乳腺癌全程、全方位管理骨安全管理幻燈

乳腺癌的全程、全方位管理

——骨安全的管理絕經(jīng)后婦女/乳腺癌患者骨質(zhì)疏松/骨折風(fēng)險絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松可高達25%～50%自然絕經(jīng)女性BMD每年下降1.9%，并出現(xiàn)骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化，使得骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險顯著增加。髖骨骨折風(fēng)險（HR，95%CI）跌倒風(fēng)險（HR，95%CI）乳腺癌患者1.55（1.13-2.11）1.15（1.06-1.25）健康女性對照11絕經(jīng)后乳腺癌患者治療多種因素導(dǎo)致骨安全問題，骨丟失加速，骨折的風(fēng)險進一步增加1.中華腫瘤雜志.2015.37(7):1-5.2.ClinMedInsightsOncol,2012,6:287-303ESMO（2014）腫瘤患者骨健康管理指南：女性乳腺癌患者骨安全問題的相關(guān)危險因素使用芳香化酶抑制劑治療年齡>65歲（絕經(jīng)女性骨密度降低）骨密度（BMD）T值<－2.5體質(zhì)指數(shù)（BMI）<20kg/m2髖骨骨折家族史50歲后有脆性骨折史口服糖皮質(zhì)激素>6個月吸煙（目前吸煙和有吸煙史）ColemanRetal.AnnOncol.2014;25(Suppl3):124-137.體質(zhì)指數(shù)：身體質(zhì)量指數(shù)關(guān)于AI類藥物相關(guān)骨安全問題：骨質(zhì)疏松AI類藥物治療患者，內(nèi)源性雌激素水平的下降促進了破骨細胞形成和骨吸收，骨密度降低，從而易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松2.EastellRetal.JClinOncol.2008Mar1;26(7):1051-7脊柱骨密度的基線變化阿那曲唑TAM對照組髖骨密度的基線變化阿那曲唑TAM對照組關(guān)于AI類藥物AI類藥物相關(guān)骨安全問題：骨折Breast

Cancer

Res

Treat

(2016)

155:151–157DOI

10.1007/s10549-015-3661-3原文：文獻包Reference10DiseaseAnalyzer數(shù)據(jù)庫1995-2013（IMSHealth）初始不伴骨質(zhì)疏松N=2,416,012AI治療組n=8732中位年齡67.3歲TAM

治療組n=8732中位年齡67.3歲無癌癥史對照組n=8732中位年齡67.3歲隨訪5年英國一項乳腺癌患者AI治療對于骨折風(fēng)險的影響研究：5年骨折風(fēng)險17.6%

骨折的好發(fā)部位1.骨質(zhì)疏松引起的骨折發(fā)生多在扭轉(zhuǎn)身體、持物、開窗等室內(nèi)日常活動中，即使沒有明顯較大的外力作用，便可發(fā)生骨折。2.骨折發(fā)生部位為：胸，腰椎椎體，橈骨遠端及股骨上端Figure

1.

Cumulative

mortality

after

osteoporotic

hip

fracture.TheEndocrineSociety.Downloadedfromby[${individualUser.displayName}]on25May2016.at04:31Forpersonaluseonly.Nootheruseswithoutpermission..Allrightsreserved.

Osteoporotic

hip

fracture

is

known

to

be

associated

with

excess

mortality.

The

1-yearmortality

rate

after

hip

fracture

is

known

to

reach

up

to

20%,

similar

to

that

of

cancer.

However,

there

was

no

study

that

compared

cancer

survival.

一項韓國研究顯示727例（女性532/男性195）早期癌癥患者（包括乳腺癌，膀胱癌，肺癌）承重骨骨折的一年致死率高達20%骨折增加乳腺癌患者致殘率及死亡率提示：發(fā)生髖部骨折1

