白血病化療和真菌感染

白血病化療和真菌感染內(nèi)容綱要白血病患者化療期間的IFD發(fā)生風(fēng)險化療常用藥物導(dǎo)致IFD的機(jī)制接受化療患者的IFD預(yù)防策略白血病患者是IFD的危險人群PaganoL,etal.JAntimicrobChemother.2011Jan;66Suppl1:i5-14AML患者是高危人群免疫功能低下患者的侵襲性真菌感染中高危風(fēng)險因素低危因素自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）霍奇金淋巴瘤慢性髓系白血?。–ML）實(shí)體瘤骨髓瘤腎移植慢性免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中危因素急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）慢性阻塞性肺?。–OPD）慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）淋巴瘤

骨髓增生異常綜合征（MDS）高危因素急性髓系白血病（AML，尤其誘導(dǎo)化療）異基因HSCT（尤其是臍血移植）移植（心臟，肺，肝臟）白血病患者化療期間IFD發(fā)生率較高SunY,etal.TumourBiol.2014Oct8.[Epubaheadofprint].IFD發(fā)生率(%)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者是IFD的易發(fā)人群，其中尤以MDS、AHL和AML患者發(fā)病率高M(jìn)DS：骨髓增生異常綜合征；AHL：急性高白細(xì)胞白血?。籄ML：急性髓細(xì)胞白血病；CLL：慢性淋巴細(xì)胞白血??；CML：慢性髓細(xì)胞白血??；ALL：急性淋巴細(xì)胞白血??；NHL：非霍奇金淋巴瘤；MM：多發(fā)性骨髓瘤中國一項(xiàng)多中心、前瞻性觀察研究共入組4192位接受化療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，對IFI流行病學(xué)特點(diǎn)、危險因素、處理及結(jié)局進(jìn)行評價。IFD顯著影響患者短期療效和長期預(yù)后如果患者未發(fā)生確診或臨床診斷的IFD

則達(dá)到完全緩解的概率更高（OR=4.09，P<0.0001）

且總生存率顯著更高（37.3%vs19.6%，P=0.0007）。GirmeniaC,etal.LeukRes.2014Apr;38(4):469-74.意大利一項(xiàng)回顧性研究對198例接受緩解誘導(dǎo)化療的新診斷AML患者進(jìn)行分析，評估IFD與預(yù)后的關(guān)系?？偵媛?%)月未發(fā)生確診或臨床診斷的IFD發(fā)生了確診或臨床診斷的IFDP=0.0007誘導(dǎo)化療是發(fā)生IFD的高危階段SunY,etal.TumourBiol.2014Oct8.[Epubaheadofprint].4889例次化療中的IFI發(fā)生率

化療例次(N)IFI病例數(shù)(n)IFI發(fā)生率(%)(n/N)P總體48891032.10——初始誘導(dǎo)990484.85<0.001復(fù)發(fā)誘導(dǎo)440153.41再次誘導(dǎo)949141.48鞏固治療2510261.04血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者誘導(dǎo)化療階段的IFD發(fā)生率高于鞏固化療階段接受誘導(dǎo)化療患者發(fā)生IFD的風(fēng)險是其他化療風(fēng)險的2.15倍中國一項(xiàng)多中心、前瞻性觀察研究共入組4192位接受化療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，對IFI流行病學(xué)特點(diǎn)、危險因素、處理及結(jié)局進(jìn)行評價。內(nèi)容綱要白血病患者化療期間的IFD發(fā)生風(fēng)險化療常用藥物導(dǎo)致IFD的機(jī)制接受化療患者的IFD預(yù)防策略引起中性粒細(xì)胞數(shù)量的減少減少1抑制中性粒細(xì)胞功能1損害消化道粘膜（Arc-a）2IFD細(xì)胞毒藥物（Arc-a、蒽環(huán)類藥物等）常用化療藥物導(dǎo)致IFD的機(jī)制1.PaganoL,etal.JAntimicrobChemother.2011Jan;66Suppl1:i5-14.2.PrenticeHG,etal.BrJHaematol.2000Aug;110(2):273-84.引起嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少1引起長時間的淋巴細(xì)胞減少1長期對細(xì)胞免疫的損害1IFD嘌呤類似物（氟達(dá)拉濱）T細(xì)胞單抗常用化療藥物導(dǎo)致IFD的機(jī)制長期對淋巴細(xì)胞增值的抑制長期骨髓抑制（3-5周）（氟達(dá)拉濱）

