腦血管的治療藥物課件

腦血管的治療及常用藥物—產(chǎn)品戰(zhàn)略部腦血管病治療手段（紅色為有爭議的療法）短暫性腦缺血發(fā)作：去除危險(xiǎn)因素抗血小板藥物：腦梗死一般治療各類型腦梗死特殊治療方法溶栓治療抗凝治療抗血小板治療降纖治療擴(kuò)容擴(kuò)張血管神經(jīng)保護(hù)劑中藥治療

腦出血一般治療特殊治療(針對腦水腫）腦出血的病因治療（高血壓、出血性疾病、血管畸形）血管性癡呆抗血小板治療手術(shù)抗凝治療促智藥物腦出血治療原則一般治療

特殊治療若血腫周圍水腫或血腫擴(kuò)大導(dǎo)致顱壓明顯升高，靜脈甘露醇合用/不用速尿。腦出血的病因治療1、高血壓性腦出血治療的關(guān)鍵是控制升高的血壓，防止再出血。2、出血性疾病糾正凝血機(jī)制紊亂所致的顱內(nèi)出血。糾正凝血異常：除非下列原因?qū)е碌哪X出血，否則不應(yīng)該使用止血藥，使用止血藥的情況包括：（1）與使用華法令相關(guān)的腦出血用凍干健康人血漿和維生素K。（2）與使用肝素相關(guān)的腦出血使用魚精蛋白。（3）與使用溶栓藥相關(guān)的腦出血使用魚精蛋白和6－氨基已酸。（4）與血小板功能障礙相關(guān)的腦出血靜脈輸入新鮮血小板。（5）血友病相關(guān)的腦出血靜脈輸入凝血因子Ⅷ。3、血管畸形手術(shù)治療溶栓藥物1溶栓藥是纖維蛋白溶解藥，能激活纖溶酶，在纖維蛋白支架上通過蛋白水解作用溶解已形成的血栓。第一代：鏈激酶（SK）、尿激酶（UK）：使用方便，價(jià)格低廉，無過敏性，對纖維蛋白無選擇性容易引起全身性纖溶激活和出血危險(xiǎn)。第二代：重組阿替普酶（rt-Ρ?。喝芩ㄟx擇性相對較強(qiáng)，血栓溶解快，血管再通率60％～80％；對發(fā)病時(shí)間較久（5～6h）的血栓仍有作用；無抗原性，重復(fù)使用效價(jià)不降低；生物半衰期短，激活全身纖溶系統(tǒng)不明顯。缺點(diǎn)是再閉塞率比SK、UK高且價(jià)格昂貴。乙?；w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)活物APSAC是鏈激酶與纖溶酶原經(jīng)甲氧苯基化而形成的1∶1復(fù)合物，有選擇性溶栓作用，注射后，APSAC結(jié)合于纖維蛋白表面激活纖溶酶原，該藥與鏈激酶相比，其半衰期長達(dá)105～120min，臨床上一次予以推注30mg在5min內(nèi)完成即可。它對纖維蛋白有一定的親和性。溶解血塊纖維蛋白的能力較強(qiáng)。重組單鏈尿激酶（rscu-PA）該藥是由411個(gè)氨基酸組成的單鏈糖蛋白，進(jìn)入體內(nèi)后在纖溶酶的作用下在血栓局部轉(zhuǎn)變?yōu)閁K而溶解血栓，半衰期為4min。rscu-PA對纖維蛋白有特異的親和力，對血栓中與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原有較強(qiáng)的激活作用，故其溶栓活性比UK強(qiáng)3~4倍。主要不良反應(yīng)是出血，但較UK為少。溶栓藥物2第三代：Tenecteplase（替尼普酶）：是第一個(gè)被批準(zhǔn)的清除血栓的藥物，該藥僅須注射1次，5秒鐘內(nèi)吸收，可簡化急性心臟病的治療。它的主要成分是TNK酶，1次注射后能迅速清除血栓。第二代溶栓劑相比、其主要特點(diǎn)是纖維蛋白特異性增加14倍，幾乎不影響機(jī)體凝血系統(tǒng)；溶栓效果好，抗PAI活性增強(qiáng)80倍，對富含血小板血栓的作用更明顯。使用方便，僅需單次彈丸式靜脈注射給藥，故不僅適用于急診室溶栓，而且非常適用于院前溶栓。拉諾普酶Lanoteplase（n-PA）尚未上市，其特點(diǎn)是溶栓活性強(qiáng)，抗PAI-1活性強(qiáng)，溶栓作用持續(xù)時(shí)間長（一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)n-PA的纖溶活性持續(xù)時(shí)間長達(dá)180min），因而再閉塞率低。