腫瘤綜合治療

腫瘤綜合治療2025/1/302病例一患者男，55歲；2012-04月出現(xiàn)進食哽噎感；胃鏡：食管距門齒30-35cm低分化鱗癌；胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)；Ⅳ期2025/1/303CT術(shù)后病理：食管中-低分化鱗狀細胞癌，浸潤肌層，賁門旁淋巴結(jié)(2/17)有癌轉(zhuǎn)移，食管旁淋巴結(jié)(0/2)、食管切緣、胃切緣、“吻合口”均未見癌轉(zhuǎn)移。手術(shù)2025/1/304病例二患者男，47歲；2012-02月出現(xiàn)進食哽噎感；鋇餐提示食管下段癌；病灶局限2025/1/305手術(shù)，術(shù)后病理：食管中分化鱗狀細胞癌，癌組織侵犯食管壁全層至外膜層，上下切緣未見癌組織累及，食管周淋巴結(jié)(2/3)和賁門周淋巴結(jié)(3/22)見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后輔助CT/過程中多發(fā)轉(zhuǎn)移2025/1/306概念綜合治療synthetictherapy多手段治療multimodalitytherapy多學科綜合治療multidisciplinarysynthetictherapy根據(jù)病人的身心狀況、腫瘤的具體部位、病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨向，結(jié)合細胞分子生物學的改變，有計劃地、合理地應用現(xiàn)有的多學科各種手段，以最適當?shù)慕?jīng)濟費用取得最好的治療效果，同時最大限度地改善病人的生活質(zhì)量。2025/1/307概念這一概念基于生物-社會-心理醫(yī)學模式，強調(diào)了不同學科從理論到實踐對腫瘤治療的參與，而并非是不同治療方法的簡單相加。這一概念強調(diào)了病人的身心狀況和疾病兩個方面，強調(diào)了成本效益的社會醫(yī)學觀點，強調(diào)了重視治療效果與生活質(zhì)量的統(tǒng)一，就目前的認識水平而言，是一個較為全面的概念，對惡性腫瘤的臨床治療有重要指導意義。2025/1/308惡性腫瘤治療方法的歷史發(fā)展體液學說——公元前400年由醫(yī)學之父希波克拉底創(chuàng)立，公元前00年蓋倫時代發(fā)展而成，在1000多年的時間里，腫瘤治療以內(nèi)科為主?，F(xiàn)代治療——始于19世紀末，逐漸形成了內(nèi)科、外科、放射三種最主要手段。腫瘤外科：Halsted1882年首創(chuàng)的乳腺癌根治術(shù)；腫瘤外科迅猛發(fā)展，達到幾乎人體所有重要臟器的惡性腫瘤都可經(jīng)手術(shù)治療，居主導地位。放射治療：是腫瘤治療的第二種主要手段。自1948年60Co在休斯頓第一次投入使用之后，至今X線、60Co、直線加速器便形成了目前腫瘤放療的基本格局。2025/1/309惡性腫瘤治療方法的歷史發(fā)展腫瘤化學治療：1943年烷化劑治療霍奇金病獲得成功是現(xiàn)代腫瘤化學治療的開端；1957年合成的環(huán)磷酰胺和氟脲嘧啶的合成；70年代提出腫瘤內(nèi)科學（medicaloncology)的概念，這標志著腫瘤化療從過去單一尋找新藥，發(fā)展成包括藥物治療、細胞增殖動力學的應用和免疫學在內(nèi)的一個新的學科。2025/1/3010惡性腫瘤治療方法的歷史發(fā)展1980年，腫瘤生物治療（第四種模式、Resenberg）：IL-2的臨床應用（細胞因子療法）；腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL)（過繼性免疫治療）；1985年，提出腫瘤綜合治療，術(shù)前新輔助化療；其后，分子靶向治療……腫瘤治療模式手術(shù)放療化療生物免疫分子靶向微創(chuàng)介入2025/1/3012多學科綜合治療的目的延長病人的無瘤生存期；延長病人總的生存期；盡量減少近期及遠期毒副作用；提高病人的生存質(zhì)量；符合成本效益原則。2025/1/3013多學科綜合治療的基本原則局部與全身并重的原則；分期治療的原則；個體化治療原則；生存率與生活質(zhì)量并重的原則；不斷求證的原則；成本與效果并重的原則；中西醫(yī)并重的原則2025/1/3014多學科綜合治療的模式非手術(shù)多學科綜合治療；術(shù)后輔助性放、化療（adjuvantchemotherapyorradiotherapy)；新輔助治療（neoadjuvanttherapy)；2025/1/3015傳統(tǒng)模式，對于比較局限的惡性腫瘤，這是最為常用的一種模式；各期乳腺癌病人術(shù)后進行化療或/和內(nèi)分泌治療，不但可以提高治愈率，而且病人的生活質(zhì)量也有改善。術(shù)后輔助性放、化療

