抗帕金森氏病藥new試講課件

抗帕金森氏病藥

章常華江西中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理教研室1【目的要求】

1、掌握內(nèi)容：抗帕金森病藥物分類,左旋多巴與外周多巴脫羧酶抑制藥聯(lián)合用藥及特點(diǎn),司來吉蘭抗帕金森病特點(diǎn)。

2、熟悉內(nèi)容：左旋多巴藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及不良反應(yīng)。

3、了解內(nèi)容：抗膽堿藥苯海索特點(diǎn)及應(yīng)用。2帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹（paralysisagitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢。3

原發(fā)性（帕金森病）：病因尚未闡明。

繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。4主要癥狀：靜止性震顫肌緊張強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙（呈特殊面容、姿勢與步態(tài)）。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理,甚至臥床不起。病因?qū)W說：多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)）興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說氧自由基學(xué)說線粒體功能障礙學(xué)說5黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

尾核

膽堿

能神經(jīng)殼核（+）脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對

帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙(-)6機(jī)理：多巴胺神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能相對增強(qiáng)——張力增高

DAAchDAAch

生理病理

7根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能阻斷中樞膽堿受體

除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補(bǔ)充5-HT的前體5-羥色氨酸對本病也有幫助。治療帕金森病8研究進(jìn)展1、外因：近年來認(rèn)為PD與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機(jī)合成中一種常用的化學(xué)原料。

2、內(nèi)因變化：正常時(shí)，腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死。

3、醫(yī)源性：PD病人長期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。MPTPMPP+（神經(jīng)毒性）致DA神經(jīng)變性壞死且用這種物質(zhì)復(fù)制靈長類動(dòng)物（猴）的震顫麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，·OH加重震顫麻痹癥狀MAO-B··9新的治療思路

以上氧化應(yīng)激——自由基學(xué)說，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-βI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。10第一節(jié)擬多巴胺類藥

左旋多巴卡比多巴金剛烷胺溴隱亭

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一、左旋多巴(levodopa,L-dopa)

L-多巴，L-dopa，多巴胺的前體物質(zhì)。

左旋酪氨酸左旋多巴多巴酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶胺12口服吸收，T1/21~3小時(shí)。肝、腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺。多巴胺不易通過血腦屏障，左旋多巴〈1%進(jìn)入中樞。

左旋多巴不良反應(yīng)的原因。黑色素。COMT3甲氧基多巴。蛋氨酸甲基源。13注意事項(xiàng)：

1、用外周多巴脫羧酶抑制劑（卡比多巴、芐絲肼），更多的左旋多巴通過BBB進(jìn)入腦內(nèi)生成DA；2、不宜與利血平合用；3、禁用維生素B6，是多巴脫羧酶的一種輔基，外周DA生成增多，副作用增強(qiáng)；14（二）作用與用途

作用：補(bǔ)充紋狀體內(nèi)DA的不足。

15用途（1）1、帕金森氏?。?）癥狀輕>癥狀重，年輕>年老；（2）肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難療效好，肌肉震顫效差；（3）起效慢，2-3周才會(huì)出現(xiàn)體征改變，1-6月才能獲得最大療效，但作用持久；（4）對于吩噻嗪引起的錐體外系反應(yīng)無效——阻斷DA受體；16用途（2）2、治療肝昏迷：肝昏迷：偽遞質(zhì)(苯乙胺和酪胺）生成增多；L-多巴——DA——NA——拮抗偽遞質(zhì)的作用——正常功能恢復(fù)——蘇醒——不能改善肝功能——暫時(shí)使用。17（三）不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)：80%出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振——興奮延腦CTZ；嚴(yán)重者出現(xiàn)出血、穿孔——消化性潰瘍慎用；2、心血管反應(yīng)：體位性低血壓——原因不明——心動(dòng)過速、心律失常——激動(dòng)β受體——嚴(yán)重心血管疾病慎用；183、不自主異常運(yùn)動(dòng)：

（1）多表現(xiàn)于面部肌群——張口、伸舌、咬牙、皺眉、頭頸扭動(dòng)

