CN2013106286474A 一種水溶性人工牛黃組合物及其制備方法與應(yīng)用配方技術(shù)專利

(19)中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局A61P(71)申請(qǐng)人山東阿如拉藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司地址250101山東省濟(jì)南市高新區(qū)舜風(fēng)路A61PA61PA61PA61P1/02(2006.01)9/10(2006.01)322號(hào)501-506室(72)發(fā)明人馬文俊魏永義王海蘋(píng)趙延霞A6IK王京凱A61K(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京三聚陽(yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理A61K有限公司11250A61KA61K35/413(2006.01)A61K47/34(2006.01)A61K47/48(2006.01)A61K47/10(2006.01)A61K47/26(2006.01)(54)發(fā)明名稱一種水溶性人工牛黃組合物及其制備方法與應(yīng)用(57)摘要本發(fā)明涉及一種水溶性人工牛黃組合物及其制備方法，其主要采用以下原料制備得到：人工牛黃主藥混合物、固體聚乙二醇、環(huán)糊精和水溶性輔料，其中所述人工牛黃主藥混合物能夠提供現(xiàn)有技術(shù)中人工牛黃所具有的藥效，所述固體聚乙二醇與所述人工牛黃主藥混合物能形成穩(wěn)定的分散體以保護(hù)其藥效的穩(wěn)定性，之后采用環(huán)糊精用于包合上述分散體以形成人工牛黃主藥混合物的包合物，最后還添加了所述水溶性輔料代替現(xiàn)有人工牛黃中的不溶性輔料組分，從而本發(fā)明所述水溶性人工牛黃組合物在保留人工牛黃原始藥效的基礎(chǔ)上，不僅提升其服用口感，而且大幅度增加21.一種水溶性人工牛黃組合物，其特征在于，采用如下原料組分制備得到：牛膽粉5-8重量份，牛磺酸2-5重量份，膽紅素0.5-1重量份，膽固醇1-3重量份，膽酸10-15重量份，豬去氧膽酸13-18重量份，無(wú)機(jī)鹽2-7重量份，硫酸鎂1-3重量份，硫酸亞鐵0.2-0.8重量份，磷酸三鈣1-5重量份，固體聚乙二醇10-30重量份，環(huán)糊精30-50重量份以及水溶性輔料10-30重量份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性人工牛黃組合物，其特征在于，其采用如下原料組分制備得到：牛膽粉5重量份，?；撬?重量份，膽紅素0.5重量份，膽固醇1重量份，膽酸10重量份，豬去氧膽酸13重量份，無(wú)機(jī)鹽2重量份，硫酸鎂1重量份，硫酸亞鐵0.2重量份，磷酸三鈣1重量份，固體聚乙二醇25重量份，環(huán)糊精45重量份以及水溶性輔料25重量份。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的水溶性人工牛黃組合物，其特征在于，所述水溶性輔料為4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的水溶性人工牛黃組合物，其特征在于，所述固體聚乙二醇為聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的水溶性人工牛黃組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精為a-環(huán)糊精、羥丙級(jí)-β-環(huán)糊精或x-環(huán)糊精中的一種或幾種的混合物。6.一種制備權(quán)利要求1-5任一所述的水溶性人工牛黃組合物的方法，其包括如下步(2)取選定重量份的所述固體聚乙二醇，加熱使其融化，之后加入步驟(1)中得到的所(3)取選定重量份的環(huán)糊精與步驟(2)得到的所述細(xì)粉混合后進(jìn)行球磨0.5-2小時(shí)，并加入選定重量份的所述水溶性輔料并繼續(xù)進(jìn)行球磨1-3小時(shí)，粉碎，即得。