藥物臨床試驗(yàn)管理與質(zhì)量控制課件

藥物臨床試驗(yàn)管理與質(zhì)量控制聲明本次演講內(nèi)容僅為個(gè)人理解與觀(guān)點(diǎn)，不代表任何機(jī)構(gòu)，僅供參考什么是質(zhì)量？影響質(zhì)量的因素？藥物臨床試驗(yàn)的目的藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量政府申辦者科研藥品注冊(cè)基于科學(xué)依從法規(guī)依從方案方案設(shè)計(jì)科學(xué)，倫理數(shù)據(jù)采集真實(shí)、完整、規(guī)范、合法數(shù)據(jù)管理規(guī)范統(tǒng)計(jì)正確結(jié)論可信質(zhì)量保證（QualityAssurance,QA）：為保證試驗(yàn)的進(jìn)行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、記錄以及報(bào)告都符合臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）和相關(guān)法規(guī)要求所建立的有計(jì)劃的系統(tǒng)活動(dòng)。質(zhì)量控制（QualityControl,QC）：在質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動(dòng)，以查證與試驗(yàn)相關(guān)的活動(dòng)都符合質(zhì)量要求。國(guó)家層面的QA：制定一系列的相關(guān)法規(guī)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定制定監(jiān)查稽查視察/核查執(zhí)行部門(mén)（QA)：SFDA申辦方的QA-GCP中的規(guī)定申辦者負(fù)責(zé)發(fā)起、申請(qǐng)、組織、監(jiān)查和稽查一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并提供試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)?？晌泻贤芯拷M織執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)；申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成；申辦者任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受申辦者應(yīng)建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對(duì)臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量。研究機(jī)構(gòu)的QA-GCP中的規(guī)定第二十條研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。第二十七條研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表。第二十八條研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門(mén)的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。研究機(jī)構(gòu)的QA：組織構(gòu)架組織職能人員準(zhǔn)備試驗(yàn)設(shè)施制度，SOP，設(shè)計(jì)規(guī)范研究機(jī)構(gòu)的QA崗位？誰(shuí)是乙方？誰(shuí)是質(zhì)量責(zé)任人？萬(wàn)一出了質(zhì)量問(wèn)題，申辦方會(huì)首先找到誰(shuí)？負(fù)責(zé)人應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的QA對(duì)自己負(fù)責(zé)研究機(jī)構(gòu)的QA/QC的職責(zé)及工作內(nèi)容的區(qū)別與聯(lián)系如何判斷質(zhì)量問(wèn)題的嚴(yán)重程度嚴(yán)重：倫理問(wèn)題數(shù)據(jù)問(wèn)題（完整性、真實(shí)性）一般問(wèn)題：工作違反方案或SOP，未造成嚴(yán)重后果不存在一點(diǎn)質(zhì)量問(wèn)題的臨床試驗(yàn)幾乎不存在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的特點(diǎn)：多方參與前饋性規(guī)范，sop過(guò)程環(huán)節(jié)控制

匯報(bào)內(nèi)容

一藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的一些概念二藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的質(zhì)量控制藥物臨床試驗(yàn)的一般過(guò)程臨床申報(bào)-初步方案臨床批件選擇組長(zhǎng)單位和主要研究者起草方案選擇參與中心和其他研究者討論方案申報(bào)方確定方案?jìng)惱韺彶榻y(tǒng)計(jì)隨機(jī)具體方案，數(shù)據(jù)管理方案試驗(yàn)藥物、資料等的準(zhǔn)備，分發(fā)試驗(yàn)啟動(dòng)受試者篩選、入組、試驗(yàn)藥物的發(fā)放、治療、隨訪(fǎng)，監(jiān)查記錄，數(shù)據(jù)采集中期會(huì)議數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)答疑，統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告總結(jié)會(huì)議，報(bào)告討論方案設(shè)計(jì)申報(bào)臨床批件時(shí)的方案臨床批件及時(shí)更新的研究者手冊(cè)，版本號(hào)具體研究的目的科學(xué)，倫理相關(guān)法規(guī)指導(dǎo)原則多方參與，充分討論申辦方認(rèn)可研究病歷、CRF與方案一致，核對(duì)十分重要倫理審查要點(diǎn)研究機(jī)構(gòu)是否具備資質(zhì)PI是否具備條件臨床批件中的要求（與倫理有關(guān)的）在試驗(yàn)方案中是否體現(xiàn)試驗(yàn)組的干預(yù)方案對(duì)受試者疾病治療是否有可預(yù)期的受益（根據(jù)前期研究結(jié)果，干預(yù)方案有可能緩解、穩(wěn)定、治愈目標(biāo)患者）倫理審查要點(diǎn)對(duì)照組的干預(yù)方案對(duì)受試者疾病治療是否有可預(yù)期的受益試驗(yàn)組和對(duì)照組的劑量選擇是否合理試驗(yàn)組和對(duì)照組的療程選擇是否合理受試者選擇是否排除潛在的風(fēng)險(xiǎn)人群選擇門(mén)診患者是否安全可行洗脫期的維持時(shí)間是否對(duì)受試者病情帶來(lái)潛在的高風(fēng)險(xiǎn)倫理審查要點(diǎn)安全性檢查、檢驗(yàn)等檢查指標(biāo)是否足夠受試者出現(xiàn)緊急情況是否有應(yīng)對(duì)預(yù)案受試者招募方式和否合符倫理知情同意書(shū)的內(nèi)容是否完整，表達(dá)是否符合GCP要求受試者本人不簽署知情同意書(shū)，由其他人代簽理由是否充足受試者如出現(xiàn)傷害，是否有補(bǔ)償措施倫理審查—安慰劑安慰劑：是一種偽藥（DummyMedication)，其外觀(guān)，包括劑型、大小、顏色、重量、氣味等都與試驗(yàn)藥物盡可能保持一致，但不含試驗(yàn)藥物的成分或含極低的藥物成分倫理審查—安慰劑安慰劑應(yīng)用試驗(yàn)設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)需使用安慰劑洗脫的患者必須是輕型患者，洗脫時(shí)間10個(gè)半衰期以上，但原則上不超過(guò)2周；以安慰劑作對(duì)照單獨(dú)干預(yù)疾病，根據(jù)疾病特點(diǎn)療程足夠即可，并且盡量控制在3個(gè)月以?xún)?nèi)，超過(guò)3個(gè)月，應(yīng)有充分的理由說(shuō)明；隨訪(fǎng)的時(shí)間間隔應(yīng)根據(jù)病情合理設(shè)計(jì)，不宜過(guò)長(zhǎng)；安慰劑對(duì)照必須雙盲；接受安慰的受試者必須得到補(bǔ)償（用于洗脫藥物的除外）。研究者試驗(yàn)前準(zhǔn)備人員分工PI授權(quán)：記錄，簽名樣式無(wú)任何的人員分工記錄無(wú)授權(quán)記錄，如授權(quán)知情同意無(wú)簽字樣張資質(zhì)？研究生研究者試驗(yàn)前準(zhǔn)備資料準(zhǔn)備藥物準(zhǔn)備其他試驗(yàn)用品設(shè)備、設(shè)施處于良好運(yùn)行狀態(tài)資料沒(méi)有清單，無(wú)統(tǒng)一的文件要求無(wú)交接簽字，移交簽字雙方時(shí)間差達(dá)僅一個(gè)月交接藥物時(shí)無(wú)藥物保存要求的文字或記錄填寫(xiě)內(nèi)容不全或不規(guī)范未能證明設(shè)施處于正常運(yùn)行狀態(tài)，如血壓計(jì)，監(jiān)護(hù)儀，冰箱所有檢驗(yàn)項(xiàng)目均有室間質(zhì)控或證明結(jié)果可靠停電的應(yīng)對(duì)SOP對(duì)溫度有特殊要求的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，記錄不能證明所有過(guò)程均不會(huì)影響質(zhì)量試驗(yàn)前準(zhǔn)備啟動(dòng)培訓(xùn)會(huì)議：無(wú)啟動(dòng)培訓(xùn)會(huì)議無(wú)培訓(xùn)SOP培訓(xùn)內(nèi)容不明確實(shí)際研究人員未參加培訓(xùn)試驗(yàn)中篩選受試者—知情同意：是否每位篩選受試者均簽署知情同意書(shū)（保存原件）知情同意書(shū)簽署時(shí)間是否在入組之前知情同意書(shū)是否受試者本人簽署，特殊情況請(qǐng)說(shuō)明知情同意書(shū)受試者是否留有地址和電話(huà)號(hào)碼研究者是否在知情同意書(shū)上簽名并留電話(huà)號(hào)碼是否交給受試者一份知情同意書(shū)

