NSCLC抗血管生成治療突破性熱點(diǎn)：AvaALL (MO22097) 上海市胸科醫(yī)院 鐘華

NSCLC抗血管生成治療突破性熱點(diǎn)1:

AvaALL(MO22097)

鐘華

上海市胸科醫(yī)院

貝伐珠單抗跨線治療相關(guān)研究Clinicalcontextforbevacizumabbeyondprogression貝伐珠單抗在腸癌中跨線關(guān)鍵研究Bev=bevacizumab;CT=chemotherapy;mCRC=metastaticcolorectalcancer

PD=progressivedisease;OS=overallsurvivalGrothey,etal.JClinOncol2008;Bennouna,etal.LancetOncol2013;Grothey,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf2014

主要終點(diǎn)

一次進(jìn)展后的生存時間次要終點(diǎn):OS,safety次要終點(diǎn):PFS,bestORR,safety主要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):OS,timetofirstPD,safety主要終點(diǎn):SurvivalbeyondfirstprogressionBRITENobevacizumab

post-PD

(n=531)Bevacizumabpost-PD

(n=642)Firstprogression(n=1,445)Physiciandecision

(norandomisation)Notreatment

post-PD

(n=253)mCRCpatients

treatedwith

first-line

bevacizumab

(n=1,953)TMLStandardsecond-lineCT(oxaliplatinoririnotecan-based)untilPDBev(2.5mg/kg/wk)+

standardsecond-lineCT(oxaliplatinoririnotecan-based)untilPDFirstprogression(n=1,119)CTswitch:Oxaliplatin→IrinotecanIrinotecan→OxaliplatinRandomised1:1Bevacizumab+standardfirst-linechemotherapy(eitheroxaliplatinor

irinotecan-based)

(n=820)ARIESNobevacizumab

post-PD

(n=667)Bevacizumabpost-PD(n=438)mCRCpatients

treatedwith

first-line

bevacizumab

(n=1,550)Firstprogression(n=1,119)Patientsalive>2monthsafterfirstprogressivediseas(n=1,105)貝伐珠單抗跨線治療:CRCGrothey,etal.JClinOncol2008;Bennouna,etal.LancetOncol2013

Grothey,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf2014BRITETMLARIES這些研究評估了貝伐珠單抗在mCRC中的跨線治療，均表明具有延長生存的臨床獲益1.00.80.60.40.20061218243036Time(months)Post-progressiontherapy12.619.931.8Bevacizumab(n=642)Nobevacizumab(n=531)Notreatment(n=253)HR=0.48p<0.001OSestimate0Timefromfirstprogression(months)1.00.80.60.40.20OSestimate10.614.4481216202428323640Bevacizumabpost-PD(n=438)Nobevacizumabpost-PD(n=667)HR=0.84(95%CI:0.73–0.97)p=0.020Time(months)1.00.80.60.40.20OSestimate9.811.2612182430364248CT(n=410)Bev+CT(n=409)UnstratifiedHR=0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-ranktest)StratifiedHR=0.83

(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-ranktest)貝伐珠單抗在乳腺癌中的跨線治療:theTANIAstudy1007550250Progression-freesurvival(%)03691215182124273033Timefromrandomisation(months)ChemotherapyaloneChemotherapyplusbevacizumabSecondaryendpoints:2LPFS,BORto2Ltreatment,PFSfromrandomisationto3Lprogressionordeath,OS,safety,PROsSecond-lineCTuntilPDBev(15mg/kgq3wor10mg/kgq2w)+

second-lineCTuntilPDFirstprogressionRandomised1:1Primaryendpoint:PFSfromrandomisationto2LprogressionordeathHER2-negativelocallyrecurrentormetastaticbreastcancerwith1Lbevacizumab