21.PaganoL,etal.JAntimicrobChemother.2011Jan;66Suppl1:i5-14.2.PrenticeHG,etal.BrJHaematol.2000Aug;110(2):273-84.抑制非氧化過程抑制單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞消滅分生孢子的能力損害溶酶體活性抑制趨藥性IFD糖皮質(zhì)激素1常用化療藥物導(dǎo)致IFD的機(jī)制糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致IFD的一種主要危險因素1接受糖皮質(zhì)激素2mg/kg治療>2周的患者為IFD高危人群21.PaganoL,etal.JAntimicrobChemother.2011Jan;66Suppl1:i5-14.2.PrenticeHG,etal.BrJHaematol.2000Aug;110(2):273-84.抑制多形核細(xì)胞消滅真菌菌絲的能力抑制氧化爆發(fā)作用大劑量Ara-C使AML患者的IFD發(fā)生率高達(dá)36%研究提示，大劑量Ara-C*聯(lián)合依托泊苷可導(dǎo)致胃腸道上皮損害，這是引發(fā)IFD的重要機(jī)制IFD發(fā)生率（%）P<0.0001加拿大一項(xiàng)回顧性研究對138例接受誘導(dǎo)化療的AML患者進(jìn)行分析，以探討細(xì)胞毒化療方案、小腸粘膜損害和真菌克隆形成與IFD發(fā)病機(jī)制的關(guān)系。（n-=67）（n-=38）（n-=33）BowEJ,etal.ClinInfectDis.1995Aug;21(2):361-9.*大劑量Ara-C：Ara-C1.5g/m2，1小時內(nèi)輸注，每12小時一次，第1-6天。FLAG±IDA方案使高危急性白血病/MDS患者

侵襲性曲霉病風(fēng)險達(dá)15%，死亡率高達(dá)37%VirchisA,etal.BrJHaematol.2004Jan;124(1):26-32.患者比例（%）英國的一項(xiàng)單中心、回顧性研究納入了105例高危急性白血病/MDS患者，患者接受了FLAG±Ida方案治療，研究者對患者的預(yù)后進(jìn)行了評估。Hyper-CVAD方案使ALL患者的IFD發(fā)生率高達(dá)28%HendenA,etal.LeukLymphoma.2013Jun;54(6):1329-31.患者比例（%）澳大利亞的一項(xiàng)回顧性研究納入了32例接受Hyper-CVAD化療的ALL患者，對患者的預(yù)后進(jìn)行了分析。這項(xiàng)研究提示ALL治療期間IFD并不少見，需針對這一人群采用強(qiáng)有力的抗真菌預(yù)防糖皮質(zhì)激素顯著提高煙曲霉生長速度達(dá)40%NgTT,etal.Microbiology.1994Sep;140(Pt9):2475-9.P=0.001給予氫化可的松不給予氫化可的松總菌絲長度（μm）時間（小時）這項(xiàng)體外研究對曲霉菌的五種分離菌進(jìn)行了研究，其中包括煙曲霉，評估了氫化可的松對煙曲霉生長速度的影響。大劑量糖皮質(zhì)激素與IFD風(fēng)險顯著相關(guān)感染類型HR（95%CI）P值真菌病3.65(1.17-11.4)0.03CMV抗原血癥0.75(0.21-2.66)0.66CMV病0.55(0.16-1.89)0.34其他病毒導(dǎo)致的疾病1.29(0.57-2.92)0.54革蘭氏陰性桿菌感染1.62(0.66-3.99)0.29Matsumura-KimotoY,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2016Mar8.急性GVHD治療后最初4周內(nèi)，累積糖皮質(zhì)激素劑量≥55mg/kg較<55mg/kg顯著增加IFD風(fēng)險日本一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了91例接受了異基因造血干細(xì)胞移植的血液惡性腫瘤患者，這些患者均因嚴(yán)重的急性GVHD而接受了全身糖皮質(zhì)激素治療，該研究旨在分析累積激素劑量與感染風(fēng)險之間的關(guān)系。內(nèi)容綱要白血病患者化療期間的IFD發(fā)生風(fēng)險化療中常用藥物導(dǎo)致IFD的機(jī)制接受化療患者的IFD預(yù)防策略IFD的預(yù)防和治療策略1.RüpingMJ,etal.Drugs.2008;68(14):1941-62;

2.ChandrasekarP,etal.Transplantation.2008Jul27;86(2):183-91;

