抗生素治療的策略及其在肺部感染1-復(fù)制

抗生素治療的策略及其在肺部感染中的應(yīng)用合理把握細(xì)菌、抗生素、有機(jī)體的關(guān)系機(jī)體抗生素病原微生物吸收、分布、代謝、排泄

防御、免疫1940年青霉素用于臨床，開(kāi)創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀(jì)元。但是,臨床中存在不少濫用抗生素的情況,使得很多細(xì)菌/微生物就對(duì)抗生素已產(chǎn)生了嚴(yán)重的耐藥，有的甚至產(chǎn)生了多重耐藥。濫用抗生素的方式對(duì)病原體或感染無(wú)效或療效不強(qiáng)的藥物劑量缺乏或過(guò)大用于無(wú)細(xì)菌并發(fā)癥的病毒感染給藥時(shí)間或途徑不當(dāng)感染已控制仍用過(guò)分依賴抗菌素而無(wú)視機(jī)體或其它,如外科引流、清創(chuàng)產(chǎn)生耐藥或多重感染未改用他藥無(wú)指征預(yù)防用藥MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRSAPRP耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE耐萬(wàn)古霉素的腸球菌ESBL產(chǎn)生超廣譜β-Lac酶的KPN和EcoAmpC持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的陰溝腸桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌等Multi-res多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動(dòng)桿菌細(xì)菌耐藥--全球性難題G+球菌MRSA〔耐甲氧西林的金黃葡萄球菌〕MRSE〔耐甲氧西林的表皮葡萄球菌〕VRE〔耐萬(wàn)古霉素的腸球菌〕G-桿菌非發(fā)酵菌〔銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌、其他假單胞菌屬等〕ESBL〔大腸艾希菌、肺炎克雷伯桿菌〕AmpC〔陰溝腸桿菌〕當(dāng)前HAP面臨的耐藥菌小結(jié)ESBL和AmpC是ICU重癥感染致病菌耐藥的重要原因三代頭胞大量使用是導(dǎo)致G-菌出現(xiàn)ESBL和AmpC的主要原因,有文獻(xiàn)報(bào)道指出,三代頭孢使用3-18天后就可選擇出高產(chǎn)AmpC霉腸桿菌耐藥菌ESBL和AmpC使ICU重癥感染患者的病死率明顯增加,ESBL組死亡率(40%)明顯高于無(wú)ESBL組(18%〕,產(chǎn)AmpC霉腸桿菌屬感染患者死亡率是非耐藥菌感染患者的2倍碳青霉烯類抗生素、酶抑制劑制劑等敏感性較高持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的對(duì)策中重度感染應(yīng)選擇的抗生素：碳青霉烯類、四代頭孢、氟喹喏酮類、氨基糖苷類防止使用第三代頭孢、酶抑制劑復(fù)合藥

AmpC酶InoueK,etal.Chemotherapy1995,41(4):257-266銅綠假單胞菌建議治療方案－聯(lián)合用藥『1994～2001年中國(guó)重癥監(jiān)護(hù)病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷』