(n=494)SecondprogressionSecondprogressionThird-lineCTuntilPDContinueBev(15mg/kgevery3weeksor10mg/kgevery2weeks)+

third-lineCTuntilPD

BOR=bestoverallresponse;PROs=patientreportedoutcomes

VonMinckwitz,etal.LancetOncol20144.26.3HR=0.75(95%CI:0.61–0.93)p=0.0068ARIES

含貝伐珠單抗方案治療NSCLC的安全性與療效：

ARIES觀察性隊列研究PharmacoepidemiolDrugSaf.2016;25(5):569-77貝伐珠單抗+化療一線治療晚期非鱗NSCLC

研究設(shè)計及療效結(jié)果主要終點(diǎn)PFSOS安全性主要排除標(biāo)準(zhǔn)腫瘤主體為鱗癌可導(dǎo)致患者不接受治療或隨訪的任何情況*Carboplatin/paclitaxel62%,carboplatin/non-paclitaxel24%,

othercombinations14%JThoracOncol.2014;9:1332–13392006—2009年,在美國43個州,248個研究中心進(jìn)行貝伐珠單抗+化療*一線治療晚期非鱗癌(n=1,967)貝伐珠單抗維持周期由醫(yī)生決定13.0

(95%CI:12.5–14.3)6.6

(95%CI:6.3–6.9)OS和PFS結(jié)果中位OS中位PFS維持治療比例及結(jié)果維持治療OSBevVSnon-Bev:15.6VS11.3,HR=0.80(95%CI:0.71-0.91)P<0.0011.00.80.60.40.20.001224364860時間(月)IP后有貝伐珠單抗:中位15.6個月IP后無貝伐珠單抗:中位11.3個月HR=0.8095%CI:0.71-0.91OS0.60.811.21.46145807244705856091781,0168433511,0371571,1940.721(0.601-0.865)0.871(0.723-1049)0.745(0.633-0.878)0.912(0.738-1.128)0.661(0.548-1.128)0.932(0.779-1.115)0.995(0.699-1.417)0.779(0.678-0.895)0.791(0.678-0.923)0.788(0.617-1.006)0.806(0.703-0.924)0.826(0.542-1.259)0.801(0.705-0.910)NHR(95%CI)男性女性ECOG>=1ECOG0<65歲>=65歲不吸煙曾吸煙腺癌非腺癌白種人非白種人全組亞組TargetOncol.2015Jan6ARIES患者

n=1967誘導(dǎo)化療后30天內(nèi)貝伐珠單抗維持治療

n=530誘導(dǎo)化療后30天內(nèi)無貝伐珠單抗維持治療

n=664分析人群*完成4周期誘導(dǎo)化療N=1453完成誘導(dǎo)化療30天內(nèi)仍然生存N=1194<4周期死亡或PD，n=514≤30天內(nèi)死亡或PD，n=259僅供內(nèi)部使用ARIES：貝伐珠單抗+化療一線治療進(jìn)展后繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療的療效觀察PharmacoepidemiolDrugSaf.2016Jan8.doi:10.1002/pds.3948患者分布ARIESNSCLCN=1,967經(jīng)歷首次PDN=1,474首次PD30天后仍存活N=1,194首次PD后≤30天內(nèi)貝伐珠單抗N=351首次PD后≤30天內(nèi)無貝伐珠單抗N=1007首次PD后≤30天內(nèi)死亡(N=116)報告PD前死亡(N=411)累積暴露分析及敏感分析人群二分類界標(biāo)分析存活但無首次PD記錄患者(N=82)節(jié)點(diǎn)選擇：ARIES研究大部分患者PD后30天內(nèi)開始貝伐珠單抗治療BBP組：首次PD30天內(nèi)開始貝伐珠單抗治療的患者，無論單藥還是聯(lián)合治療no-BBP組：首次PD30天內(nèi)未接受貝伐珠單抗治療BBP:bevacizumabbeyondfirstPD75%生存69%生存主要分析：PD后總生存(ppOS)，定義為首次PD+30天開始，直至任何原因?qū)е碌乃劳鼋Y(jié)果顯示，進(jìn)展后繼續(xù)使用貝伐珠單抗顯著延長了PD后生存時間No-BBPBBPn1007351中位ppOS7.5月10.4月多因素分析：HR0.74，95%CI0.64-0.84;P<0.001HR0.803;P=0.0009ppOS森林圖，BBPvs.No-BBPPharmacoepidemiolDrugSaf.2016;25(5):569-77組內(nèi)以及組間患者存在的異質(zhì)性BBP組貝伐珠單抗暴露周期多貝伐珠單抗暴露周期少No-BBP組后線接受貝伐珠單抗一直未接受貝伐珠單抗進(jìn)展后未接受任何治療PharmacoepidemiolDrugSaf.2016;25(5):569-77貝伐珠單抗跨線治療:結(jié)論mCRC的觀察性研究表明貝伐珠單抗跨線治療能帶來生存獲益1,2III期研究TML試驗證實(shí)了mCRC患者進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗的臨床獲益3腸癌患者OS是