孟替普酶Monteplase：為日本研發(fā)的t-PA突變體，其特點(diǎn)是特異性強(qiáng)（激活纖溶酶原的能力在纖維蛋白存在時(shí)較無纖維蛋白時(shí)強(qiáng)14.9倍），溶栓起效快，效果好，用藥后60min再通率可達(dá)79.4％，目前國外已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥有利于縮小梗死面積，較快恢復(fù)TIMI-Ⅲ級血流，減少并發(fā)癥，降低病死率。瑞替普酶：其溶栓作用比t-PA強(qiáng)5.3倍，血漿清除較t-PA慢4.3倍，故起效迅速、溶栓效果好。該藥的缺點(diǎn)是對陳舊血栓的溶解能力要低于t-PA，此外該藥更容易激活血小板。溶栓藥物（源于生物和微生物的溶栓劑）葡萄球菌激酶（staphylokinase，Sak，葡激酶）為金黃色葡萄球菌分泌的一種胞外蛋白質(zhì)。目前臨床應(yīng)用的多為利用基因重組技術(shù)制造的純度較高的重組葡激酶（r-Sak），該藥是目前分子量最小的溶栓藥物，可制成口服制劑用于預(yù)防血栓病。r-Sak療效確切，對富含血小板的血栓、陳舊性血栓、凝縮的血塊及機(jī)械性擠壓的血塊也有溶栓作用，這是該藥長于其他溶栓藥物之處。作為國家十五攻關(guān)項(xiàng)目的國產(chǎn)r-Sak已初步完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其遠(yuǎn)期病死率等正在進(jìn)一步觀察中。蛇毒纖溶酶原激活劑（TSV-PA)該藥是我國首次發(fā)現(xiàn)的一種天然纖溶酶原激活劑，現(xiàn)已研制出重組產(chǎn)品。它是從竹葉青蛇毒中分離得到的專一激活纖溶酶原的蛋白酶，對纖溶酶原有高度的特異性，目前尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段。溶栓治療進(jìn)展嵌合體溶栓劑嵌合體研究是溶栓藥物研究的新領(lǐng)域，其主要研究內(nèi)容是有選擇地將某種溶栓劑的某些特殊結(jié)構(gòu)與另一種溶栓劑的某些特殊結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子嵌合，從而構(gòu)成新的溶栓劑，即為嵌合體溶栓劑，目的旨在結(jié)合2種溶栓劑的優(yōu)點(diǎn)而提高溶栓效能，同時(shí)減少或消除原有藥物的不良反應(yīng)。如意大利Menarini公司研制開發(fā)的amediplase（K1K2Pu）嵌合體，它兼有t-PA和scu-PA兩種分子的優(yōu)點(diǎn)，其t1/2較t-PA和scu-PA延長6～20倍，溶栓活性增強(qiáng)3～16倍，且不溶解纖維蛋白原，不激活全身溶栓系統(tǒng)。這些特性已在多種動物栓塞模型上得以證實(shí)，并已開始進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。靶向溶栓藥物靶向溶栓藥物是目前新型溶栓劑的研發(fā)熱點(diǎn)，其主要內(nèi)容是將傳統(tǒng)溶栓藥物與抗纖維蛋白抗體或抗血小板表面蛋白抗體相結(jié)合形成復(fù)合物，如將單克隆抗體與來自蛇毒的溶纖酶相聯(lián)接等，這種復(fù)合物既有血栓特異的結(jié)合位點(diǎn)，又有溶解血栓的效應(yīng)位點(diǎn)，從而使溶栓藥物導(dǎo)向性地濃集于血栓部位而發(fā)揮超強(qiáng)溶栓作用。這種研究通常選擇抗體和療效均最強(qiáng)的藥物來進(jìn)行基因重組，故溶栓效力可增強(qiáng)幾倍至幾十倍。目前該類研究尚未應(yīng)用于人體，正在實(shí)驗(yàn)研究階段。主要不足是這些復(fù)合物分子均有潛在的抗原性。降纖治療納豆激酶（nattokinase，NK）為日本1987年從納豆食品中分離出的一種具有強(qiáng)烈纖溶活性的單鏈蛋白質(zhì)，它能作用于血栓上的交聯(lián)纖維蛋白而直接溶栓，亦能激活內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原激活劑而間接溶栓，還可使重組PAI-1失活，其失活后引起的間接纖溶效果比直接纖溶效果強(qiáng)，故具有強(qiáng)大的溶栓效力，其纖溶活性為纖溶酶的４倍以上。