3.中國侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志.2013;52(8):704-9;4.VallejoC,etal.RevEspQuimioter.2011Sep;24(3):117-22IFD患者治療延誤與高死亡率有關(guān)，遂提倡I(xiàn)FD的早期治療策略1-3預(yù)防治療與經(jīng)驗(yàn)性治療為IFD最早期的兩種治療策略2-4死亡！預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療高?；颊?無相關(guān)癥狀和體征1-3高?；颊?感染癥狀和體征+無明確病原學(xué)診斷1-3高?；颊?疑為IFD的放射學(xué)體征或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果+無明確的組織病理學(xué)和/或病原菌培養(yǎng)結(jié)果1-3明確病原菌感染1-3診斷驅(qū)動治療目標(biāo)治療IFD高?；颊逳CCN指南推薦的白血病抗真菌預(yù)防策略PreventionandTreatmentofCancer-RelatedInfections.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)?.VersionI.2016.ALL患者和伴有中性粒細(xì)胞減少的AML患者需接受抗真菌預(yù)防，并直至中性粒細(xì)胞減少完全緩解FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011Feb15;52(4):e56-93.IDSA指南推薦的白血病抗真菌預(yù)防策略針對高?；颊?進(jìn)行抗真菌預(yù)防異基因HSCT受者或接受強(qiáng)化緩解誘導(dǎo)化療、挽救誘導(dǎo)化療的急性白血病患者侵襲性念珠菌感染的發(fā)病風(fēng)險較高，建議預(yù)防治療（A-I）。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬凈和卡泊芬凈均為可選藥物（AI）年齡≥13歲、進(jìn)行強(qiáng)化化療的急性髓性白血?。ˋML）或骨髓增生綜合征（MDS）患者侵襲性霉菌風(fēng)險相當(dāng)高，應(yīng)當(dāng)考慮泊沙康唑預(yù)防治療（B-I)*高?；颊呤侵福褐行粤＜?xì)胞持續(xù)時間較長（>7天）和程度較重（經(jīng)細(xì)胞毒化療后的絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤100/mm3）和/或伴有嚴(yán)重的合并癥，如高血壓、肺炎、新發(fā)的腹痛或神經(jīng)系統(tǒng)改變的患者。中國指南推薦的白血病抗真菌預(yù)防策略適合預(yù)防治療的患者：接受異基因HSCT的患者急性白血病初次誘導(dǎo)或挽救化療的患者預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少＞1周（如骨髓增生異常綜合征）的患者伴有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏或接受ATG治療或HSCT的重癥再障患者等預(yù)防性治療的療程：預(yù)防性治療的療程長短不一，主要取決于宿主危險因素的改善，如接受化療或重型再障患者中性粒細(xì)胞恢復(fù)(中性粒細(xì)胞＞0.5×109/L)，可終止預(yù)防初級預(yù)防推薦的抗真菌藥物：化療中中性粒細(xì)胞缺乏患者：氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑中國侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志.2013;52(8):704-709.

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成兩性霉素B與細(xì)胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細(xì)胞膜通透性

泊沙康唑、伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻斷細(xì)胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細(xì)胞1,3-β-D-葡聚糖的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細(xì)胞壁細(xì)胞膜汪復(fù),張嬰元,主編。實(shí)用抗感染治療學(xué)常用抗真菌藥物的作用位點(diǎn)唑類擁有相似的作用機(jī)制及位點(diǎn)肺部感染占全部曲霉菌感染的90%

1肺是血液科高?；颊咔咕肭指腥咀钪饕ǖ?.黃曉軍.中國真菌學(xué)雜志.2011;6(3):1292.FillerSG,etal.PLoSPathog.2006;2(12):1099-11053.CampoliP,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(12):5732-9.肺泡感染血管入侵全身播散真菌侵襲性感染示意圖2在肺上皮細(xì)胞中高水平聚集的抗真菌藥物，能早期抑制真菌生長，有效預(yù)防侵襲性真菌感染的啟動3A-E：空氣中的真菌孢子被吸入肺部，粘附于肺上皮細(xì)胞，形成菌絲F-H：真菌菌絲穿透肺血管官腔，損害肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，菌絲碎片播散至血流中（血行播散）I-L：菌絲碎片血行播散，引發(fā)血管外深部組織或器官感染摘自FillerSG,etal.2006.Fig1泊沙康唑主要聚集在細(xì)胞膜上，保護(hù)宿主細(xì)胞1.CampoliP,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011Dec;55(12):5732-9泊沙康唑（μg/ml/μg蛋白）細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞膜泊沙康唑具有脂溶性特點(diǎn)，主要聚集在宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜中，在細(xì)胞膜濃度大約是胞漿部分的10倍以上摘自CampoliP,etal.2011FIG6細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞膜鈣粘素~120kDa烯醇酶~50kDa注：泊沙康唑暴露濃度為8μg/ml一項(xiàng)旨在評估抗真菌藥物在細(xì)胞內(nèi)的積累是否為其抗真菌預(yù)防治療療效的重要決定因素的基礎(chǔ)研究顯示，泊沙康唑在肺泡細(xì)胞濃度高