貝伐珠單抗跨線治療組11.2月對無貝伐珠單抗組9.8月。來自III期TANIA試驗的數(shù)據(jù)顯示，在HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中貝伐珠單抗聯(lián)合化療的跨線治療對比單純化療顯著改善PFS4貝伐珠單抗跨線治療組的PFS為6.3個月，單純化療為4.2個月NSCLC觀察性研究ARIES的數(shù)據(jù)表明，進(jìn)展后貝伐單抗可能為NSCLC患者帶來臨床獲益5需要進(jìn)一步的前瞻性研究來探索繼續(xù)貝伐珠單抗NSCLC跨線治療的潛在臨床獲益。1.Grothey,etal.ASCO2007;2.Grothey,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf20143.Bennouna,etal.LancetOncol2013;4.vonMinckwitz,etal.LancetOncol2014;5.Kosty,etal.TargOncol20159004：AvaALL療效及安全性：晚期NSCLC一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療進(jìn)展后，繼續(xù)貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對比標(biāo)準(zhǔn)治療的開放標(biāo)簽、隨機(jī)III期臨床研究StudydesignandrationalepresentedatASCO2011

Gridelli,etal.AvaALL:Open-labelrandomisedphase3Btrialevaluatingtheefficacyandsafetyofstandardofcarewithorwithoutcontinuousbevacizumabtreatmentbeyonddiseaseprogressioninpatientswithadvancednonsquamousnon-smallcelllungcancerafterfirst-linetreatmentwithbevacizumabplusplatinum-doubletchemotherapy.

ASCO2011(AbsTPS7612)StudydesignandrationalepublishedinClinicalLungCancerGridelli,etal.RandomizedphaseIIIbtrialevaluatingthecontinuationofbevacizumabbeyonddiseaseprogressioninpatientswithadvancednon-squamousnon–small-celllungcancerafterfirst-linetreatmentwithbevacizumabplusplatinum-basedchemotherapy:treatmentrationaleandprotocoldynamicsoftheAvaALL(MO22097)trial.ClinLungCancer2011;12(6):407–411DatapresentedatASCO2017Bennouna,etal.EfficacyandsafetyresultsfromAvaALL:anopen-label,randomizedphaseIIItrialofstandardofcare(SOC)withorwithoutcontinuousbevacizumab(Bev)treatmentbeyondprogression(PD)inpatients(pts)withadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)progressingafterfirst-lineBevandchemotherapy(chemo).

ASCO2017(Abs9004)BennounaJ,etal.ASCO2017Abstract9004背景貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的抗體，對包括NSCLC在內(nèi)的數(shù)種腫瘤均有活性1。臨床前期研究顯示，貝伐珠單抗可中和VEGF，從而阻斷腫瘤細(xì)胞生長和增殖2。III期隨機(jī)研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療治療NSCLC患者可帶來OS以及PFS獲益3-5。貝伐珠單抗多線治療的概念在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌6及乳腺癌7中已被證實(shí)。MokT,etal.JThorOncol2014;9(6):848-552.Gridelli,etal.ClinLungCancer2011;12(6):407-11SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-50ReckM,etal.AnnOncol2010;21:1804-9TakedaM,etal.Cancer2016;122:1050-9BennounaJ,etal.LancetOncol2012;14:29-37VonMinckwitzG,etal.LancetOncol2014;15:1269-78BennounaJ,etal.ASCO2017Abstract9004AvaALL:研究設(shè)計SoC=standardofcare

