晚期不可切除mCRC患者的整體治療策略

晚期不可切除mCRC患者的

整體治療策略專業(yè)資料僅供醫(yī)藥人員參考P-AVS-2016.12-017ValidUntil2018.12

涂水平上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科聲明本資料為僅用于學(xué)術(shù)會(huì)議或活動(dòng)的專業(yè)資料，旨在促進(jìn)醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。1.mCRC患者的一線治療選擇

目錄2.mCRC患者的二線治療選擇3.mCRC患者的二線治療選擇整體治療策略的應(yīng)用顯著延長了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中位OS時(shí)間(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,6

1980s

19902000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO2003

4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM2009

7.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012整體治療策略=充分運(yùn)用+合理布局有效藥物5-FU/LV/卡培他濱奧沙利鉑/伊立替康貝伐珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗阿柏西普充分運(yùn)用合理布局整體治療策略二線治療三線及以后治療一線治療1.mCRC患者的一線治療選擇

目錄

2.mCRC患者的二線治療選擇

3.mCRC患者的二線治療選擇ESMO指南明確提出一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素一線治療毒性靈活性生活質(zhì)量/

患者偏好社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素患者特征治療特征腫瘤特征年齡體力狀態(tài)器官功能合并癥臨床表現(xiàn)/腫瘤負(fù)荷/腫瘤部位RAS突變狀態(tài)BRAF突變狀態(tài)AnnalsofOncology0:1-38,2016患者特征——不同患者給予不同治療強(qiáng)度三藥治療±靶向誘導(dǎo)+維持雙藥治療±靶向持續(xù)治療誘導(dǎo)+維持單藥治療±靶向治療強(qiáng)度患者特征腫瘤特征——不同RAS基因狀態(tài)不同治療選擇準(zhǔn)確的RAS檢測(cè)必須包括完整的KRAS及NRASRAS檢測(cè)EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146KRASNRAS不同分子分型指導(dǎo)不同靶向藥物選擇RASWT47%RASMT46%BRAFMT~7%貝伐珠單抗/西妥昔單抗31.2m32m（80405OS相當(dāng)）貝伐珠單抗高強(qiáng)度治療VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.LenzHJ,etal.2014ESMOAbstract501Sorich,etal.AnnOncol2014AnnalsofOncology0:1-38,2016從分子標(biāo)志物角度看左半結(jié)腸治療選擇：

HER2擴(kuò)增病例原發(fā)灶部位多位于左半結(jié)腸SeoAN等1：HERACLES285%的病例位于左半結(jié)直腸PLoSONE9(5):e98528LancetOncol.2016Apr20.pii:S1470-2045(16)00150-9HER2擴(kuò)增是抗EGFR單抗療效負(fù)向預(yù)測(cè)因子BertottiA,etal.CancerDiscov2011;2.JClinOncol34,2016(suppl;abstr3517)ASCO2016Ab35172

隊(duì)列1檢測(cè)方法：IHC/ISHRAS/BRAFWT患者中HER2擴(kuò)增比例：14/97（14%）隊(duì)列2檢測(cè)方法：NGSRAS/BRAFWT患者中HER2擴(kuò)增比例：37/99（37%）臨床提示：原發(fā)灶位于左半結(jié)腸、RAS/BRAFWT

mCRC是否需進(jìn)一步檢測(cè)HER2以排除不能從EGFR單抗治療中獲益的患者與單純化療相比，

無論原發(fā)部位，化療聯(lián)合貝伐珠單抗>單純化療AVF2107gNO16966JNCIJNatlCancerInst(2015)107(3):dju427未接受過治療的

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者IFL推注+安慰劑(n=411)IFL推注+貝伐珠單抗(n=402)13.615.95.48.7811.11824.2右半結(jié)腸左半結(jié)腸OSPFSOSPFS1720.678.68.3102224.7OSPFSOSPFSAVF2107gNO16966OSPFSOSPFS貝伐+化療

