醫(yī)學資料 rhTPO用于白血病化療后血小板減少的治療

rhTPO用于白血病化療后血小板

減少的治療內(nèi)容提要血小板減少和血小板輸注1rhTPO治療白血病患者（鞏固化療期）化療誘導血小板減少73例2rhTPO治療急性白血?。ǔ醮握T導化療）化療后血小板減少的臨床觀察34特比澳?治療白血病化療后血小板減少的臨床觀察

2025/2/192血小板減少的原因血小板生成減少：

①遺傳性

②獲得性：骨髓浸潤（腫瘤、白血病、骨髓纖維化及結(jié)核等）、骨髓抑制藥物、輻射、巨核細胞再生障礙、病毒感染等。血小板破壞增加：

①非免疫性血小板破壞增強：血栓性血小板減少性紫癜、感染、藥物引起、急性呼吸窘迫綜合征、嚴重燒傷等。

②免疫性血小板破壞增強：特發(fā)性血小板減少性紫癜、藥物引起、肝素引起、輸血后紫癜等。血小板分布異常：脾腫大等。2025/2/193反復化療會使血小板減少越發(fā)嚴重2025/2/194AdaptedfromSchroederML.Principlesandpracticeoftransfusionmedicine.In:LeeGR,FoersterJ,LukensJ,eds.Wintrobe’sClinicalHematology.10thed.NewYork,NY:ThiemeMedicalPublishers;1999:817-874.Usedwithpermission.血小板計數(shù)和出血危險呈反比關系2025/2/195顱內(nèi)出血是白血病死亡主要原因感染、出血、多臟器衰竭是急性白血病(AL)死亡的主要原因。隨著高效抗生素的不斷問世和應用，感染所致的病死率逐漸下降，而顱內(nèi)出血（ICH）仍是白血病死亡的主要原因。急性白血病并發(fā)顱內(nèi)出血高危因素分析《實用神經(jīng)疾病雜志》Sep.2004.Vol.7No.52025/2/196出血傾向血小板輸注增加影響化療效果

-血小板減少癥通常會延長化療周期并/或出現(xiàn)劑量耐受降低,影響治療效果增加費用Elting,etal.JClinOncol.2001;19:1137STEPHEN,etal.Volume4?2001OncologySpecialEdition對化療病人的不良影響2025/2/197血小板輸注應用血小板生長因子

-預防出血

-減少血小板輸注

-維持化療劑量強度治療選擇STEPHEN,etal.Volume4?2001OncologySpecialEdition2025/2/198血小板輸注的利弊可能的益處：減少微小出血的發(fā)病率；降低大量出血的發(fā)病率／死亡率。血小板輸注的相關風險：同種異體免疫反應,導致無效性血小板輸注（連續(xù)兩次以上輸PLT后未能使PLT計數(shù)升高至預期值，患者的出血癥狀無改善）；輸血感染；過敏反應；輸血相關性急性肺損傷；輸血相關移植物抗宿主??；來源困難，保存困難,價格昂貴。1、STEPHEN,etal.2001OncologySpecialEdition.Vo4.2、《血小板輸注指南》，英國血液學標準委員會（BCSH）、輸血特別委員會2025/2/199反復輸注血小板，會引起血小板輸注無效血小板無效輸注（refractorinesstoplatelettransfusion，RPT）：一般情況下，把監(jiān)控血小板輸注結(jié)果常用的公式，即校正計數(shù)增值（CCI）和血小板回收率作為判別依據(jù)，當輸注后1hCCI<7.5和20hCCI<4.5或1h回收率<20%，則認為血小板輸注無效。已證實：隨著輸注血小板次數(shù)的增加，血小板的增高指數(shù)在進行性降低，距下1次需要輸注血小板的天數(shù)也在進行性縮短。這種變化即使在不發(fā)生血小板同種異體免疫的情況下也被觀察到。1、《基于循證醫(yī)學的血小板輸注指南》，2007美國ASH血小板輸注指南2、《血小板輸注指南》，英國血液學標準委員會（BCSH）2025/2/1910rhTPO特異性升高血小板針對存在出血先兆表現(xiàn)的AL患者，早期運用重組人促血小板生成素(rhTPO)有利于血小板的回升。ClinicalFocus，F(xiàn)ebruary20,2005，Vol20，No.42025/2/1911TPO簡介血小板生成素（TPO）是TPO-R（c-mpl）的配體c-mpl表達于巨核細胞、血小板和原始干細胞表面TPO刺激c-mpl后5-14天，正常骨髓中血小板數(shù)量增加在衰竭的骨髓中，這一過程需要2-3周2025/2/1912TPO與受體結(jié)合調(diào)控血小板生成Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-46062025/2/1913KaushanskyetalNEJM