Bennouna,etal.ASCO2017次要終點(diǎn)：PD1后6、12、18個月OS率PFS（PD1后自隨機(jī)至第二次進(jìn)展[PD2，PFS2]及從PD2至第三次進(jìn)展[PD3，PFS3]）至進(jìn)展時間（TTP2、TTP3）安全性分層因素：二線標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）類型，如：厄洛替尼vs多西他賽vs培美曲塞PD1前貝伐珠單抗維持治療周期數(shù)（≤6周期vs>6周期）吸煙狀態(tài)（從不吸煙vs曾吸煙vs吸煙）Bev(7.5mg/kgor15mg/kgi.v.on

day1every21

days)+SoC1Bev+SoC2Bev+SoC3SoC1

(erlotinib,pemetrexedordocetaxel)SoC2SoC3PD3PD2晚期非鱗癌NSCLC貝伐珠單抗+含鉑雙藥方案治療后貝伐珠單抗維持治療（n=485）主要終點(diǎn):OS（從第一次進(jìn)展（PD1）后隨機(jī)至死亡時間）不允許交叉研究開始時間：20111:1PD1研究者選擇的SoC主要入排標(biāo)準(zhǔn)Bennouna,etal.ASCO2017入組標(biāo)準(zhǔn)非鱗NSCLC一線4-6周期貝伐珠單抗+含鉑雙藥方案治療，以及≥2個周期的貝伐珠單抗維持治療ECOG狀態(tài)0-2分患者年齡≥18歲允許經(jīng)治無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者入組排除標(biāo)準(zhǔn)混合NSCLC和SCLC，或腺鱗癌以鱗癌成分為主EGFR突變陽性（所有已知EGFR突變；EGFR檢測并非強(qiáng)制性檢測）隨機(jī)前3個月內(nèi)有≥2級咳血史隨機(jī)前28天內(nèi)，因為任何原因接受了任何部位的放射治療研究方案曾進(jìn)行過3次修改初始假設(shè)：中位OS12.8

vs10個月（貝伐+SOCvsSOC）為解決入組挑戰(zhàn)，對方案進(jìn)行了修訂延長入組時間增加入組中心減少患者例數(shù)，從600例減至500例最終療效分析需要達(dá)到416例OS事件（初始為519例）或60個月的研究時間Log-rank檢驗，80%效能主要終點(diǎn)：雙側(cè)10%顯著水平，P<0.1次要終點(diǎn)：單側(cè)5%顯著水平（P<0.05），無多重比較校正AvaALL:統(tǒng)計學(xué)考量Bennouna,etal.ASCO2017Targetrecruitment:600Endofstudy:519OSeventsRecruitmentperiodextendedfrom

24monthsto

45monthsNo.ofsitesincreasedfrom140to~160Targetrecruitment:500Endofstudy:416OSevents(or60monthsfromstart,whicheveroccurredfirst)AllowBevdosemodificationaccordingtoweightchangesProtocolv1

Nov2010Protocolv2

Dec2011Protocolv3

Jul2013Protocolv4

Aug2014AvaALL:患者入組患者招募來自16個不同國家Bennouna,etal.ASCO2017ArgentinaAustriaBrazilDenmarkFranceGermanyGreeceUAEItalyJapanMexicoNetherlandsSlovakiaSpainUSALebanon按照研究方案，達(dá)到60個月后終止研究。OS事件數(shù)為387件ITT=intention-to-treat

Bennouna,etal.ASCO2017ITT(隨機(jī))人群(n=485)未入組(n=52)52篩查失敗篩查

(N=537)未治療

(n=10)安全性分析人群

(n=475)終止

(n=475)ITT=intention-to-treat終止治療主要原因治療失敗：113不良反應(yīng)：99患者要求：63研究者要求：63方案違背：1不依從：12申辦方終止研究：15失訪：0死亡：70AvaALL:整體患者流程圖AvaALL:患者基線特征Bennouna,etal.ASCO2017特征Bev+SoC(n=245)SoC(n=240)平均年齡,年(SD)61.5(9.61)61.8(9.29)男性,

n(%)

155(63.3)

138(57.5)非亞裔,n(%)216(88.2)215(89.6)吸煙狀態(tài),n(%)吸煙曾吸煙不吸煙

89(36.3)120(49.0)36(14.7)

88(36.7)117(48.8)35(14.6)基線ECOGPS,n(%)012

87(35.5)142(58.0)11(4.5)

94(39.2)138(57.5)3(1.3)至初始診斷中位時間,months(range)10.5(3–88)10.3(3–78)PD1時疾病分期,n(%)IIIAIIIBIV