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水溶性人工牛黃組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述粉碎后粉體的粒徑為0.1-100nm。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的水溶性人工牛黃組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述固體聚乙二醇的加熱溫度為60-70℃。9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一所述的水溶性人工牛黃組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述粉碎后細(xì)粉的粒徑為80-100目。10.權(quán)利要求1-5任一所述的水溶性人工牛黃組合物或權(quán)利要求6-9任一所述制備方法制備得到的水溶性人工牛黃組合物代替人工牛黃用于制備藥物的用途。3[0001]本發(fā)明涉及一種水溶性人工牛黃組合物及其制備方法與應(yīng)用，屬于中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)[0002]牛黃，為牛科動(dòng)物牛(BostaurusdomesticusGmelin)干燥的膽結(jié)石。中醫(yī)學(xué)認(rèn)價(jià)格要高于黃金，現(xiàn)在大部分使用的是人工牛黃。現(xiàn)有技術(shù)中的人工牛黃通常由牛膽粉、膽[0003]然而，由于上述人工牛黃含有的組分中大多屬于難溶性物質(zhì)，從而在一定程度上限制了藥物的生物利用度；再者，上述人工牛黃中含有的牛膽粉由于具有膻、腥臭和苦味，因而使得消費(fèi)者在服用含有牛膽粉的人工牛黃制成的制劑時(shí)，常會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，兒童和嬰幼兒更難以忍受。此外，上述人工牛黃中含有的膽紅素是評(píng)價(jià)人工牛黃性能優(yōu)劣的重要指標(biāo)，2010版的中國(guó)藥典中規(guī)定人工牛黃中膽紅素含量不得少于0.63%。膽紅素是從膽汁中提取制得的一種膽色素，為橙色至紅棕色的結(jié)晶性粉末，然而其在光、濕、熱的環(huán)境中均呈現(xiàn)不穩(wěn)定，進(jìn)而影響人工牛黃的穩(wěn)定性和藥效。由此可見(jiàn)，如何提高人工牛黃的水溶性、服用口感及其穩(wěn)定性具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。[0004]現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開(kāi)采用β-環(huán)糊精對(duì)人工牛黃進(jìn)行包合的方法，雖然在一定程度上可以改善人工牛黃的不良嗅味，使其服用口感得以改良，然而，上述采用現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到的人工牛黃包合物的水溶性較低，并且數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有技術(shù)方法制得的人工牛黃包合物中的膽紅素僅為原料樣品中膽紅素含量的一半左右，進(jìn)而在嚴(yán)重影響人工牛黃生物利用度的同時(shí)也造成物料的極大浪費(fèi)。發(fā)明內(nèi)容[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是現(xiàn)有技術(shù)中采用β-環(huán)糊精對(duì)人工牛黃進(jìn)行包合時(shí)，得到該人工牛黃包合物的水溶性較低，從而提供一種口感好、穩(wěn)定性強(qiáng)的水溶性人工牛黃組合物及其制備方法。[0006]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：[0007]本發(fā)明提供一種水溶性人工牛黃組合物，其采用如下原料組分制備得到：[0008]牛膽粉5-8重量份，?