年之內(nèi)，死于各種并發(fā)癥者達20%；而約50%的生存者致殘，生活不能自理，生活質(zhì)量明顯下降中華腫瘤雜志.-骨安全管理專家共識2015;37(7):554-558.髖骨骨折所致安全性事件發(fā)生率AI類藥物相關(guān)骨安全問題：骨關(guān)節(jié)疼痛AI類藥物相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛/僵硬的發(fā)生率達74%，骨關(guān)節(jié)痛的患者達到65%.Boonstraetal.CancerNursing.2013;36(1):52-59.一項針對57例早期乳腺癌患者的研究，問題包括：接受AI治療患者關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率；AI相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛的影響因素，及對患者依從性的影響。發(fā)生率AI類藥物相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛的特點骨痛多發(fā)生于治療前3個月之內(nèi)MaoJJetal.Cancer.2009August15;115(16):3631–3639一項針對絕經(jīng)后乳腺癌患者進行的橫面斷分析，共納入300例患者，其中139例患者接受AI類藥物治療。AI治療患者中，74%的患者在治療前3個月內(nèi)出現(xiàn)AI相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛，6--7%的患者在7天之內(nèi)出現(xiàn)中重的骨關(guān)節(jié)痛。該研究旨在分析AI類藥物相關(guān)骨痛的特點及相關(guān)危險因素。AI相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛發(fā)生率74%骨關(guān)節(jié)痛更好發(fā)于手腕/手、腳踝/腳、肘部和膝蓋、背脊AI類藥物相關(guān)的骨關(guān)節(jié)痛，降低依從性1.Presant,CAetal.ClinicalBreastCancer.2007;10(7)::775-778.2.YangGSetal.CancerNursing.2016.骨關(guān)節(jié)疼痛嚴重影響患者生活質(zhì)量，20~30%的患者因骨痛而停藥20~30%骨關(guān)節(jié)痛：病因疼痛是骨質(zhì)疏松常見癥狀，骨小梁破壞，骨膜下皮質(zhì)骨破壞，破骨細胞溶骨所致，以全身痛，夜間靜息疼或翻身疼痛為特征性表現(xiàn)機械應(yīng)力造成的微骨折，以勞累后疼痛為主要表現(xiàn)骨骼畸形所致的肌肉、韌帶受力異常，腰背部肌肉長期處于緊張狀態(tài)，造成腰背板肌肉疲勞、痙攣而疼痛嚴重的低骨量衰竭，長期臥床、制動所致脆性骨折所致，通常出現(xiàn)在輕微外傷后小結(jié)接受AI類藥物治療的乳腺癌患者骨密度降低，易發(fā)生骨質(zhì)疏松，從而誘發(fā)骨折，增加致殘率及病死率；骨質(zhì)疏松及AI類藥物的應(yīng)用同時還易導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨/骨關(guān)節(jié)疼痛，影響生活質(zhì)量及依從性因此，防治乳腺癌患者骨安全問題，應(yīng)引起足夠的重視絕經(jīng)后早期激素受體陽性乳腺癌患者絕經(jīng)后，體內(nèi)雌激素水平降低接受AI類藥物的治療骨密度降低骨折發(fā)生風(fēng)險增加骨痛癥狀骨質(zhì)疏松內(nèi)分泌治療&化療閉經(jīng)患者骨丟失更快，需要特別關(guān)注正常男性1絕經(jīng)早期女性1絕經(jīng)晚期女性1接受AI治療的絕經(jīng)后女性2雄激素去勢治療（ADT）4AI治療+GnRH激動劑5化療引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.

OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.早期乳腺癌患者骨安全管理：雙管齊下乳腺癌雙管齊下：骨安全的評估與管理并重評估綜合評估患者骨丟失及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險是醫(yī)生和患者共同關(guān)心的問題管理骨安全的管理目標(biāo)包括：改善生活質(zhì)量，提高遠期療效2015年我國《絕經(jīng)后早期乳腺癌芳香化酶抑制劑治療相關(guān)的骨安全管理中國專家共識》及加拿大《乳腺癌患者骨健康管理指南》均一致推薦：BMD作為評價骨丟失及骨質(zhì)疏松的主要指標(biāo)1、2骨折風(fēng)險評價工具（FRAX）WHO推薦是結(jié)合骨密度值和臨床因素來評價骨折風(fēng)險的量化工具；根據(jù)年齡、臨床風(fēng)險因素、股骨頸BMD（T值）和其他因素預(yù)測健康絕經(jīng)后女性10年內(nèi)發(fā)生骨質(zhì)疏松引起的骨折風(fēng)險當(dāng)骨折風(fēng)險評價工具（FRAX）評估結(jié)果顯示10年內(nèi)髖骨骨折風(fēng)險>3%，或其他主要骨折風(fēng)險>20%時，提示高危風(fēng)險綜合評估絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失、骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險中華腫瘤雜志.2015;37(7):554-558.AlexanderH.G.Patersonetal.J.Clin.Med.2013,2;283-301GralowJRetal.JNatlComprCancNetw.2013;11(Suppl3):S1-50.骨折風(fēng)險的評價