TPO全程調(diào)控血小板生成2025/2/1914內(nèi)容提要血小板減少和血小板輸注1rhTPO治療白血病患者（鞏固化療期）化療誘導血小板減少2rhTPO治療急性白血?。ǔ醮握T導化療）化療后血小板減少的臨床觀察34特比澳?治療白血病化療后血小板減少的臨床觀察

2025/2/1915重組人血小板生成素治療白血病患者化療誘導血小板減少73例中國新藥雜志2004，13（4）P555-559白春梅，趙永強，韓少梅，鄒曉陽，單淵東2025/2/1916

評價重組人血小板生成素(rhTPO)對白血病患者化療后血小板減少的療效和安全性。試驗目的2025/2/1917完全緩解的白血病患者。

(1)

預計生存期

3個月；

(2)

ECOG體能分級

2級；

(3)

前次化療后血小板計數(shù)最低值≤75

109/L，恢復后不超過300

109/L；

(4)

仍需接受至少兩個周期相同方案的化療，劑量調(diào)整不超過

10%；受試者2025/2/1918受試者為完全緩解的白血病患者。非隨機自身對照試驗對照周期：化療后不注射rhTPO，如化療后血小板計數(shù)最低值≤75

109/L，且符合其他入選標準，則入選試驗，該周期作為自身對照周期。用藥周期：化療后6~24小時皮下注射rhTPO，1.0

g/kg，qd，療程14天。若未達14天血小板計數(shù)與化療后最低值相比增高

50

109/L則停止繼續(xù)給藥。2025/2/1919化療后：

1.血小板降低的最低值；

2.血小板計數(shù)恢復的最高值；

3.血小板<50

109/L的持續(xù)時間；

4.血小板升至≥75

109/L和≥100

109/L

所需天數(shù)；

5.血小板輸注次數(shù)及數(shù)量。療效評估2025/2/1920完成病例情況分組n男女年齡(歲)體重(kg)

平均用藥（d）自身對照73442939.7±1561.5±1212.1±3.0結(jié)果2025/2/1921血小板最低值和最高值比較（

109/L，n=73）血小板最低值血小板最高值兩者差值用藥周期20.8±27.1226.9±165.2206.1±161.0對照周期16.3±14.0144.9±106.5128.6±106.9P值0.15＜0.001＜0.001白血病非隨機自身對照試驗升高80×109/L2025/2/1922特比澳使血小板恢復的天數(shù)縮短2~3天P=0.033P=0.008P=0.0002025/2/1923特比澳可縮短白血病患者化療后

潛在嚴重出血的危險天數(shù)用藥組大約5天開始起效,2周達高峰,作用持續(xù)28天左右.2025/2/1924血小板輸注情況比較周期n輸注次數(shù)（次）輸注量（u）用藥周期731.3±1.715.8±24.5對照周期731.8±2.320.6±29.6P值0.0250.022血小板輸注次數(shù)及輸注量均有不同程度減少。白血病非隨機自身對照試驗2025/2/1925對照周期血小板低于20×109/L者(n=58）：血小板最低值和最高值比較（

109/L)n血小板最低值血小板最高值兩者差值用藥周期5817.4±26.8211.1±151.1199.7±144.0對照周期5811.0±6.0138.2±109.6127.3±109.7P值0.0640.0000.001升高70×109/L白血病非隨機自身對照試驗-重度血小板減少2025/2/1926對照周期血小板低于20×109/L者（n=58）:血小板<50