該藥對纖維蛋白原不敏感，不水解血漿纖維蛋白質(zhì)，故不易引起出血傾向。NK的t1/2長，可靜脈注射，臨床用法簡便；此外它來源于食品，無抗原性，具有抗胰酶水解能力，且分子量小，易于被消化道吸收，因此不僅可以靜脈注射，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其制成口服劑型效果也很好，可能成為前景良好的溶栓藥物。蚓激酶（lumbrokinase，ｅ-PA）為日本首次發(fā)現(xiàn)并從正蚓科蚯蚓提取的活性酶，目前國內(nèi)外主要研究方向是將各種同工酶分離純化，開發(fā)成水針劑型，并利用基因重組技術(shù)來生產(chǎn)。該藥有直接溶解纖維蛋白及激活纖溶酶原作用，目前已對腦梗死患者完成了其膠囊制劑的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其口服膠囊制劑已上市，主要用于防治缺血性腦血管疾病、纖維蛋白原含量增高及血小板凝集率增高等疾病。國外動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ｅ-PA對直徑3mm的微小移植血管具有良好的抗栓效應(yīng)，提示其可能有益于冠狀動脈旁路移植術(shù)患者，但尚無相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)。抗血小板治療藥物進(jìn)展阿司匹林氯吡格雷普拉格雷（efficient）：禮來原研，有嚴(yán)重出血問題，適應(yīng)癥較窄。替卡格雷Ticagrelor：(Brilinta®，阿斯利康，美國)與目前常規(guī)應(yīng)用的氯吡格雷（波立維）相比，心血管（CV）事件（包括CV死亡、心肌梗死或卒中）由11.7%降低至9.8%(p<0.001,RRR=16%)，且大出血的發(fā)生率沒有顯著增加。Ticagrelor是第一個(gè)在所有急性冠脈綜合征人群中都能降低CV死亡的抗血小板藥物。作用更快，藥效消失快，日服2次?？鼓委熆鼓帲╝nticoagulants）是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物。通常情況下，凝血蛋白以非活性狀態(tài)存在于血液中。當(dāng)血管損傷，將觸發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致形成一個(gè)纖維蛋白凝塊，穩(wěn)定后形成血小板血栓。凝血級聯(lián)反應(yīng)是一系列蛋白酶通過外源（組織因子，因子VIIa）和內(nèi)源（因子XIIa，Xia，Ixa和VIIIa）通路逐步激活的過程。這些級聯(lián)反應(yīng)匯集到因子Xa的激活而形成一個(gè)共同通路，在此通路中凝血酶對催化纖維蛋白的產(chǎn)生發(fā)揮了核心作用。抗凝藥市場華法林是維生素K拮抗劑的代表，為最常用的抗凝血藥，它能抑制一些維生素K依賴性凝血因子的激活，臨床上用于預(yù)防包括房顫、靜脈血栓、冠狀動脈病、某些矯形手術(shù)以及先天性或獲得性血栓的形成，是唯一被批準(zhǔn)用于長期抗血栓治療的藥物。房顫患者使用華法林可降低64%的中風(fēng)發(fā)病率，明顯提高患者的生命質(zhì)量。盡管華法林療效確切，但因其治療窗窄、起效慢、需較頻繁的血液監(jiān)測來調(diào)整劑量以及與多種食物（包括酒精）或藥物間存在相互作用而使其在臨床應(yīng)用中受到限制。2008年，各種通用名的維生素K拮抗劑的全球銷售額超過7億美元，而華法林鈉的全球銷售額則為5.27億美元。肝素能與各種凝血級聯(lián)反應(yīng)因子發(fā)生相互作用而被用于短期預(yù)防血栓。肝素是注射性的，這限制了其需在住院部使用或用于靜脈血栓栓塞的短期預(yù)防（不超過2周）。若使用未分餾的肝素，則因其能誘導(dǎo)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)（該風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率為3%，血小板減少癥能導(dǎo)致血栓癥和死亡率的增加）而需進(jìn)行臨床監(jiān)測及劑量調(diào)整。