VS單純化療P=0.01P＜0.001P=0.01P＜0.001貝伐珠單抗的使用相比單純化療對(duì)于所有人群都有療效獲益AVF2107gNO16966OSPFSOSPFS腫瘤部位和貝伐的使用P=0.38P=0.59P=0.29P=0.62交互分析顯示：貝伐珠單抗的使用與腫瘤部位沒有相關(guān)性XELOX+安慰劑n=350FOLFOX4+安慰劑

n=351XELOX+貝伐珠單抗n=350FOLFOX4+貝伐珠單抗n=349XELOX(n=317)FOLFOX4(n=317)更低（上升）女性發(fā)病率更高（下降）男性高TNM分期腫瘤更大更多粘液型表現(xiàn)低TNM分期腫瘤更小MUTYH-相關(guān)性息肉遺傳學(xué)家族性腺瘤息肉病更多活性免疫細(xì)胞促進(jìn)免疫原性免疫學(xué)免疫活性降低，促進(jìn)耐受性CIMP/MSI/BRAF陽性腫瘤占多數(shù)分子通路染色體不穩(wěn)定性腫瘤占多數(shù)更差生存率更佳右半結(jié)腸左半結(jié)腸腫瘤特征——不同腫瘤部位生物學(xué)特征不同回顧性分析包含6個(gè)薈萃分析，12個(gè)回顧性，62個(gè)觀察研究和7個(gè)追加支持文章

BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鳥苷(CpG島甲基化表型;MSI,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性;TNM,美國癌癥腫瘤聯(lián)合委員會(huì)，腫瘤-淋巴-轉(zhuǎn)移階段;1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300–308右半40%左半60%(K)RASWT右半結(jié)腸癌：貝伐珠單抗OS均》23個(gè)月FIRE-3(RASWT)22CALGB80405(KRASWT)23CALGB80405(RASWT)24RASWT右半單純化療中位OS15個(gè)月左右25P=0.28P=0.10P=0.0822.HeinemannV,etal.Presentedat2016ESMO.23.VenookA,etal.2016ASCOAbstract3504.24.VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.25.TejparS,etal.JAMAOncol.2016Oct10.doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.CALGB80405(RASWT)4(K)RASWT左半結(jié)腸癌：兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗OS有優(yōu)勢(shì)藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征、患者特征、治療特征1,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35044、VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.(K)RASWT左半單純化療中位OS20個(gè)月左右3FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)2P=0.04P=0.01P=0.002Publishedonline2016Jan14.

《轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國專家共識(shí)》治療特征——維持治療得到各大指南一致推薦2015ESMOGuideline貝伐珠單抗比西妥昔單抗有更好的耐受性貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關(guān)毒性比較100806040200基線6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮膚滿意度P<0.0001貝伐珠單抗組西妥昔單抗組貝伐珠單抗組西妥昔單抗組評(píng)分(0-100分，分?jǐn)?shù)越高代表QOL越好)基線6周3月6月9月VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.FOLFIRI或mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗一線治療KRAS野生型mCRC的研究(CALGB/SWOG80405)，n=1140,主要終點(diǎn)OS，次要終點(diǎn)PFS、生活質(zhì)量等PAP優(yōu)化大幅降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使更多患者獲益安維汀?PAP方案（ITT人群）：PD10月71312345689101112PD21415161718.7*愛必妥一線PFS為10個(gè)月*安維汀維持治療PFS月12~13個(gè)月（CAIRO3、AIO0207）TML跨線PFS為5.7個(gè)月*安維汀月治療費(fèi)用3萬，愛必妥7萬（首劑高劑量）NCCN指南：西妥昔單抗僅推薦RASWT及左半結(jié)腸使用NCCNGuidelinesVersion1.2017ColonCancermCRC患者的一線治療決策需充分考慮三大特征化療

+

貝伐珠單抗化療

+靶向藥物再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況RASWTRASMTBRAFMT疾病控制治療特征腫瘤特征右半左半化療

+貝伐珠單抗化療

+貝伐珠單抗化療

+西妥昔單抗FitUnfitUnfit(但可能獲益）患者的臨床分類疾病進(jìn)展高強(qiáng)度治療繼續(xù)治療暫停治療維持治療患者特征化療

+西妥昔單抗?一線治療綜合三大特征，貝伐珠單抗一線治療能為更多mCRC患者帶來治療獲益貝伐珠單抗耐受性更佳2性價(jià)比RAS野生型人群中，貝伐珠單抗和西妥昔單抗療效相當(dāng)3基于目前的檢測(cè)，左右半療效差異背后的原因是分子事件目前的檢測(cè)條件下腫瘤部位是重要的考量因素4貝伐珠單抗用于老年患者同樣獲益且安全性良好1患者特征治療特征腫瘤特征GoldbergRM,etal.JClinOncol.2006VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.NCCNGuidelinesVersion1.2017ColonCancermCRC患者的二線治療選擇抗血管生成治療跨線/二線應(yīng)用顯示出一致的OS獲益治療終點(diǎn)ML181472(TML)VELOUR1RAISE3