；撬?-5重量份，膽紅素0.5-1重量份，膽固醇1-3重量份，膽酸10-15重量份，豬去氧膽酸13-18重量份，無(wú)機(jī)鹽2-7重量份，硫酸鎂1-3重量份，硫酸亞鐵0.2-0.8重量份，磷酸三鈣1-5重量份，固體聚乙二醇10-30重量份，環(huán)糊精30-50重量份以及水溶性輔料10-30重量份。4[0009]所述水溶性人工牛黃組合物，其采用如下原料組分制備得到：[0010]牛膽粉5重量份，?；撬?重量份，膽紅素0.5重量份，膽固醇1重量份，膽酸10重量份，豬去氧膽酸13重量份，無(wú)機(jī)鹽2重量份，硫酸鎂1重量份，硫酸亞鐵0.2重量份，磷酸三鈣1重量份，固體聚乙二醇25重量份，環(huán)糊精45重量份以及水溶性輔料25重量份。酸亞鐵和磷酸三鈣用于作為所述水溶性人工牛黃組合物的主藥混合物以提供現(xiàn)有技術(shù)中使用的人工牛黃具有的所有藥效。[0012]所述水溶性輔料為甘露醇、乳糖、麥芽糊精中的一種或幾種的混合物。[0013]所述固體聚乙二醇為聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。[0014]所述環(huán)糊精為α-環(huán)糊精、羥丙級(jí)-β-環(huán)糊精或x-環(huán)糊精中的一種或幾種的混合物。[0015]進(jìn)一步，本發(fā)明還提供所述的水溶性人工牛黃組合物的制備方法，其包括如下步[0016](1)根據(jù)選定的重量份數(shù)取所述牛膽粉、?；撬?、膽紅素、膽固醇、膽酸、豬去氧膽酸、無(wú)機(jī)鹽、硫酸鎂、硫酸亞鐵、磷酸三鈣，分別粉碎為粉體后混合或者混合后粉碎為粉體；[0017](2)取選定重量份的所述固體聚乙二醇，加熱使其融化，之后加入步驟(1)中得到的所述粉體并混合均勻，經(jīng)冷卻、粉碎形成細(xì)粉；[0018](3)取選定重量份的環(huán)糊精與步驟(2)得到的所述細(xì)粉混合后進(jìn)行球磨0.5-2小時(shí)，并加入選定重量份的所述水溶性輔料并繼續(xù)進(jìn)行球磨1-3小時(shí)，粉碎，即得。[0019]所述步驟(1)中，所述粉碎后粉體的粒徑為0.1-100nm。所述步驟(2)中，所述固體聚乙二醇的加熱溫度為60-70℃。[0020]所述步驟(2)中，所述粉碎后細(xì)粉的粒徑為80-100目。所述水溶性人工牛黃組合物代替人工牛黃用于制備藥物的用途。[0021]本發(fā)明的上述技術(shù)方案相比現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：[0022](1)本發(fā)明所述的水溶性人工牛黃組合物，其主要采用以下原料制備得到：人工牛黃主藥混合物、固體聚乙二醇、環(huán)糊精和水溶性輔料，其中所述人工牛黃主藥混合物能夠提供現(xiàn)有技術(shù)中使用的人工牛黃具有的所有藥效，所述固體聚乙二醇用于與所述人工牛黃主藥混合物形成穩(wěn)定的分散體以保護(hù)其藥效的穩(wěn)定性，之后采用所述環(huán)糊精對(duì)上述分散體進(jìn)行包合以形成人工牛黃主藥混合物的包合物，從而在有效掩蓋所述人工牛黃主藥混合物固有的腥臭味同時(shí)也使其水溶性得以提升，最后還添加了所述水溶性輔料代替現(xiàn)有技術(shù)人工牛黃中本身含有的不溶性輔料組分，進(jìn)一步提高藥物組合物的水溶性，較之現(xiàn)有技術(shù)中采用本身含有不溶性輔料的人工牛黃直接用于β-環(huán)糊精的包合時(shí)，最終形成的人工牛黃包合物的水溶性較低，本發(fā)明所述的水溶性人工牛黃組合物，作為一種新型人工牛黃的藥物組合物，在保留現(xiàn)有人工牛黃的主藥混合物組分的基礎(chǔ)上，先采用所述聚乙二醇與之形成穩(wěn)定的分散體，再采用所述環(huán)糊精對(duì)上述分散體進(jìn)行包合，最后還添加了所述水溶性輔料代替現(xiàn)有技術(shù)人工牛黃中原始含有的不溶性輔料組分，從而在保留人工牛黃原始藥效的基礎(chǔ)上，不僅提升其服用口感，而且大幅度增加了其水溶性和穩(wěn)定性。