隨著肝素分子量的降低，低分子量的肝素對血小板聚集的影響減少。當(dāng)分子量小于3000時(shí)，幾乎不具有引起血小板聚集的活性；因此低分子肝素引起血小板減少的作用明顯降低，出血并發(fā)癥亦減少。臨床用于預(yù)防靜脈血栓和治療急性冠狀動脈綜合征的依諾肝素（Lovenox；賽諾菲-安萬特）已成為全球最暢銷的抗凝血藥物。2008年，其全球銷售額約為44.3億美元。抗凝藥市場發(fā)展趨勢直接凝血酶（IIa因子）抑制劑水蛭素（Hirudin）、重組水蛭素（Lepirudin）比伐盧定阿加曲班達(dá)比加群酯Xa因子抑制劑間接Xa因子抑制劑：磺達(dá)肝葵鈉、艾卓肝素直接Xa因子抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班、otamixaban、Edoxaban、betrixaban抗凝血藥的市場前景隨著人口的老齡化、心血管疾病發(fā)病率的增加，現(xiàn)行抗凝金標(biāo)準(zhǔn)藥物已經(jīng)不應(yīng)適應(yīng)和滿足這些需求。陸續(xù)改善的新藥物獲準(zhǔn)上市是一種必然趨勢，所以預(yù)計(jì)抗凝血藥的市場結(jié)構(gòu)將發(fā)生變化。同時(shí)，抗凝血藥物的全球市場容量將從2008年的約60億美元增長到2014年的超過90億美元。而壟斷半個(gè)多世紀(jì)的華法林和肝素將逐漸被新一代的直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑所替代，并淡出市場。腦保護(hù)治療針對大腦神經(jīng)元及大腦膠質(zhì)細(xì)胞的治療,就是狹義或通常所說的腦保護(hù)治療(廣義的腦保護(hù)治療應(yīng)該包括針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的所有治療措施),這些治療分類并未統(tǒng)一,但在腦梗死急性期治療中,神經(jīng)保護(hù)是重要的治療措施,所謂神經(jīng)保護(hù)劑是通過抑制異常生長過程來保護(hù)缺血腦細(xì)胞的方法，日前研究的神經(jīng)保護(hù)劑有許多種，包括自由基清除劑、鈣拮抗劑、興奮劑氨基酸拮抗劑、神經(jīng)生長因子、抗細(xì)胞間粘附因子等，雖然上述神經(jīng)保護(hù)劑藥物在動物實(shí)驗(yàn)和部分臨床研究方面顯示對神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)性治療作用，但是，在大規(guī)模的臨床應(yīng)用中并未顯示獨(dú)特的療效，因此，至今為止，仍然沒有公認(rèn)的具有顯著療效的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)性藥物。腦保護(hù)劑西藥的腦保護(hù)治療Ca2+通道拮抗劑：達(dá)羅地平、尼卡地平、伊拉地平、氟桂利嗪、法舒地爾興奮性氨基酸(EAA)受體拮抗劑：MK-801、cerestat、右美沙芬、地佐西平、托吡酯、拉莫三嗪、lubeluzone自由基清除劑及抗氧化劑：①維生素C、E②胞二磷膽堿③糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑、④依達(dá)拉奉一氧化氮合酶(NOS)抑制劑神經(jīng)節(jié)苷脂、腦蛋白水解液和神經(jīng)生長因子神經(jīng)節(jié)苷脂其他：馬來酸桂哌齊特、雌激素、果糖二磷酸鈉、納洛酮，納美芬腦保護(hù)劑中藥在腦保護(hù)中的作用參附注射液、參麥注射液、華佗再造丸、醒腦靜注射液。腦血管病急性期常見并發(fā)癥及處理并發(fā)癥用藥腦水腫與顱內(nèi)壓升高甘露醇（i級推薦）；甘油果糖、呋塞米（II級推薦）癲癇腦卒中后2-3月癲癇，抗癲癇常規(guī)治療。肺炎抗生素治療排尿困難和尿路感染導(dǎo)尿、抗生素疼痛卡馬西平、加巴噴丁、阿司匹林深靜脈血栓和肺栓塞溶栓治療、抗凝