注射用醋酸亮丙瑞林微球(貝依)質(zhì)量研究

注射用醋酸亮丙瑞林微球（貝依）質(zhì)量研究

主要內(nèi)容2貝依質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比研究指藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成的粒徑為1-40μm的微小球狀實體[1]。

什么是微球[1]任海霞，朱家壁，湯玥.微球制劑的應(yīng)用研究進(jìn)展，藥學(xué)進(jìn)展.2007.31（2）：59貝依采用微球技術(shù)的原因[2][2]閆莉萍，王海學(xué)，彭健.微球制劑的臨床前藥理毒理研究和評價.DrugEvalutionResearch.2010.33(5):332-334緩釋性、延長療效生物降解性減少給藥次數(shù)增加了患者的順應(yīng)性減少了用藥的總劑量如何評價微球的優(yōu)劣包封率和釋放是評價微球制劑的兩個最重要指標(biāo)，其好壞直接決定了微球制劑的成敗[2]。包封率：取決于制備方法和工藝釋放：減少突釋，藥物平穩(wěn)釋放釋放貝依包封率[2]閆莉萍，王海學(xué)，彭健.微球制劑的臨床前藥理毒理研究和評價.DrugEvalutionResearch.2010.33(5):332-334主要內(nèi)容微球各廠家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵項目對照檢測項目上海麗珠[3]日本武田原標(biāo)準(zhǔn)[4]北京博恩特標(biāo)準(zhǔn)[5]粒度過篩法（法定）激光粒度法（內(nèi)控）未規(guī)定激光粒度法釋放度1小時：5-25%4小時：25-50%7小時：50-70%30小時：70%以上1小時：5-25%4小時：25-50%7小時：50-75%30小時：85%以上1小時：5-30%4小時：30-50%7小時：50-75%30小時：85%以上包封率內(nèi)控（98%以上）未規(guī)定不低于標(biāo)示量的90%含量均勻度內(nèi)控未規(guī)定未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)內(nèi)控未規(guī)定未規(guī)定[3]貝依質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[4]抑那通質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[5]博恩諾康質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)粒度——顆粒的大小，通常球體顆粒的粒度用直徑表示粒徑——顆粒的直徑，一般以微米為單位過篩法是測定固體顆粒(粉末狀態(tài)下)的均勻度，反映工藝的穩(wěn)定性及藥物活性成分分布均勻性激光粒度法是測定液體狀態(tài)下的均勻度，反映液體狀態(tài)下藥物釋放的平穩(wěn)性上海麗珠采用過篩法和激光粒度法測定貝依在固體和液體兩種狀態(tài)下的均勻度，保證藥物分布均勻，釋放速率穩(wěn)定。貝依粒度研究[6][6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司三批上海麗珠貝依平均粒徑為21μm、21μm、23μm，貝依平均粒徑及粒徑分布系數(shù)更接接近研，釋放行為與原研一致。貝依粒度研究[6][6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司釋放度——藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定釋放介質(zhì)中釋放的速率和程度。貝依加速釋放度模型研究[6][6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司加速試驗?zāi)康模焊淖儨囟鹊葪l件，考察體外釋放曲線。非體內(nèi)真實釋放數(shù)據(jù)。加速試驗中，為避免突釋的浪費，嚴(yán)格限制1小時內(nèi)的藥物釋放限度為＜25%，與原研都采用相同的聚山梨酯釋放介質(zhì)。檢測項目上海麗珠日本武田原標(biāo)準(zhǔn)北京標(biāo)準(zhǔn)釋放介質(zhì)聚山梨酯介質(zhì)聚山梨酯介質(zhì)磷酸二氫鈉+苯扎氯氨釋放限度1小時：5-25%4小時：25-50%7小時：50-70%30小時：70%以上1小時：5-25%4小時：25-50%7小時：50-75%30小時：85%以上1小時：5-30%4小時：30-50%7小時：50-75%30小時：85%以上貝依加速釋放度模型研究[6][6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司——參照利培酮微球、戈舍瑞林等體外長期釋放模型建立醋酸亮丙瑞林微球的體外釋放模型