此外，實(shí)踐表明，本發(fā)明所述的水溶性人工牛黃組合物可直接用于投料制成口服液型的液體藥劑，極大地提高了人工牛黃的生物利用度。5[0023](2)本發(fā)明所述的水溶性人工牛黃組合物的制備方法，通過(guò)先將所述人工牛黃主藥混合物的各種組分分散于融化的聚乙二醇中形成分散體，以有效保護(hù)人工牛黃主藥混合物的藥效穩(wěn)定性，并能在一定程度上提高其水溶性，之后再加入所述環(huán)糊精進(jìn)行包合以形成分散性和水溶性都較好的人工牛黃包合物，最后再添加所述水溶性輔料組分，從而最終制備得到的所述水溶性人工牛黃組合物，其在有效保護(hù)主藥混合物的藥效穩(wěn)定的同時(shí)還大幅度提升了該藥物組合物的水溶性和穩(wěn)定性，進(jìn)而提高了人工牛黃的生物利用度。[0024]實(shí)驗(yàn)例[0025]下述實(shí)驗(yàn)例證明本發(fā)明所述方案的技術(shù)效果為F、G,之后將樣品A-G依次進(jìn)行以下幾個(gè)方面的實(shí)驗(yàn)比較。[0027]實(shí)驗(yàn)例1藥物成分含量變化比較[0028]分別測(cè)定樣品A-G中膽紅素和膽酸含量，并且由于已知配制樣品時(shí)膽紅素和膽酸各自的用量，從而計(jì)算上述兩種藥物成分的損失率。[0029]1.1高效液相色譜法測(cè)定膽紅素：[0030](1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積分?jǐn)?shù)比80:10:10的甲醇-四氫呋喃-0.5%醋酸溶液為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為450nm。理論板數(shù)按膽紅素峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。[0031](2)配制對(duì)照品溶液：精密稱取膽紅素對(duì)照品適量，加二氯甲烷制成每毫升含[0032](3)配制供試品溶液：取樣品粉末80mg,精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入二甲基亞砜50ml,密塞，稱定重量，超聲5min,放冷，再稱定重量，用二甲基亞砜補(bǔ)足減失的[0033](4)測(cè)定：分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μ1,注入液相色譜儀，測(cè)[0034]1.2高效液相色譜法測(cè)定膽酸[0035](1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-1%冰醋酸75:25為流動(dòng)相；用蒸發(fā)光散射檢測(cè)器檢測(cè)。理論板數(shù)按膽酸峰計(jì)算應(yīng)不低于[0036](2)對(duì)照品溶液的制備：精密稱取膽酸對(duì)照品適量，加甲醇制成每毫升含0.2mg膽[0037](3)供試品溶液的制備：本品研細(xì)后，取粉末0.1g,精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入二甲基亞砜50ml,密塞，稱定重量，超聲5min,放冷，用二甲基亞砜補(bǔ)足減失的重[0038](4)測(cè)定：分別精密吸取對(duì)照品溶液10μ1、20μ1,供試品溶液10μ1,分別注入液[0039]上述兩種藥物成分的損失率采用下面公式計(jì)算，結(jié)果如表1所示：6膽酸損失率(%配制樣品膽酸用量(g)[0042]表1-樣品中膽紅素和膽酸的損失率樣品膽紅素?fù)p失率(%)膽酸損失率(%)00ABCDEFG[0044]結(jié)果顯示：本發(fā)明所述樣品A-E中膽紅素和膽酸都損失較小，其中的膽紅素?fù)p失率僅為1.8%左右，膽酸的損失率僅為0.8%左右，從而說(shuō)明本發(fā)明所述水溶性人工牛黃組合物能夠有效保持人工牛黃主藥混合物具有的藥效；然而采用現(xiàn)有技術(shù)方法制備的樣品F、G中的膽紅素和膽酸損失卻較大，尤其是采用“水飽和溶液法”制備得到的樣品F,其中膽紅素?fù)p失率高達(dá)50.26%,膽酸的損失率高達(dá)10.38%,從而藥效降低嚴(yán)重。