中華醫(yī)學(xué)雜志2003，83，5；385－340抗生素治療的策略1遵循藥代學(xué)藥效學(xué)的根本原理2經(jīng)驗(yàn)治療標(biāo)準(zhǔn)化升階梯治療降階梯治療3序貫治療4抗生素限制應(yīng)用或輪換應(yīng)用5局部抗生素的使用1.遵循藥代學(xué)藥效學(xué)的根本原理:抗菌藥物的分布與感染組織中抗菌藥物在機(jī)體內(nèi)的發(fā)揮必須使藥物到達(dá)一定的濃度,并能與病原菌充分接觸一定時(shí)間。因此要遵循藥代學(xué)藥效學(xué)的根本原理?？咕氐臅r(shí)間依賴和劑量依賴Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50到達(dá)最正確療效要求T>MIC60–70%－頭孢菌素類50%－青霉素類40%－碳青霉烯類MaximizingT>MIC提高劑量增加給藥頻率增加點(diǎn)滴時(shí)間連續(xù)靜脈點(diǎn)滴先給與負(fù)荷量，然后再把剩余的量應(yīng)用靜脈泵連續(xù)輸入延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間同樣的劑量和給藥間隔，用100-250ml的液體，但是點(diǎn)滴時(shí)間由0.5h延長(zhǎng)至3h藥物代謝動(dòng)力學(xué)(簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)或PK)和藥效學(xué)(PD)是臨床藥理學(xué)研究的兩個(gè)主要方面。PD主要研究機(jī)體對(duì)藥物的藥理和毒理反響,PK主要研究機(jī)體處置藥物的過(guò)程,主要涉及藥物的吸收、分布、代謝或生物轉(zhuǎn)化和排泄四個(gè)環(huán)節(jié)。既往在抗生素的應(yīng)用方面主要以最低抑菌濃度(MIC)或最低殺菌濃度(MBC)作為選藥的標(biāo)準(zhǔn),但這些參數(shù)只能說(shuō)明藥物體外抗菌活性的上下,而事實(shí)上抗生素在呼吸道感染中的臨床療效還受到血藥濃度、感染局部組織藥物濃度等因素的影響。PK提供了抗生素及其代謝物在體內(nèi)的量或濃度(血清、體液、組織濃度等)隨時(shí)間變化的規(guī)律和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),較單純的體外抗菌活性更加準(zhǔn)確和完善,并據(jù)此指導(dǎo)抗生素在肺部感染中有效而合理的給藥,協(xié)助制定抗生素的給藥種類、給藥途徑、給藥間隔等以最好的發(fā)揮其抗感染療效。在肺部感染中抗生素只有在到達(dá)感染部位后才能有效地殺滅細(xì)菌,而機(jī)體存在血-支氣管肺泡屏障,許多藥物方面的因素(如抗生素的脂溶性、PK常數(shù)、分子量、蛋白結(jié)合率等)和機(jī)體方面的因素[如呼吸道分泌物的多少和成分,對(duì)抗生素的結(jié)合和(或)滅活能力等]都影響著抗生素在支氣管分泌物中的濃度,后者常用以代表局部支氣管肺組織中的抗生素濃度。例如青霉素類抗生素在支氣管分泌物中的濃度僅為血清濃度的2%~5%,頭孢菌素類為9%~25%,較青霉素類透過(guò)血-支氣管肺泡屏障的能力稍好,故青霉素類抗生素主要因其對(duì)常見(jiàn)的肺部感染細(xì)菌敏感而選用,而頭孢菌素除其抗菌活性高外,在呼吸道的局部濃度亦足以治療大多數(shù)細(xì)菌所致的肺部感染。大多數(shù)氨基糖苷類在支氣管分泌物中的濃度可達(dá)血清濃度的30%左右,但此種局部濃度對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌來(lái)說(shuō)仍低于MIC,故臨床上較少單獨(dú)應(yīng)用。氟喹諾酮類抗生素大多數(shù)穿透力很好,在肺組織中可到達(dá)有效的血藥濃度。合理應(yīng)用抗生素

