC50值小水溶性好不需要活化無局部刺激性(PH值)作用機(jī)制明確，為直接殺傷腫瘤細(xì)胞細(xì)胞毒藥物解釋：IC50是指被抑制一半時(shí)抑制劑的，抗原抗體反應(yīng)等。在凋亡方面，可以理解為一定濃度的某種藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡50%，該濃度稱為50%抑制濃度，即凋亡細(xì)胞與全部細(xì)胞數(shù)之比等于5