（2）開關(guān)現(xiàn)象：開（多動(dòng)不安）關(guān)（肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能）

——妨礙正?；顒?dòng)——減少用量；

4、精神障礙：失眠、焦慮、惡夢、狂躁——興奮大腦邊緣葉——精神病患者慎用。

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二、卡比多巴（cabidopa,α-甲基多巴肼）1、單獨(dú)應(yīng)用基本上無藥理作用；2、抑制外周多巴脫羧酶，且不易通過BBB——左旋多巴在外周生成DA減少，進(jìn)入腦內(nèi)濃度升高——療效增加，副作用減少；3、臨床上和左旋多巴配合應(yīng)用。

20聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)

1、提高左旋多巴療效（增效）2、減少外周副作用3、減少左旋多巴用量（70~80%）21三、司來吉蘭早期應(yīng)用MAO—βI，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過多氧化應(yīng)激過程中?OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展，尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。22四、硝替卡朋硝替卡朋是兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制藥。該藥不易穿透血腦屏障，主要抑制外周COMT，增加左旋多巴的生物利用度，進(jìn)而使紋狀體左旋多巴和多巴胺含量增加，從而發(fā)揮抗帕金森病作用。23五、金剛烷胺(amantadine)

1、促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)功能（1）促進(jìn)紋狀體內(nèi)殘存的完整的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA；（2）抑制多巴胺的再攝??；（3）直接激動(dòng)多巴胺受體；2、較弱的抗膽堿作用；3、起效快、維持時(shí)間短；4、與左旋多巴合用有協(xié)同作用；(它還是一種抗病毒藥)24

六、溴隱亭(bromacriptine)：麥角生物堿1、大劑量對黑質(zhì)-紋狀體多巴受體有較強(qiáng)的激動(dòng)作用——帕金森氏??；2、小劑量興奮結(jié)節(jié)-漏斗部的多巴胺受體——抑制催乳素和生長激素的釋放——哺乳期婦女慎用——回乳或肢端肥大癥。25第二節(jié)膽堿受體阻斷藥

阻斷中樞膽堿受體，使膽堿能神經(jīng)通路中的乙酰膽堿作用減弱，本類藥物有苯海索、卡馬特靈。26苯海索（安坦,artane）1、阻斷中樞膽堿受體，減弱紋狀體乙酰膽堿作用，外周抗膽堿作用弱；2、療效低于左旋多巴；3、臨床上用于帕金森氏?。?）輕癥患者；（2）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；（3）抗精神病藥引起的帕金森氏綜合征有效；4、外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。27

帕金森病藥物治療臨床評價(jià)

目前尚無預(yù)防或根治此病的公認(rèn)的辦法。

長期應(yīng)用左旋多巴類藥，腦內(nèi)DA升高，在MAO—β催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導(dǎo)致本品久用后療效漸減的促成因素之一。

抗氧化治療雖然提出了保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩疾病進(jìn)展的目的，但經(jīng)驗(yàn)尚待總結(jié)確認(rèn)。醫(yī)生必須根據(jù)病人病情選擇藥物，并隨時(shí)調(diào)整。28小結(jié)帕金森病患者由于紋狀體多巴胺的缺失，多巴胺能神經(jīng)元功能下降，使膽堿能神經(jīng)元功能亢進(jìn)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)，從而出現(xiàn)帕金森病癥狀。提高腦內(nèi)多巴胺含量或阻斷腦內(nèi)乙酰膽堿的作用均可改善帕金森病的癥狀。常用抗帕金森病藥物主要包括：①擬多巴胺藥；②中樞膽堿受體阻斷藥。其中以擬多巴胺類物質(zhì)作用更好。29

復(fù)習(xí)思考題

1.左旋多巴抗帕金森病作用特點(diǎn)及不良反應(yīng)是什么？

2.司來吉蘭抗帕金森病的特點(diǎn)及機(jī)理是什么？3．為什么左旋多巴與卡比多巴合用可增強(qiáng)療效4.為什么氯丙嗪治療精神分裂癥時(shí)引起的帕金森綜合征宜選用苯海索而不用左旋多巴？301、字體安裝與設(shè)置如果您對PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”