未入組者未保留ICF；代簽；非患者本人簽；無(wú)充足的時(shí)間；改日期；未給受試者一份；漏項(xiàng)；職業(yè)受試者？未體現(xiàn)知情同意過(guò)程，體現(xiàn)足夠的時(shí)間試驗(yàn)中入排標(biāo)準(zhǔn)：年齡是周歲檢查在時(shí)間窗內(nèi)篩選內(nèi)容是否完整異常值臨床意義的判定疾病診斷是否合理：舉例：藥源性肝病合并治療是否合理洗脫期是否足夠……試驗(yàn)中隨機(jī)化、入組：遵循隨機(jī)隨機(jī)信封拆封后，研究者未簽署姓名及拆封日期知情同意時(shí)間？拿藥時(shí)間？與發(fā)藥記錄一致受試者簽用（鑒用）代碼表的填寫(xiě)篩選成功率太高篩選、入組表的填寫(xiě)，時(shí)間上不符合邏輯受試者的身份確認(rèn)試驗(yàn)中藥物發(fā)放、回收、保管：不原始回收數(shù)量規(guī)律性太強(qiáng)，如所有的藥物回收率均為100%物料不平衡時(shí)間上矛盾庫(kù)存表未及時(shí)更新，不同批號(hào)的藥物未分開(kāi)記錄庫(kù)存表溫度、濕度記錄試驗(yàn)中檢驗(yàn)、檢查：未按方案進(jìn)行完整檢查，漏項(xiàng)，缺項(xiàng)未及時(shí)對(duì)結(jié)果進(jìn)行判斷生物標(biāo)本轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)記錄，無(wú)法獲知轉(zhuǎn)運(yùn)條件的可靠實(shí)驗(yàn)室正常值不統(tǒng)一重新檢查的依據(jù)？異常值無(wú)原因追索記錄檢查報(bào)告核對(duì)不嚴(yán)格，如年齡錯(cuò)誤，性別錯(cuò)誤等心電圖無(wú)專(zhuān)業(yè)的、有資質(zhì)的醫(yī)生進(jìn)行結(jié)果的判斷，并簽名數(shù)據(jù)能經(jīng)得起邏輯和專(zhuān)業(yè)的推斷，如心電圖試驗(yàn)中干預(yù)：住院病歷無(wú)相關(guān)使用試驗(yàn)藥物的相關(guān)記錄藥物使用不符合方案，如時(shí)間間隔其他藥物與試驗(yàn)藥物混合滴注合并用藥違背方案，填寫(xiě)不完整，統(tǒng)計(jì)時(shí)未正確處理患者日記卡無(wú)法體現(xiàn)受試者的用藥記錄無(wú)受試者風(fēng)險(xiǎn)管理試驗(yàn)中隨訪(fǎng)：超窗未按方案進(jìn)行完整的檢驗(yàn)、檢查將多次藥物一次性給受試者未回收受試者日記卡、剩余藥物、藥物包裝等依從性未計(jì)算或計(jì)算錯(cuò)誤試驗(yàn)中不良事件：判斷無(wú)標(biāo)準(zhǔn)該判不判該記不記，如病志有發(fā)燒描述，而未記錄不良事件未進(jìn)行計(jì)劃外隨訪(fǎng)病情自然進(jìn)展如何判斷記錄不規(guī)范，術(shù)語(yǔ)，轉(zhuǎn)歸SAE報(bào)告的規(guī)范撰寫(xiě)SAE的規(guī)范報(bào)告試驗(yàn)中記錄：由監(jiān)查員代替記錄不完整，不及時(shí)修改不規(guī)范規(guī)律性修改試驗(yàn)中其他問(wèn)題：一項(xiàng)試驗(yàn)頻繁更換研究者無(wú)CRC研究者責(zé)任心不強(qiáng)，不細(xì)心研究者或質(zhì)控員GCP知識(shí)和臨床試驗(yàn)技術(shù)嚴(yán)重不足，不知什么是對(duì)，什么是錯(cuò)過(guò)于依賴(lài)質(zhì)控信息水平嚴(yán)重滯后，特別是數(shù)據(jù)管理，造成試驗(yàn)結(jié)束后大堆的疑問(wèn)發(fā)現(xiàn)的一些問(wèn)題項(xiàng)目資料整理欠規(guī)范，目錄不統(tǒng)一，便于查閱方案無(wú)版本號(hào)，無(wú)申辦方認(rèn)可的記錄無(wú)小結(jié)表啟動(dòng)會(huì)：沒(méi)確定人員分工，研究方只有PI、研究醫(yī)生、研究護(hù)士參加無(wú)簽字樣張無(wú)資料接收記錄藥物接收未記錄有效期無(wú)篩選表，篩選失敗的未記錄篩選表，篩選成功率太高，大部分為100%，記錄不原始發(fā)現(xiàn)的一些問(wèn)題隨機(jī)化不規(guī)范，已發(fā)出去的藥物受試者未服用，下次隨訪(fǎng)收回又發(fā)給另一位受試者包裝藥物數(shù)量不夠，回收藥物數(shù)量填寫(xiě)不規(guī)范，90%以上為“0瓶”方案上明確規(guī)定受試者本人簽字，實(shí)際由家屬代簽受試者在知情同意書(shū)上的簽名筆跡與簽認(rèn)代碼表上不一致無(wú)任何用藥后記錄的病例未剔除，納入FAS簽認(rèn)代碼表上藥物編號(hào)與實(shí)際不相符，為后補(bǔ)，不原始發(fā)現(xiàn)的一些問(wèn)題藥物銷(xiāo)毀記錄不規(guī)范，只有一位，無(wú)數(shù)量，無(wú)銷(xiāo)毀方式合并用藥記錄不全，不規(guī)范受試者入組資料不充分，適應(yīng)癥為藥源性肝損害，受試者接受一天可疑藥物治療，無(wú)可疑藥物治療前的肝功數(shù)據(jù)，單憑基線(xiàn)數(shù)據(jù)判斷不可靠無(wú)藥物交接時(shí)的溫度記錄（對(duì)溫度有特殊要求的）AE判斷標(biāo)準(zhǔn)，ALT升高至基線(xiàn)前的一倍，未判為AE未及時(shí)隨訪(fǎng)，填寫(xiě)的隨訪(fǎng)日期與實(shí)際不一致（20日檢查，記錄為13日，13日