利培酮微球（14天）：37度體外靜置15天：取1、15天取樣；45度體外靜置8天戈舍瑞林（1個月）：體外靜置21天，取7、14、17、21取樣；

貝依（35天）：37度體外靜置35天：取1、2、3、7、14、21、28、35天取樣；

貝依30天釋放模型[6][6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司體外30天釋放模型：貝依與抑那通曲線基本吻合，突釋明顯小于博恩諾康。貝依釋放度研究[6][6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司貝依包封率研究[6]包封率——被包裹物質(zhì)（如某藥物）在脂質(zhì)體懸液中占藥物總量的百分量。貝依包封率達(dá)98%以上，包封率更高，突釋效應(yīng)更小。[6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司貝依包封率研究[6]選取貝依8批次，進(jìn)行監(jiān)測，貝依的包封率達(dá)均到98%以上，突釋效應(yīng)更小。[4]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司抑那通貝依博恩諾康貝依電鏡研究-外觀[6]貝依外觀孔隙均勻，更接近原研。[6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司貝依電鏡研究-切片[6]抑那通貝依博恩諾康貝依切片孔隙大小及分布均勻，更接近原研，突釋小。[6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司含量均勻度——反映每支藥物含量差異。上海麗珠對貝依的含量均與度執(zhí)行內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，是唯一對該指標(biāo)進(jìn)行把控的企業(yè)，保證了每支貝依的藥物含量一致。貝依含量均勻度研究[6][6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司

成分相對保留時間

武田樣品

麗珠樣品E0.70.28%0.04%H0.780.01%——A0.80.12%——B0.90.21%

0.21%

主成分198.1%

98.8%C1.20.72%0.58%D1.50.35%0.01%貝依有關(guān)物質(zhì)研究[6]貝依未檢出H和A雜質(zhì)貝依主成分含量高于原研有關(guān)物質(zhì)含量關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量安全H和A雜質(zhì)在貝依中未檢出，說明貝依的雜質(zhì)更少，安全性更高，另外，主成分貝依高于原研抑那通。[6]貝依質(zhì)量研究文件，上海麗珠制藥有限公司質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究小結(jié)

1.貝依平均粒徑為20μm，平均粒徑及粒徑分布系數(shù)更接接近研，釋放行為與原研一致。2.貝依嚴(yán)格控制突釋的發(fā)生，1釋放度控制在25%以內(nèi)，與原研一致，體外30天釋放的檢測模型，更能夠反應(yīng)體內(nèi)釋放的真實情況，釋放曲線與日本武田基本一致。3.貝依的包封率非常高，到達(dá)98%以上，孔隙率較小，更接近原研，突釋作用較小。4.貝依有關(guān)物質(zhì)檢查項目中，雜質(zhì)種類少于原研，主成分含量高于原研，安全性更高。主要內(nèi)容試驗?zāi)康模嚎疾熳⑸溆么姿崃帘鹆治⑶蚱は伦⑸浣o予Beagle犬后，亮丙瑞林在Beagle犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征，并與已上市藥物注射用醋酸亮丙瑞林微球（武田）比較，為臨床研究提供參考依據(jù)。試驗對象：Beagle犬貝依組：8只抑那通組：8只皮下注射0.25mg/kg/只記錄藥代學(xué)參數(shù)，繪制時間-濃度曲線注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射給予Beagle犬的藥代動力學(xué)研究[7][7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射給予Beagle犬的藥代動力學(xué)研究,上海麗珠制藥有限公司藥代動力學(xué)參數(shù)定義[7]藥代動力學(xué)：定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，并運用數(shù)學(xué)原理的方法闡述血藥濃度隨時間變化的規(guī)律。Cmax：反應(yīng)藥物在體內(nèi)達(dá)到峰值時的濃度，決定藥物是否產(chǎn)生藥效等Tmax：反應(yīng)藥物在體內(nèi)達(dá)到最高濃度的時間，決定藥物藥效的快慢；AUC：反應(yīng)藥物吸收的大小Vd：反應(yīng)藥物在體內(nèi)分布大小[7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射給予Beagle犬的藥代動力學(xué)研究,上海麗珠制藥有限公司供試品、對照品皮下注射給予Beagle犬的血藥濃度-時間曲線（mean±SD，n=8）[7]兩組內(nèi)動物血漿藥物濃度個體間存在差異，但是兩組變化趨勢基本一致。[7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射給予Beagle犬的藥代動力學(xué)研究,上海麗珠制藥有限公司供試品、對照品皮下注射給予Beagle犬的血藥濃度-時間曲線（mean±SD，n=8）[5][7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射給予Beagle犬的藥代動力學(xué)研究,上海麗珠制藥有限公司麗珠