adjuvantchemotherapyorradiotherapy2025/1/3016新輔助治療

neoadjuvanttherapy局部治療前的全身化療或放療；目的減少原發(fā)灶的腫瘤負荷，使局部得到控制。在理論上，術(shù)前化療和放療比術(shù)后更有效，因為血供較好；可控制原來局部晚期腫瘤（腫瘤邊緣可能侵及重要組織，外科醫(yī)生認為不能切除）、跳躍式轉(zhuǎn)移灶和難以辨認的轉(zhuǎn)移灶；2025/1/3017由于術(shù)前輔助性治療減少了腫瘤細胞數(shù)有可能減少抗藥性克隆出現(xiàn)的機會；動物模型顯示，在原發(fā)腫瘤切除前給予化療可阻止術(shù)后轉(zhuǎn)移癌的生長；可直接評價治療效果，可依效果來選擇術(shù)后治療方案；由于新輔助治療的效果，腫瘤的縮小可減少切除范圍，從而保護正常器官的功能。2025/1/3018新輔助治療的缺點可能增加費用和出現(xiàn)治療的急性毒性反應；如無效則失去了對局部病灶的控制的較早時機，促進腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移；術(shù)前放療所致的疤痕和纖維組織化可增加手術(shù)的難度，新輔助治療所致的血供減少可延遲手術(shù)切口的愈合；可能影響病理準確分期，影響術(shù)后制定輔助治療方案；2025/1/3019新輔助治療的概況有效并已作為標準治療：肛管癌：已證實幾乎90%的病人采用新輔助治療能使腫瘤全部消失，并保存直腸功能；尤文氏肉瘤：先作新輔助治療其后手術(shù)和（或）放療，5年生存率達50~70%；肝母細胞瘤：對在診斷時不能切除的肝母細胞瘤經(jīng)新輔助化療后70%以上可手術(shù)切除；成骨肉瘤：作術(shù)前化療保護病人的患肢已為標準治療，術(shù)后經(jīng)病理證實化療效果好的占70~80%，5年無癌生存率為92%。2025/1/3020作為器官保護治療頭頸部腫瘤：咽、喉和口腔的鱗癌新輔助化療+放療，3年生存期為41%，而單獨放療者僅23%；小兒橫紋肌肉瘤：腫瘤原發(fā)于膀胱者用新輔助化療可保護膀胱功能，3年生存期為90%。用新輔助化療可縮小女孩生殖道橫紋肌肉瘤的切除范圍；直腸癌：先作放療或化療然后作手術(shù)，5年生存期為72%，而單純手術(shù)者的5年生存率僅為40%；四肢軟組織肉瘤：術(shù)前化或放療使腫瘤縮小允許腫瘤全切而又保護神經(jīng)血管束。2025/1/3021非手術(shù)多學科綜合治療化療聯(lián)合放射治療；化療聯(lián)合深部腫瘤熱療；化療聯(lián)合免疫治療；化療聯(lián)合分子靶向治療；抗血管治療聯(lián)合放、化療2025/1/3022化療聯(lián)合放療應用能直接改變放射生存曲線的化療藥物；使用能增加放射反應率的藥物如乏氧增敏劑；利用各自的作用機制療效相加。藥物細胞毒作用與放療的聯(lián)合作用ADM抑制拓撲異構(gòu)酶-II抑制DNA修復BLMDNA鏈的降解抑制DNA修復CDDP使DNA形成交鏈狀抑制SLDR和PLDR5-FU抑制胸腺嘧啶的合成抑制DNA修復MTX抑制二氫葉酸還原酶相加作用PLDR，potentiallylethaldamagerepair；SLDR,sublethaldamagerepair2025/1/3023化療聯(lián)合放療模式序貫療法（sequentialtherapy）：避免兩種方法的直接毒性相加，每種治療都可以全量應用。以遠處轉(zhuǎn)移傾向為主的腫瘤或相對晚期的腫瘤應先行化療，以局部蔓延和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主要傾向或相對早期的腫瘤應先上放療。同步療法（concurrenttherapy）：特點是把化療的局部細胞減少效應和放療增敏有效地結(jié)合，有毒性相加作用，有時需各自減量。這一治療模式并不是兩種治療方法的簡單相加。交替療法（alternatingtherapy）：也稱“三明治”療法，其模式是化療-放療-化療。與同時療法模式相比，它的毒性作用較少，病人的耐受性提高；與序貫療法比，療效相對較好。臨床主要用于鼻咽癌、不能手術(shù)的食管癌。2025/1/3024非手術(shù)多學科綜合治療化療聯(lián)合深部腫瘤熱療；化療聯(lián)合免疫治療；化療聯(lián)合分子靶向治療；抗血管治療聯(lián)合放、化療2025/1/3025綜合治療中的新手段生物治療（tumorbiotherapy）；熱療；介入治療；靶向治療2025/1/3026生物治療，biotherapy概念：指利用生物反應調(diào)節(jié)劑（biologicalresponsemodifier,BRM）直接或間接地修飾宿主與腫瘤的關(guān)系，從而激發(fā)和增強機體對腫瘤的生物應答，達到控制和消滅體內(nèi)微小殘留病灶，甚至使晚期腫瘤得到部分或完全緩解的治療方法；特異性主動免疫→腫瘤疫苗；非特異性主動免疫→細胞因子、細菌提取物；特異性被動免疫→靶向性抗體、特異性免疫活性細胞；非特異性被動免疫→非特異性免疫活性細胞；2025/1/3027熱療