[0045]實(shí)驗(yàn)例2水溶性實(shí)驗(yàn)比較[0046]分別取樣品A-G并加入5倍體積的水配成溶液，3000r/min離心15分鐘，觀察上清液及沉淀情況，上清液濾過(guò)，按照前述膽紅素膽酸含量測(cè)定方法進(jìn)行含量測(cè)定，分別測(cè)定上清液濾液中的膽紅素及膽酸含量，并計(jì)算上述兩種成分的溶解轉(zhuǎn)移率，計(jì)算公式如下：7[0049]結(jié)果如下表2所示：[0050]表2-樣品的水溶性測(cè)試樣品膽紅素轉(zhuǎn)移率(%)膽酸轉(zhuǎn)移率(%)上清液淺黃色，沉淀較多A上清液深黃色，沉淀少B上清液深黃色，沉淀少C上清液深黃色，沉淀少D上清液深黃色，沉淀少E上清液深黃色，沉淀少F上清液黃色，沉淀稍多G上清液黃色，沉淀稍多[0052]結(jié)果顯示，本發(fā)明所述樣品A-E,其作為一種新型人工牛黃組合物，首先采用固體聚乙二醇與所述人工牛黃主藥混合物形成穩(wěn)定的分散體，再采用環(huán)糊精對(duì)上述分散體進(jìn)行包合形成人工牛黃主藥混合物的包合物，之后還采用水溶性輔料代替其中的不溶性輔料組分，從而在保留人工牛黃原始藥效的基礎(chǔ)上，大幅度增加了其水溶性；而現(xiàn)有技術(shù)中將本身含有不溶性輔料的人工牛黃直接用于進(jìn)行β-環(huán)糊精包合制成的樣品F和G,由于形成的人工牛黃包合物的外面將會(huì)附著大量上述不溶于性輔料且難以除去，從而使得該人工牛黃包合物的水溶性較低。[0053]實(shí)驗(yàn)例3腥臭味實(shí)驗(yàn)[0054]分別稱取人工牛黃樣品A-G各1g并加入100ml水，攪拌均勻，對(duì)樣品氣味和口感進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果如表3所示。[0055]表3-樣品氣味和口感的評(píng)價(jià)結(jié)果樣品口感AB8CDEFG[0058]結(jié)果表明：本發(fā)明樣品A-E中，由于首先采用固體聚乙二醇與所述人工牛黃主藥混合物形成穩(wěn)定的分散體，再采用環(huán)糊精對(duì)上述分散體進(jìn)行包合形成人工牛黃主藥混合物的包合物，從而能夠有效掩蓋所述人工牛黃主藥混合物中固有的腥臭味，最后，通過(guò)添加水溶性輔料代替現(xiàn)有技術(shù)中人工牛黃中本身含有的不溶性輔料組分，從而在將本發(fā)明樣品A-E溶于水后制成的溶液較為澄清，服用時(shí)無(wú)沙粒感，口感較好。而現(xiàn)有技術(shù)中制成的樣品F和G,由于形成的人工牛黃包合物的外面將會(huì)附著大量上述不溶于性輔料且難以除去，氣味和口感都不好。[0059]實(shí)驗(yàn)例4初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)比較[0060]按照2010版中國(guó)藥典方法對(duì)樣品A-G進(jìn)行初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察，其具體步驟如[0061]將樣品A-G分別在溫度40℃+2℃、濕度75%+5%的條件下，放置6個(gè)月，分別在第1月、2月、3月、6月取樣分別檢測(cè)膽紅素和膽酸含量，從而計(jì)算膽紅素和膽酸兩個(gè)成分的保留率，結(jié)果如下表4所示。[0062]表4-樣品初步穩(wěn)定性檢測(cè)9膽紅素保留率(%)膽酸保留率(%)取樣點(diǎn)人工牛黃ABCDEF[0064]結(jié)果顯示：本發(fā)明所述樣品A-E,由于其首先采用固體聚乙二醇與所述人工牛黃主藥混合物形成穩(wěn)定的分散體，再采用環(huán)糊精對(duì)上述分散體進(jìn)行包合形成人工牛黃主藥混合物的包合物，從而放置6個(gè)月后仍呈現(xiàn)較好的穩(wěn)定性；然而現(xiàn)有技術(shù)中的樣品F和G,其只是采用β-環(huán)糊精對(duì)現(xiàn)有人工牛黃進(jìn)行包合，從而穩(wěn)定性提升并不明顯。