注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射給予Beagle犬的血藥濃度-時間曲線[7]武田注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射給予Beagle犬的血藥濃度-時間曲線[7][7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射給予Beagle犬的藥代動力學(xué)研究,上海麗珠制藥有限公司組別體重t1/2CmaxTmaxAUClastAUCinfVdClFkghng/mLhng?h/mLng?h/mLmL/kgmL/h/kg%貝依組mean9.90132.3838.132.50220.7227.62054751120.2104.55SD0.9355.8910.900.5331.533.377874174.015.3抑那通組mean10.43136.5141.763.00212.2217.72673001243.9-SD1.7267.6618.450.0076.775.5194364333.0-P-0.900.640.020.780.740.420.37-亮丙瑞林微球在Beagle犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)[7][7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射給予Beagle犬的藥代動力學(xué)研究,上海麗珠制藥有限公司動物體內(nèi)藥代動力學(xué)一致性研究結(jié)論：皮下注射給藥后，上海麗珠與日本武田組動物的血漿藥物濃度變化趨勢基本一致，藥動學(xué)參數(shù)Cmax、t1/2、AUC、Vd、Cl均無顯著性差異（P>0.05），供試品皮下注射給藥后的平均相對生物利用度為104.55±15.3%。表明我公司生產(chǎn)的微球與日本武田的微球在生物體內(nèi)藥代動力學(xué)基本一致的。

主要內(nèi)容實驗?zāi)康模貉芯渴茉嚻纷⑸溆么姿崃帘鹆治⑶蚣皣庠凶⑸溆么姿崃帘鹆治⑶驅(qū)φ４笫笱宀G酮水平的影響，以評價受試品注射用醋酸亮丙瑞林微球的相對效價試驗對象：雄性大鼠貝依組：6只；抑那通組：6只；空白對照組：6只給藥方式：皮下注射測定睪酮濃度：給藥前及給藥后4h、8h、24h、3d、7d、10d、14d、21d、24d、28d注射用醋酸亮丙瑞林微球?qū)Υ笫筢尫盘匦匝芯繄蟾鎇8]

----------------對正常大鼠血清睪酮水平的影響[8]注射用醋酸亮丙瑞林微球?qū)Υ笫筢尫盘匦匝芯繄蟾?上海麗珠制藥有限公司注射用醋酸亮丙瑞林微球?qū)Υ笫笱宀G酮的影響貝依組可在給藥后4-24h顯著提升大鼠血清中睪酮濃度，并于藥后3-28d使睪酮濃度低于藥前水平；貝依與抑那通對大鼠血清睪酮濃度的影響基本一致[8]。[6]注射用醋酸亮丙瑞林微球?qū)Υ笫筢尫盘匦匝芯繄蟾?上海麗珠制藥有限司[7]注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射給予Beagle犬的藥代動力學(xué)研究,上海麗珠制藥有限公司藥效一致性研究結(jié)論：與給藥前相比，麗珠組血清睪酮濃度于給藥后4h、8h、24h顯著升高（P<0.05或P<0.01）；于3d降至明顯低于藥前水平，并于3-14d內(nèi)持續(xù)持續(xù)低下水平狀態(tài)（與給藥前比P<0.05或P<0.01）；于藥后21-28d，出現(xiàn)小幅回升，但未能達(dá)到藥前水平。與武田對照品組對大鼠血清睪酮濃度的變化情況無顯著性差異。表明我公司微球與日本武田微球在生物體內(nèi)的藥效是一致的。貝依質(zhì)量工藝研究總結(jié)