FRAXhttp://www.shef.ac.uk/FRAX/WHO推薦的危險度評估工具BMD不再是唯一評價骨折風(fēng)險的因素

骨丟失和骨質(zhì)疏松的管理AI類藥物治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟

失和骨質(zhì)疏松的臨床管理路徑

乳腺癌患者起始AI治療或接受AI治療T值≥-1.0無其他危險因素補充鈣劑和維生素D每年評估風(fēng)險變化和復(fù)查BMD-2.0<T值<-1.0無其他危險因素具有下列危險因素中任意2個：T值<-1.0年齡>65歲低BMI（<20kg/m2髖骨骨折家族史服用糖皮質(zhì)激素>6個月吸煙（目前吸煙和有吸煙史）T值≤-2.5補充鈣劑和維生素D雙膦酸鹽治療每每

年復(fù)查

BMD或低危中危高危中華腫瘤雜志.2015.37(7):1-5.2017年版中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范

乳腺癌患者抗腫瘤治療引起的骨丟失T-score低于-2.5的患者（為骨質(zhì)疏松）應(yīng)開始使用雙膦酸鹽；T-score在-2.5~-1.0之間患者（為骨量減低）考慮使用雙膦酸鹽；T-score高于-1.0的患者（為骨量正常）則不建議使用雙膦酸鹽雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的用法和治療骨轉(zhuǎn)移的用法不一樣，可以每3~6個月使用1次，并且要根據(jù)治療后T-score的改變調(diào)整用藥根據(jù)ASCO骨健康指南，應(yīng)該檢測BMD，并根據(jù)結(jié)果考慮是否使用雙膦酸鹽藥物，絕經(jīng)前婦女正在接受可能導(dǎo)致早絕經(jīng)的治療(化療，卵巢去勢)的患者都應(yīng)該常規(guī)檢查BMD（2017年CSCO指南提出：用藥前（基線時）及用藥期間應(yīng)常規(guī)進行骨密度監(jiān)測，推薦每6個月進行一次，最長間隔不超過1年）雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后輔助治療用藥已有研究提示，雙膦酸鹽可能有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用，并可能有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，抑制腫瘤細胞擴散，浸潤和黏附于骨基質(zhì)，具有抗腫瘤作用多項臨床研究及Meta分析結(jié)果，乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療、化療、內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上，加用雙膦酸鹽治療對于絕經(jīng)后可顯著降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險，且顯著降低乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險。目前ASCO指南推薦雙膦酸鹽可作為絕經(jīng)后(包括絕經(jīng)前使用卵巢功能抑制劑患者)乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌期間治療用藥2017年版中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范

雙膦雙鹽的副反應(yīng)1，最常見不適是輕度胃腸道不適，比如燒心，惡心感，嘔吐等。2，首次使用雙膦酸鹽的可能有感冒樣癥狀，如發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛等癥狀。3，下頜骨壞死是罕見的靜脈用雙膦酸鹽的嚴重不良反應(yīng)之一。4，腎功能損害5，還有一些較少見的并發(fā)癥，如結(jié)膜炎、葡萄膜炎和鞏膜炎等下頜骨壞死概率為萬分之一風(fēng)險因素：惡性腫瘤基礎(chǔ)病，使用類固醇激素，化療或放療；其他并發(fā)病，如口

腔衛(wèi)生不良，口腔疾病和感染（包括骨髓炎），貧血和凝血障礙，

50%由拔牙誘發(fā)。病因：

1，雙膦酸鹽定位于骨質(zhì)，抑制破骨細胞功能與骨轉(zhuǎn)換2，甲狀旁腺激素水平升高

3，具有潛在的抗血管生成性質(zhì)4，藥物隨唾液進入口內(nèi)，作用于口腔黏膜，促進細胞凋亡，延長

傷口愈合

5，促進放線菌在骨及周圍軟骨組織內(nèi)感染，導(dǎo)致頜骨炎癥及壞死骨丟失和骨質(zhì)疏松的管理管理措施臨床應(yīng)用及意義使用雙膦酸鹽雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石高親和力結(jié)合，其特異性地結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面上，抑制破骨細胞的功能，從而抑制骨吸收，對高危（T值≤-2.0）或中危（T值<-1.0）具有2個以上危險因素的絕經(jīng)后乳腺癌患者，推薦唑來磷酸4mg每6月一次改善生活方式推薦每日至少30min中等強度的運動，如步行、跑步等進食含鈣豐富的食物戒煙戒酒特別注意防止跌倒和身體猛烈撞擊補充鈣和維生素D絕經(jīng)后女性應(yīng)補充鈣劑和維生素D以保持BMD我國營養(yǎng)學(xué)會推薦的成人每日鈣（元素鈣）攝入量為800mg，絕經(jīng)后女性和老年人為1000mg我國成年人推薦劑量為200IU（5μg）/d，老年人的推薦劑量為400-800IU（10-20μg）/d；維生素D用于治療骨質(zhì)疏松癥時，劑量可為800-1200IU/d中華腫瘤雜志.2015;37(7):554-558.補充鈣和維生素D有助于降低骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生風(fēng)險有研究顯示，攝入高水平的鈣劑可使骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險降低20%1，鈣劑聯(lián)合維生素D可使絕經(jīng)后女性發(fā)生髖骨骨折的風(fēng)險降低18%21.LustbergMBetal.JClinOncol.2012Oct20;30(30):3665-74.