根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和感染局部選藥化腦：青霉素、羅氏芬、西力欣易穿透血腦屏障肺、泌尿系感染：選用藥物濃度高，膜通透性強(qiáng)，組織水平高的抗生素。如頭孢類、喹諾酮類危重病合并金葡菌、綠膿桿菌：萬(wàn)古霉素、復(fù)達(dá)欣、泰能、羅氏芬+丁安卡那聯(lián)合用藥對(duì)綠膿桿菌有協(xié)同作用抗生素治療的策略1遵循藥代學(xué)藥效學(xué)的根本原理2經(jīng)驗(yàn)治療標(biāo)準(zhǔn)化升階梯治療降階梯治療3序貫治療4抗生素限制應(yīng)用或輪換應(yīng)用5局部抗生素的使用經(jīng)驗(yàn)治療標(biāo)準(zhǔn)化治療細(xì)菌感染的理想程序:別離并確定病原菌;測(cè)定病原菌對(duì)常用藥的敏感性;選擇抗菌藥物和決定用藥途徑、劑量、療程;療效判定,停用或更改用藥。結(jié)合藥敏結(jié)果選用抗菌藥物是不斷充實(shí)和修正經(jīng)驗(yàn)治療所必須,單純經(jīng)驗(yàn)治療很容易陷入無(wú)針對(duì)性的長(zhǎng)期濫用廣譜抗菌藥物的困境。經(jīng)驗(yàn)治療標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化經(jīng)驗(yàn)治療的首要問(wèn)題是準(zhǔn)確選擇有效抗菌藥物,同時(shí)對(duì)劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)、程序和后續(xù)治療等要做到準(zhǔn)確無(wú)誤;盡早確定病原菌和獲得藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果,再結(jié)合臨床審核、修改、更正當(dāng)初的經(jīng)驗(yàn)治療方案。傳統(tǒng)的治療方案〔升階梯治療策略〕先使用抗菌譜比較窄、價(jià)格比較廉價(jià)、抗菌活性弱抗生素如果治療無(wú)效再換用活性更強(qiáng)的抗生素優(yōu)點(diǎn)：由于限制使用高級(jí)抗生素,耐藥菌株的篩選出來(lái)的可能行減??；費(fèi)用控制缺點(diǎn)：延誤治療時(shí)機(jī),不適用于嚴(yán)重感染升階梯,不恰當(dāng)?shù)钠鹗冀?jīng)驗(yàn)治療對(duì)臨床的影響病情早期迅速進(jìn)展感染持續(xù)存在病情好轉(zhuǎn)后又惡化再用更好抗菌素也不能提高生存率醫(yī)院死亡率及感染死亡率大局部耐藥革蘭氏陰性菌與不適當(dāng)抗生素治療有關(guān)新的治療方案〔降階梯治療策略〕早期強(qiáng)有力抗生素恰當(dāng)治療在可能情況下降階梯短療程2降階梯治療

降階梯治療是近年來(lái)提出的一種對(duì)于嚴(yán)重細(xì)菌感染,如醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的新的治療策略。是抗感染的經(jīng)驗(yàn)性治療方案，具有如下兩個(gè)特性：開(kāi)始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有可能的致病菌〔重拳猛擊〕隨后(48-72h)根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更有針對(duì)性〔精確打擊〕Dr.LucianoGattinoniProfessorofAnesthesiology,InstituteofEmergencySurgery,UniversityofMilan,Italy降階梯治療

經(jīng)驗(yàn)性治療重拳猛擊碳青霉烯類/酶抑制劑復(fù)合制劑、四代頭孢或加Van(Teico)或加抗真菌藥物

目標(biāo)性治療精確打擊2～3天后，根據(jù)細(xì)菌學(xué)結(jié)果+臨床療效,選用一個(gè)廣譜抗菌素或幾個(gè)抗菌素聯(lián)用廣覆蓋大萬(wàn)能

軍病真P結(jié)降階梯治療

經(jīng)驗(yàn)性治療重拳猛擊

目標(biāo)性治療精確打擊使用最廣譜的抗生素,目的在于防止因細(xì)菌耐藥所致的抗生素反復(fù)調(diào)試,最大可能地保障抗感染治療的療效,防止病情迅速惡化和多器官功能障礙,最終能夠挽救患者生命,并縮短住院日注重降級(jí)換用相對(duì)窄譜的抗菌方案以減少耐藥菌發(fā)生的可能,并優(yōu)化治療的本錢效益比。降階梯治療

醫(yī)院獲得性肺炎病原菌早期中期晚期135101520鏈球菌流感桿菌金葡菌MRSA腸桿菌肺克，大腸綠膿桿菌不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)在嚴(yán)重肺部感染降階梯治療的第一階段還應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療前留取病原學(xué)標(biāo)本,積極地獲取病原學(xué)診斷及其藥物敏感性結(jié)果(一般在24~72h左右),然后在降階梯治療的第二階段(后續(xù)治療)中可以有針對(duì)性地對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整,從廣譜抗生素〞降級(jí)〞換為相對(duì)窄譜的抗生素,從聯(lián)合治療過(guò)渡到單藥治療,以防止過(guò)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并減少耐藥性的發(fā)生,優(yōu)化本錢效益比。在第二階段治療中除需根據(jù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及藥物敏感試驗(yàn)外,也應(yīng)根據(jù)初始治療使患者病情改善的情況、患者自身的因素等確定所選用的抗生素及其治療療程,實(shí)施治療時(shí)間個(gè)體化。熱血片抗生素治療的策略1遵循藥代學(xué)藥效學(xué)的根本原理2經(jīng)驗(yàn)治療標(biāo)準(zhǔn)化升階梯治療降階梯治療3序貫治療4抗生素限制應(yīng)用或輪換應(yīng)用5局部抗生素的使用3序貫治療