[0065]綜上所述，本發(fā)明所述的水溶性人工牛黃組合物，作為一種新型人工牛黃的藥物組合物，在保留現(xiàn)有人工牛黃的主藥混合物組分的基礎(chǔ)上，先采用所述聚乙二醇與之形成穩(wěn)定的分散體，再采用所述環(huán)糊精對(duì)上述分散體進(jìn)行包合，最后還添加了所述水溶性輔料代替現(xiàn)有技術(shù)人工牛黃中原始含有的不溶性輔料組分，從而在保留人工牛黃原始藥效的基所述的水溶性人工牛黃組合物可直接用于投料制成口服液型的液體藥劑，極大地提高了人工牛黃的生物利用度。具體實(shí)施方式[0066]實(shí)施例1[0067]本發(fā)明提供一種水溶性人工牛黃組合物，其采用如下原料制備得到：[0068]牛膽粉7g,牛磺酸3g,膽紅素0.7g,膽固醇2g,膽酸12.5g,豬去氧膽酸15g,無(wú)機(jī)鹽5g,硫酸鎂1.5g,硫酸亞鐵0.5g,磷酸三鈣3g,聚乙二醇600010g,羥丙級(jí)-β-環(huán)糊精30g,甘露醇10g。[0069]進(jìn)一步地，還提供了所述水溶性人工牛黃組合物的制備方法，其包括如下步驟：[0071](2)根據(jù)選定重量取所述聚乙二醇6000,在60℃加熱使其融化，之后加入步驟(1)中得到的所述納米粉體并混合均勻，經(jīng)冷卻、粉碎形成80-100目的細(xì)粉；[0072](3)取選定重量的羥丙級(jí)-β-環(huán)糊精與步驟(2)得到的所述細(xì)粉混合后進(jìn)行球磨0.5小時(shí)，之后再加入選定重量的所述水溶性輔料甘露醇并繼續(xù)進(jìn)行球磨1小時(shí)，最后經(jīng)粉碎得到所述水溶性人工牛黃組合物。[0073]實(shí)施例2[0074]本發(fā)明提供一種水溶性人工牛黃組合物，其采用如下原料制備得到：[0075]牛膽粉5g,牛磺酸2g,膽紅素0.5g,膽固醇1g,膽酸10g,豬去氧膽酸13g,無(wú)機(jī)鹽2g,硫酸鎂1g,硫酸亞鐵0.2g,磷酸三鈣1g,聚乙二醇400025g,羥丙級(jí)-β-環(huán)糊精-環(huán)糊精45g以及麥芽糊精25g。[0076]進(jìn)一步地，還提供了所述水溶性人工牛黃組合物的制備方法，其包括如下步驟：[0078](2)根據(jù)選定重量取所述聚乙二醇6000,在70℃加熱使其融化，之后加入步驟(1)中得到的所述納米粉體并混合均勻，經(jīng)冷卻、粉碎形成100目的細(xì)粉；[0079](3)取選定重量的羥丙級(jí)-β-環(huán)糊精與步驟(2)得到的所述細(xì)粉混合后進(jìn)行球磨2小時(shí)，之后再加入選定重量的所述水溶性輔料麥芽糊精并繼續(xù)進(jìn)行球磨3小時(shí)，最后經(jīng)粉碎得到所述水溶性人工牛黃組合物。[0080]實(shí)施例3[0081]本發(fā)明提供一種水溶性人工牛黃組合物，其采用如下原料制備得到：[0082]牛膽粉8g,牛磺酸5g,膽紅素1g,膽固醇3g,膽酸15g,豬去氧膽酸18g,無(wú)機(jī)鹽7g,硫酸鎂3g,硫酸亞鐵0.8g,磷酸三鈣5g,聚乙二醇600030g,x-環(huán)糊精50g,乳糖30g。[0083]進(jìn)一步地，還提供了所述水溶性人工牛黃組合物的制備方法，其包括如下步驟：[0085](2)根據(jù)選定重量取所述聚乙二醇6000,在65℃加熱使其融化，之后加入步驟(1)中得到的所述納米粉體并混合均勻，經(jīng)冷卻、粉碎形成80目的細(xì)粉；[0086](3)取選定重量的x-環(huán)糊精與步驟(2)得到的所述細(xì)粉混合后進(jìn)行球磨1小時(shí)，之后再加入選定重量的所述水溶性輔料乳糖并繼續(xù)進(jìn)行球磨2小時(shí)，最后經(jīng)粉碎得到所述水溶性人工牛黃組合物。[0087]實(shí)施例4[0088]本發(fā)明提供一種水溶性人工牛黃組合物，其采用如下原料制備得到：[0089]牛膽粉7g,牛磺酸3g,膽紅素0.7g,膽固醇2g,膽酸12.5g,豬去氧膽酸15g,無(wú)機(jī)鹽5g,硫酸鎂1.5g,硫酸亞鐵0.5g,磷酸三鈣3g,聚乙二醇600015g,羥丙級(jí)-β-環(huán)糊精35g,甘露醇15g。[0090]進(jìn)一步地，還提供了所述水溶性人工牛黃組合物的制備方法，其包括如