2.BoonenSetal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism.2007,92(4):1415-23鈣聯(lián)合維生素D與安慰劑對照，比較髖骨骨折風(fēng)險（95%CI）研究來源鈣聯(lián)合維生素D治療組更優(yōu)安慰劑組更優(yōu)權(quán)重（%）相對風(fēng)險（95%CI）進食含鈣豐富的食物奶類：全脂奶粉：鈣含量為1030毫克／100克；奶酪：590毫克／100克；牛奶：120毫克／100克。

豆制品：大豆：367毫克／100克；北豆腐：777毫克／100克；南豆腐：240毫克／100克。海產(chǎn)品：魚粉：7705毫克／100克；魚松：3970毫克／100克；蝦皮：2000毫克／100克；蝦米：882毫克／100克；海帶：348毫克／100克；海參：285毫克／100克；紫菜：264毫克／100克；熟魚干：257毫克／100克。

其它：芝麻醬：870毫克／100克；茶葉：325毫克／100克；金針菜：301毫克／100克；木耳：247毫克／100克；西瓜籽：237毫克／100克；南瓜籽（炒）：235毫克／100克；芹菜：187毫克／100克；花生仁：119毫克／100克。進食含維生素D豐富的食物常吃的食物中，除了多脂魚肝臟和蛋類以外，沒有幾種食物里面含有維生素D。人類大部分維生素D3的來源是靠皮膚暴露在紫外線下合成，以及靠攝入添加有維生素D3的配方食品。是否需要補充維生素D？有一些維生素D攝入不足的高危因素者需要補充。這些高危因素者包括：老年人、深色皮膚者、肥胖者、日曬不足者、本身有骨質(zhì)疏松者、長期慢性腸道疾病者等。目前不推薦沒有任何理由普遍的補充維生素D，人體自身含有的維生素D是足夠的，但是要經(jīng)過日曬才能轉(zhuǎn)化為利于鈣合成的活化維生素D肌肉關(guān)節(jié)痛的管理AI治療過程中肌肉關(guān)節(jié)痛的管理首先鑒別診斷：AI藥物？還是其他如風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性或腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)引起？AI引起的肌肉關(guān)節(jié)痛，相當(dāng)一部分隨著使用AI的延長，癥狀可能會逐步減輕。也可通過物理方法（如合適運動）減輕。癥狀嚴重的，可應(yīng)用非甾體類抗炎藥。如肌肉關(guān)節(jié)痛因一種AI引起，可換另一種AI。一些臨床研究證實，這種換藥可使50%以上的患者癥狀緩解。骨質(zhì)疏松引起的慢性骨痛多無明顯損傷，且持續(xù)時間較長；和其他疼痛不同，慢性骨痛常反復(fù)發(fā)作，程度時輕時重，因而鎮(zhèn)痛藥物要具備良好的安全性NSAIDs是治療骨質(zhì)疏松所致骨痛的首選用藥NSAIDs藥物我國《骨科常見疼痛的處理專家建議》：NSAIDs(非甾體抗炎藥)可分為傳統(tǒng)非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2（環(huán)氧合酶2）抑制劑用于輕、中度疼痛或重度疼痛的協(xié)同治療美國《手部，髖部和膝部骨關(guān)節(jié)炎的管理》：NSAIDs及COX-2抑制劑用于手、髖部及膝部骨關(guān)節(jié)疼痛，重度疾病時可增加劑量美國疼痛協(xié)會《關(guān)節(jié)炎疼痛治療臨床指南》：中度至重度疼痛，COX-2類非甾體抗炎藥（NSAIDS）(如西樂葆)是首選藥物；因其止痛強度較大，且不存在胃腸道副作用英國《骨關(guān)節(jié)炎：成人護理及管理指南》：當(dāng)撲熱息痛或外用NSAIDs對緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛無效時，應(yīng)考慮使用口服NSAID/COX-2抑制劑替代補充維生素D有助于緩解乳腺癌治療引起的骨骼疼痛

VITAL研究結(jié)果顯示：使用AI輔助治療的乳腺癌患者，適當(dāng)補充維生素D3（30000IU/周）可有效減少骨骼肌肉疼痛事件的發(fā)生率及發(fā)生時間RandomizedtrialofvitaminD3topreventworseningofmusculoskeletalsymptomsandfatiguei