藥物FP為基礎(chǔ)的化療+貝伐珠單抗(n=409)FP為基礎(chǔ)的化療(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰劑(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰劑(n=525)中位生存(月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差異1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS(月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.Van

Cutsem,etal.JCO2012.2.Bennouna,etal.LancetOncol20133.2015ASCOGIAbstract512SPIRITT研究：

二線換用帕尼單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：緩解率,緩解持續(xù)時(shí)間,至進(jìn)展時(shí)間,至緩解時(shí)間,疾病控制率,總生存既往接受過貝伐珠單抗聯(lián)合含奧沙利鉑方案治療的KRAS野生mCRC患者

(n=182)帕尼單抗6mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)貝伐珠單抗

5或10mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)PDPDR1.00.80.60.40.20.0時(shí)間(月)帕尼單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4時(shí)間(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49） 02468101214 161820222426283032

04

8

12

16

2024

28

32

36

4044485256

Clin

ColorectalCancer.2015Jun;14(2):72-80.Prodige18：二線換用西妥昔單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點(diǎn)：4個(gè)月PFS次要終點(diǎn)：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活質(zhì)量(EORTCQLQ-C30標(biāo)準(zhǔn))既往一線含F(xiàn)U化療(聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑)聯(lián)合貝伐珠單抗的RAS野生型mCRC患者(n=133）FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65)FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PDPD

R貝伐珠單抗西妥昔單抗P4個(gè)月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.07092016ASCO1:1組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)為結(jié)腸腺癌*CT:FOLFIRIormFOLFOX6,crossoverHiretS,etal.2016ASCOAbstract3514.mCRC患者的三線治療選擇BOND研究：

西妥昔單抗聯(lián)合化療用于mCRC三線治療含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者（n=329）西妥昔單抗+伊立替康（n=218）西妥昔單抗（n=111）主要研究終點(diǎn):ORRCunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337–345西妥昔單抗+伊立替康(n=218)西妥昔單抗

(n=111)p-value總緩解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%<0.001TTP(月)4.11.5<0.0001OS(月)8.66.90.4879.4%的患者接受過2次以上治療Grotheyetal，Lancet2013;381:303–122:1既往經(jīng)治療的mCRC

(n=760)*瑞戈非尼+BSC

(n=505)安慰劑+BSC

(n=255)

RPDPD*患者接受的標(biāo)準(zhǔn)治療包括FU、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單(僅KRAS野生型)1.00.80.60.400.2 0 2 4 6 8 10 12 14PFS估計(jì)值 0 2 4 6 8 10 12時(shí)間(月)HR=0.49(95%CI:0.42–0.58)p<0.000001PFSOS估計(jì)值1.00.80.60.400.2時(shí)間(月)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.79(95%CI:0.66–0.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9CORRECT研究：瑞戈非尼三線治療所有標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的mCRC總結(jié)：初始不可切除mCRC整體治療策略選擇1L2L3L/4L

RASMTRASWT原發(fā)灶右半結(jié)腸原發(fā)灶左半結(jié)腸其他治療CT+貝伐珠單抗CT+貝伐珠單抗其他治療CT+貝伐珠單抗CT+貝伐珠單抗其他治療CT+貝伐珠單抗CT+西妥昔單抗

CT+貝伐珠單抗總結(jié)個(gè)體化治療時(shí)代，一線治療決策應(yīng)充分考慮患者特征、腫瘤特征、以及治療特征，來制定治療方案NCCN指南更新限定西妥昔單抗在RAS野生及左半結(jié)腸使用貝伐珠單抗不受基因狀態(tài)及腫瘤部位的影響，且一線維持并跨線的整體治療策略能最大化mCRC患者的生存獲益。通過現(xiàn)象看本質(zhì)，腸癌分子分型下的精準(zhǔn)治療是必然趨勢(shì)。貝伐珠單抗注射液（安維汀?）簡明產(chǎn)品資料專業(yè)資料僅供醫(yī)藥人員參考完整產(chǎn)品資料詳見產(chǎn)品說明書

修改日期：2015年11月25日

警告胃腸道穿孔、手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥和出血

【藥品名稱】通用名：貝伐珠單抗注射液

商品名：安維汀?,Avastin?英文名：BevacizumabInjection【適應(yīng)癥】

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