109/L持續(xù)時間、恢復至≥75

109/L和≥100

109/L所需時間比較（天)<50

109/L持續(xù)時間至≥75

109/L所需時間至≥100

109/L所需時間用藥周期12.1±8.122.6±8.025.0±8.3對照周期14.4±7.325.6±6.928.1±6.2P值0.0160.0060.003縮短3天

縮短3天白血病非隨機自身對照試驗-重度血小板減少2025/2/1927血小板輸注情況比較周期n輸注次數(shù)（次）輸注量（u）用藥周期581.6±1.819.4±26.0對照周期582.2±2.426.3±30.8P值0.0160.03平均血小板輸注次數(shù)及輸注量均有不同程度減少。白血病非隨機自身對照試驗-重度血小板減少對照周期血小板低于20×109/L者（n=58）:2025/2/1928白血病自身對照試驗小結(jié)1.特比澳可在一定程度上縮短血小板恢復的時間，故能降低化療后血小板降低致潛在嚴重出血的危險性。2.特比澳能明顯增高化療后血小板計數(shù)的恢復值，有利于后續(xù)化療的按期按量進行。3.特比澳能在一定程度上減少血小板輸注次數(shù)及輸注量，有利于降低輸注血液制品的潛在風險。2025/2/1929內(nèi)容提要血小板減少和血小板輸注1rhTPO治療白血病患者（鞏固化療期）化療誘導血小板減少2rhTPO治療急性白血?。ǔ醮握T導化療）化療后血小板減少的臨床觀察34特比澳?治療白血病化療后血小板減少的臨床觀察

2025/2/1930重組人血小板生成素治療急性白血病化療后血小板減少的臨床觀察上海瑞金醫(yī)院廣東省人民醫(yī)院西安交大第一人民醫(yī)院福建協(xié)和醫(yī)院廣州市第一人民醫(yī)院西安西京醫(yī)院南京軍區(qū)福州總醫(yī)院重慶西南醫(yī)院廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院四川華西醫(yī)院福州泉州市第一人民醫(yī)院2025/2/1931

評價重組人血小板生成素(rhTPO)治療急性白血病化療后血小板減少的療效和安全性。試驗目的2025/2/1932接受初次誘導化療的急性白血病患者。

（1）急性白血病且需要進行常規(guī)化療的患者；

（2）開始化療前患者血小板計數(shù)<30

109/L；

（3）AML的誘導方案為DA3+7標準方案、ALL的誘導方案為VDP方案；

（4）治療組91例，來源于各地醫(yī)院,使用rhTPO；

（5）對照組30例，為上海瑞金醫(yī)院同期進行治療的急性白血病初發(fā)患者，未使用rhTPO及其它血小板生成因子。

受試者2025/2/1933方法開放、前瞻性、病例對照研究。治療組于化療結(jié)束后72小時開始接受rhTPO皮下注射，劑量為300u/kg，每日1次，預計療程為14天。對照組30例不使用rhTPO及其它血小板生成因子，動態(tài)觀察兩組病例的血小板增長及血小板輸注情況。無論治療組或是對照組，當血小板≤20×109/L時，均予以單采血小板輸注。2025/2/1934排除標準對生物制劑有嚴重過敏病史；有近期血栓病史；妊娠或哺乳；M7的患者；研究者認為患者不宜參加本研究的其它情況。2025/2/1935觀察指標化療后：血小板降低的最低值；第4、8、12、16、20、24天血小板計數(shù)水平；血小板≤30×109/L、≤50×109/L的持續(xù)天數(shù)；輸注單采血小板的數(shù)量；用藥后的不良反應。2025/2/1936特比澳停藥指征給藥后3天內(nèi)未輸注血小板，且血小板計數(shù)連續(xù)2天