3(1.2)14(5.7)228(93.1)

05(2.1)235(97.9)病理類型,n(%)腺癌大細(xì)胞癌支氣管肺泡癌/原位癌其他

227(92.7)6(2.4)3(1.2)

9(3.7)

226(94.2)6(2.5)2(0.8)6(2.5)EGFR

狀態(tài)評估,n(%)Yes

陽性(EGFR-活化突變便)

陰性(EGFR

野生型)No

165(67.3)1(0.4)160(65.3)80(32.7)

168(70.0)1(0.4)161(67.1)72(30.0)AvaALL:主要終點(diǎn)

(OS,ITT人群)Bennouna,etal.ASCO20171.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10245240226217206186181147157126129108109949783887374636855484438363231282522222020131411101078443423221211100No.atriskBevandSoCSoCOSestimateBev+SoC(n=245)SoC(n=240)Time(months)024681012141618202224262830323436384042444648505254MedianOS10.22(95%CI:8.61–11.93)MedianOS11.86(95%CI:10.22–13.67)StratifiedHR:0.84(90%CI:0.71–1.00)

Stratifiedlog-rankp=0.1044中位隨訪時間：9.4個月AvaALL:次要終點(diǎn)

(PFS2andPFS3,ITT人群)Bennouna,etal.ASCO2017PFS2PFS31.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10PFSestimateTime(months)02468101214161820222426283032343638404244StratifiedHR:0.63(90%CI:0.49–0.83)Stratifiedlog-rankp-value=0.0045中位PFS2.6(95%CI:2.33–2.92)中位PFS4.0(95%CI:2.86–4.47)1.00.5PFSestimate0.90.80.70.60.40.30.20.10Time(months)0246810121416182022242628303234363840424446485052中位PFS4.0(95%CI:3.38–4.30)中位PFS5.5(95%CI:4.21–5.68)StratifiedHR:0.83(90%CI:0.70–0.98)

Stratifiedlog-rankp=0.057354Bev+SoC(n=245)SoC(n=240)Bev+SoC(n=245)SoC(n=240)AvaALL:次要終點(diǎn)

(TTP2andTTP3,ITT人群)Bennouna,etal.ASCO20171.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10TTPestimateTime(months)02468101214161820222426283032343638404244StratifiedHR:0.69(90%CI:0.52–0.92)Stratifiedlog-rankp-value=0.0326中位

TTP32.7(95%CI:2.4–3.1)中位

TTP34.1(95%CI:3.3–4.6)1.00.5TTPestimate0.90.80.70.60.40.30.20.10Time(months)0246810121416182022242628303234363840424446485052中位TTP24.2(95%CI:3.8–5.1)中位TTP25.6(95%CI:4.9–6.2)StratifiedHR:0.79(90%CI:0.65–0.95)

Stratifiedlog-rankp=0.031154Bev+SoC(n=245)SoC(n=240)Bev+SoC(n=245)SoC(n=240)TTP2TTP3AvaALL:OS亞組分析Bennouna,etal.ASCO2017–1012FavoursBev+SoCFavoursSoC亞組TotalnHR(90%CI)所有患者4850.84(0.71–1.00)性別女性男性1922930.86(0.65–1.12)0.90(0.73–1.12)年齡分層≤75>75461240.85(0.72–1.01)1.40(0.65–3.03)基線ECOG評分0–12461140.86(0.73–1.02)0.88(0.29–2.69)人種AsianNon-Asian544310.91(0.55–1.51)0.89(0.75–1.07)組織類型AdenoncarcinomaOther453320.91(0.76–1.08)0.64(0.34–1.22)二線

SoC

方案DocetaxelErlotinibPemetrexed129652910.76(0.54–1.07)0.84(0.53–1.34)0.95(0.76–1.17)貝伐珠單抗持續(xù)治療周期數(shù)≤6>62702150.89(0.72–1.11)0.85(0.66–1.10)吸引狀態(tài)CurrentFormerNever178236710.78(0.60–1.02)0.84(0.66–1.07)1.39(0.87–2.22)HRAvaALL:安全性Bennouna,etal.ASCO2017

Bev+SoC(n=243)SoC

(n=232)任何AE,n(%)237(97.5)223(9