有效保護(hù)曲霉感染的主要器官1.ConteJEJr,etal.AntimicrobAgentsChemother.2009Feb;53(2):703-72.AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;53(12):5102-7一項(xiàng)泊沙康唑在健康人群的吸收分布情況的研究結(jié)果顯示，泊沙康唑在肺泡細(xì)胞中的濃度高，在肺泡細(xì)胞的濃度是血漿濃度的40倍1MIC90：能抑制90%受試菌所需最低抑菌濃度泊沙康唑在末次給藥24小時內(nèi)，血漿、ELF和AC的平均濃度高于曲霉菌的MIC90(0.5μg/ml)泊沙康唑平均濃度（μg/ml）泊沙康唑在健康人群的吸收分布情況（n=25，每12h給藥400mg）1時間(h)0.111010040128162024血漿對煙曲霉菌的MIC90肺泡細(xì)胞肺組織上皮細(xì)胞襯液泊沙康唑高組織濃度特點(diǎn)可有效持久抵御真菌侵襲1.ConteJEJr,etal.AntimicrobAgentsChemother.2009Feb;53(2):703-72.CampoliP,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(12):5732-9.3.CampoliP,etal.JInfectDis.2013;208(10):1717-28.泊沙康唑是高脂溶性分子快速轉(zhuǎn)運(yùn)至宿主細(xì)胞膜處濃度是血液中的400倍肺上皮細(xì)胞肺上皮細(xì)胞膜血液宿主真菌迅速轉(zhuǎn)移至真菌孢子外膜3深入孢子中心直達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)3抑制CYP51A酶致真菌快速死亡泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑×1×401×4002與伏立康唑比較，肺上皮細(xì)胞中高濃度的

泊沙康唑可有效且持久地抑制曲霉菌生長CampoliP,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011Dec;55(12):5732-9暴露于唑類的A549細(xì)胞抑制曲霉菌生長的情況細(xì)胞-伏立康唑游離-伏立康唑細(xì)胞-泊沙康唑游離-泊沙康唑唑類暴露濃度（μg/ml）01248空白對照孔板內(nèi)是暴露于抗真菌藥物4h后的A549細(xì)胞及相應(yīng)濃度的游離藥物，孔板用AF293分生孢子進(jìn)行感染，48h后感染情況泊沙康唑較氟康唑/伊曲康唑顯著降低IFI發(fā)生率CornelyOA,etal.NEnglJMed.2007Jan25;356(4):348-59.在藥物治療階段及隨訪階段泊沙康唑均較氟康唑/伊曲康唑顯著降低AML/MDS患者的IFI發(fā)生率IFI發(fā)生率(%)治療階段100d隨訪階段IFI發(fā)生率(%)一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心臨床研究旨在評估泊沙康唑與氟康唑/伊曲康唑在粒缺的AML/MDS患者中預(yù)防性抗真菌治療的療效，納入患者隨機(jī)入組，每個化療周期內(nèi)均接受泊沙康唑(n=304)或氟康唑(n=240)/伊曲康唑(n=58)預(yù)防性抗真菌治療，直至粒細(xì)胞恢復(fù)正?；虺霈F(xiàn)IFI，隨訪100天。結(jié)果顯示：泊沙康唑較氟康唑/伊曲康唑顯著降低AML/MDS患者IFI發(fā)生率，并提高患者總生存率。P＜0.001P=0.003泊沙康唑較氟康唑/伊曲康唑顯著降低IFI導(dǎo)致

的死亡率CornelyOA,etal.NEnglJMed.2007Jan25;356(4):348-59.分析AML/MDS患者死亡原因，其中泊沙康唑較氟康唑/伊曲康唑顯著降低因IFI導(dǎo)致的患