廣義的含義是指治療中、重度感染時(shí)先采用胃腸外(主要指靜脈途徑)給予抗生素,待病情控制后轉(zhuǎn)換為口服抗生素的一種給藥方法。狹義的序貫療法是指同一種抗生素不同劑型間的轉(zhuǎn)換;同一級(jí)抗生素不同藥物間由靜脈改為口服給藥的方法稱為轉(zhuǎn)換療法。3序貫治療

呼吸道感染尤其是肺部感染是抗生素序貫治療報(bào)道最多的一類感染,其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)于中重度的感染首先選用靜脈給藥,其血藥濃度高、起效快,能夠盡可能迅速地控制感染,改善病情;在感染根本控制,臨床病癥明顯改善后,改為口服給藥,有助于降低醫(yī)療費(fèi)用,防止菌群紊亂,縮短住院時(shí)間,節(jié)省醫(yī)療資源。眾多的研究已說(shuō)明適宜的序貫治療對(duì)肺部感染的細(xì)菌去除率和隨訪滿意率方面與持續(xù)靜脈使用者間并無(wú)明顯差異。抗生素治療的策略1遵循藥代學(xué)藥效學(xué)的根本原理2經(jīng)驗(yàn)治療標(biāo)準(zhǔn)化升階梯治療降階梯治療3序貫治療4抗生素限制應(yīng)用或輪換應(yīng)用5局部抗生素的使用4抗生素限制應(yīng)用或輪換應(yīng)用抗生素限制應(yīng)用或輪換應(yīng)用策略(策略性換藥)主要是針對(duì)目前日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥問(wèn)題而提出必須改變重癥感染包括HAP的抗生素治療策略。該策略指有選擇性地限制/防止某一種或某一類抗生素的應(yīng)用而改用其他抗生素,在一段時(shí)間以后再恢復(fù)這種抗生素的應(yīng)用,主要是針對(duì)頭孢菌素類抗生素。抗生素尤其是頭孢菌素類應(yīng)用是耐藥細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素抗生素的限制使用〔Restriction〕或輪換使用(Rotation)是指限制某一種或某一類抗生素的應(yīng)用，改用其他抗生素一段時(shí)間以后，再恢復(fù)這種抗生素的應(yīng)用短程治療：成功實(shí)例：

⑴呼吸喹諾酮類治療慢阻肺急性加重〔AECOPD〕，3~5天療程和社區(qū)獲得性肺炎5天療程與標(biāo)準(zhǔn)7~10天療程一樣有效，而暴露于抗生素的時(shí)間縮短，有助于減少耐藥。⑵最難治的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，歐洲的一項(xiàng)多中心研究說(shuō)明，只要不是銅綠假單胞菌等發(fā)酵菌感染，8天療程與15天療程療效相當(dāng)，病死率分別為18.8%和17.2%，復(fù)發(fā)率分別為28.9%和26.0%，而8天療程組的無(wú)抗生素天數(shù)多于15天療程組〔13.1天對(duì)8.7天，P<0.001〕，其后發(fā)現(xiàn)多耐藥G一桿菌感染的頻率顯著減少〔42.5%對(duì)62.0%，P＝0.04〕。短程治療與標(biāo)準(zhǔn)化療一樣有效，更重要的是減少多耐藥菌的出現(xiàn)，無(wú)須擔(dān)憂療程不適導(dǎo)致復(fù)發(fā)。聯(lián)合治療？單藥治療？聯(lián)合用藥的理由協(xié)同作用補(bǔ)充單一用藥的抗菌譜缺乏！防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？聯(lián)合治療的價(jià)值有限聯(lián)合治療OR單藥治療可能為MDR感染者初始經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)采用聯(lián)合治療,直至下呼吸道病原菌培養(yǎng)結(jié)果確認(rèn)可單一用藥時(shí)(II)聯(lián)合AMG方案如果有效，應(yīng)在5-7d后停用(III)PA感染推薦聯(lián)合用藥，因?yàn)閱嗡幹委熞装l(fā)生耐藥。雖然聯(lián)合用藥不一定能防止耐藥，但可以防止