50

109/L時；血小板計數(shù)升高到

100

109/L時，則停止繼續(xù)給藥。2025/2/1937完成病例情況分組n男︰女年齡(歲)ANLLALL治療組9154︰3719-726328對照組3017︰1319-69228結(jié)果兩組間化療后（使用特比澳前）血小板計數(shù)無統(tǒng)計學差異。2025/2/1938P<0.01*各時間點血小板計數(shù)比較化療后天數(shù)d***血小板109/L2025/2/1939P<0.01P<0.01血小板恢復所需天數(shù)比較恢復所需天數(shù)（d）PLT≤30×109/L持續(xù)天數(shù)（d）PLT≤50×109/L持續(xù)天數(shù)（d）縮短3天縮短4天2025/2/1940急性白血病對照試驗小結(jié)1.在治療組中rhTPO可明顯促進血小板恢復的速度，縮短化療后血小板減少的時間；2.化療后，治療組血小板計數(shù)≤30×109/L的持續(xù)天數(shù)較對照組縮短3天，血小板計數(shù)≤50×109/L的平均天數(shù)縮短4天。3.rhTPO可促進急性白血病化療后血小板的恢復，明顯縮短血小板減少的時間，不良反應輕微。2025/2/1941急性白血病對照試驗討論1、從血小板動態(tài)變化來看，rhTPO起效需要一定時間?；熀蟮?天（即rhTPO注射后第1天），治療組與對照組的血小板水平無顯著差異；到第8、12、16、20、24天，治療組的血小板計數(shù)均高于對照組；表明rhTPO起效需要約5天以上；2、從rhTPO給藥到刺激骨髓巨核系的成熟及血小板的釋放需要一定的時間，即血小板對TPO的應答時間為10－15天；3、使用化療藥物到誘發(fā)血小板下降的谷值也需要一定的時間，與化療藥物的種類及化療累積次數(shù)等有關。2025/2/1942-4-3-2-10

12345678910111213141516171819202122232425TPO用藥時機的思考2025/2/1943根據(jù)實際，綜合考慮化療引起的血小板減少的變化過程及血小板對rhTPO的反應，確定一個與化療相關的特比澳應用方案，以減輕早期血小板減少的嚴重程度和血小板輸注的需要率！關于rhTPO用藥時機的探討2025/2/1944內(nèi)容提要血小板減少和血小板輸注1rhTPO治療白血病患者（鞏固化療期）化療誘導血小板減少73例2rhTPO治療急性白血?。ǔ醮握T導化療）化療后血小板減少的臨床觀察34特比澳?治療白血病化療后血小板減少的臨床觀察

2025/2/1945特比澳?治療白血病化療后血小板減少的臨床觀察方法：本研究為隨機、對照、多中心臨床觀察研究。2025/2/1946目的確定一個能最大程度的減輕白血病化療后血小板減少的rhTPO應用方案并對其安全性作進一步的評估。2025/2/1947研究對象誘導緩解后接受鞏固治療的急性白血病患者。誘導緩解后，接受鞏固化療的第1周期、第2周期患者，第1周期化療內(nèi)血小板計數(shù)曾低于30

109/L。2025/2/1948入選標準1、年齡18-70歲；2、男女不限；3、急性白血病經(jīng)誘導治療完全鞏固后的患者；4、鞏固化療第一周期血小板計數(shù)曾低于30

109/L；5、肝腎功能正常。2025/2/1949化療方案選擇同一個患者鞏固化療的第1、第2周期需接受相同的化療方案，可選用的方案如下：MA方案：米托蒽醌8-10mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1-3天；阿糖胞苷100mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1-7天；DA方案：柔紅霉素45-60mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1-3天；阿糖胞苷100mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1—7天。IA方案：4-去甲氧柔紅霉素8-10mg/(m2·次)，靜脈注射，第1—3天；阿糖胞苷100mg/(m2·次)，靜脈滴注，第1—7天。2025/2/1950排除標準1、對生物制劑有嚴重過敏病史；2、有近期血栓病史；3、血栓栓塞性或出血性疾病4、M7、M3的患者；5、研究者認為患者不宜參加本研究的其它情況；6、鞏固治療開始血小板計數(shù)>500

109/L患者。2025/2/1951研究設計分為A、B、C三組，每組30例，共90例誘導緩解后接受鞏固治療的急性白血病患者；第一周期的化療（d1－7）以不使用rhTPO作為內(nèi)部對照。四周后，病人接受相同劑量的第二療程的化療，