利用物理療法使腫瘤組織加熱，達到殺滅或抑制腫瘤生長的目的；2025/1/3028介入治療

一般而言，介入治療指在X線、超聲、磁共振等影像設備引導下，采用特定規(guī)格的穿刺針、導管、引流管等器械進行的藥物灌注、血管栓塞、液體引流、支架置入等治療；血管性介入；非血管性介入治療。中醫(yī)藥治療改善患者癥狀，穩(wěn)定病灶、增強體質(zhì)，提高對治療的耐受性；提高患者免疫功能；增效減毒治療并發(fā)癥：緩解癌性發(fā)熱、減輕癌性疼痛；延長患者生存時間；調(diào)節(jié)機體功能，改善患者心理狀態(tài)2025/1/3029分子靶向治療腫瘤分子靶向治療是目前最受重視的熱點研究課題，是內(nèi)科腫瘤學前進中新的里程碑靶向治療：針對細胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點的治療，具有靶向性和非細胞毒性分子靶向治療的藥物可大致分為單克隆抗體和小分子化合物兩大類2025/1/30302025/1/3031分子靶向藥物銷售額2010年325億美元2013年達485億美元未來十年將會增至600億美元2025/1/3032單抗和小分子抑制劑的區(qū)別

單克隆抗體

小分子靶向物作用部位細胞外細胞內(nèi)作用方式和受體結(jié)合競爭抑制作用機理阻斷信號傳導阻斷信號傳導激活免疫殺傷無副作用阻斷信號的副作用同左異源蛋白的作用無2025/1/3033單抗類利妥昔單抗（美羅華）B細胞淋巴瘤Rituximab作用靶點：CD20曲妥珠單抗（赫賽汀）轉(zhuǎn)移性乳腺癌Trastuzumab作用靶點：HER2西妥昔單抗（愛必妥）晚期結(jié)直腸癌、頭頸部癌Cetuximab作用靶點：EGFR2025/1/3034貝伐單抗Bevacizumab（安維丁靶點VEGFRPanitumumab晚期結(jié)直腸癌（Vectibix）作用靶點：EGFR尼妥珠單抗：頭頸部腫瘤MPDL3280APD-L1IpilimumabCTLA-4RNivolumabPD-1R2025/1/3035小分子靶向藥物吉非替尼EGFR肺腺癌厄洛替尼EGFR肺腺癌埃克替尼EGFR肺腺癌伊馬替尼Bcl-Abl酪氨酸激酶慢粒、GIST拉帕替尼Her-1，2晚期乳腺癌克唑替尼ALK某些肺癌索拉菲尼多靶點腎癌、肝癌舒尼替尼多靶點腎癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤依維莫司mTOR腎癌2025/1/3036其他Bortezomib，靶點：蛋白酶體，治療多發(fā)性骨髓瘤內(nèi)皮抑素（恩度）：血管內(nèi)皮細胞2025/1/3037靶向治療前景分子靶向治療現(xiàn)階段還不能替代傳統(tǒng)治療如手術(shù)、放療、化療等；靶向藥物副作用低、治療指數(shù)高、靶向藥物之間的聯(lián)合、多靶點藥物的開發(fā)或靶向藥物與化療、放療的聯(lián)合；重大意義在于可以使治療更具靶向性，更好的實現(xiàn)治療的個體化；靶向治療必須找到藥物賴以發(fā)揮作用的靶如：吉非替尼與EGFR基因突變相關(guān)2025/1/3038EGFR未知患者？晚期非小細胞肺癌：新的一線治療策略EGFR突變患者30％EGFR檢測NP+C225:16M腺癌(非鱗)35%其他鱗癌35%ErlotinibGefitinibMST：20-24M力比泰+順鉑：11.8MECOG15948-10M健擇+鉑10.4M非腦轉(zhuǎn)移紫杉醇卡鉑+貝伐單抗：12.5M或EGFR野生型患者70%EGFRERCC1?RRM1??-tublin?2025/1/3039腫瘤抗血管治療實質(zhì)（parenchyma）間質(zhì)—（stroma）血管、淋巴管？、間質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)、組織液—微環(huán)境腫瘤血管腫瘤微環(huán)境腫瘤轉(zhuǎn)移2025/1/3040腫瘤血管對腫瘤微環(huán)境的影響異常腫瘤血管導致惡性腫瘤微環(huán)境1、腫瘤血管不成熟→對大分子、紅細胞通透性高→腫瘤間質(zhì)出血、蛋白含量高→腫瘤間質(zhì)壓力持續(xù)升高2、腫瘤間質(zhì)壓力升高→乏氧加重→異常血管2025/1/3041JainRK.NatMed2001;7:987–989;正常血管腫瘤血管2025/1/3042腫瘤抗血管治療臨