《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤》課件

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤腫瘤發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜過程，涉及細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的紊亂。本文將探討信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤之間的關(guān)系，并介紹靶向治療的最新進展。引言信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是細胞感知外界環(huán)境變化并做出相應(yīng)反應(yīng)的關(guān)鍵機制。它調(diào)控著細胞的增殖、分化、凋亡、遷移等生命活動。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的異常密切相關(guān)。癌基因的激活或抑癌基因的失活會導(dǎo)致細胞信號通路失衡，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本概念受體細胞表面或細胞內(nèi)部的蛋白質(zhì)，可以識別并結(jié)合特定的信號分子。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體被激活后，啟動一系列的蛋白質(zhì)間相互作用，傳遞信號。效應(yīng)器信號通路最終到達的靶點，執(zhí)行相應(yīng)的生物學(xué)功能。細胞膜受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體類型細胞膜受體主要包括：生長因子受體、細胞因子受體、G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道受體。信號識別細胞膜受體識別并結(jié)合特定的配體，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。信號傳遞受體被激活后，通過一系列的蛋白質(zhì)間相互作用，將信號傳遞到細胞內(nèi)部。細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1RAS-MAPK通路：調(diào)控細胞增殖、分化、凋亡。2PI3K-Akt通路：調(diào)控細胞存活、增殖、血管生成。3p53信號通路：調(diào)控細胞周期、DNA損傷修復(fù)、凋亡。生長因子受體1表皮生長因子受體(EGFR)參與調(diào)控細胞增殖、分化、血管生成。2血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)參與調(diào)控血管生成、淋巴管生成。3血小板衍生生長因子受體(PDGFR)參與調(diào)控細胞增殖、遷移、血管生成。細胞因子受體白細胞介素-1受體(IL-1R)參與調(diào)控炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)。腫瘤壞死因子受體(TNFR)參與調(diào)控細胞凋亡、炎癥反應(yīng)。G蛋白偶聯(lián)受體受體激活G蛋白偶聯(lián)受體與配體結(jié)合后，激活G蛋白。信號傳遞激活的G蛋白可以激活或抑制下游的效應(yīng)器酶，如腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C。生物效應(yīng)效應(yīng)器酶的活化或抑制會改變細胞內(nèi)第二信使的濃度，進而影響細胞的功能。核受體1受體激活2與DNA結(jié)合激活的核受體與DNA結(jié)合，調(diào)控基因表達。3基因表達基因表達的改變會導(dǎo)致細胞功能的改變。膜受體與酶活性1受體激酶受體本身具有酶活性，可以磷酸化下游的信號分子。2受體偶聯(lián)激酶受體可以激活與之偶聯(lián)的激酶，進而磷酸化下游的信號分子。3信號傳遞通過磷酸化或去磷酸化，信號得以傳遞。信號級聯(lián)反應(yīng)1放大信號在傳遞過程中，通過級聯(lián)反應(yīng)，可以實現(xiàn)信號的放大。2特異性不同信號通路之間可以相互交叉，實現(xiàn)信號的多樣性和特異性。3調(diào)節(jié)信號通路中存在復(fù)雜的調(diào)控機制，確保信號的精確傳遞和及時終止。細胞增殖調(diào)控周期蛋白依賴性激酶(CDK)調(diào)控細胞周期進程，促進細胞增殖。生長因子促進細胞增殖，啟動細胞周期。細胞周期調(diào)控1G1期細胞生長，合成蛋白質(zhì)和RNA，準備進入S期。2S期DNA復(fù)制，每個染色體復(fù)制成兩份。3G2期細胞繼續(xù)生長，合成蛋白質(zhì)，準備進入M期。4M期細胞分裂，形成兩個子細胞。細胞存活與凋亡凋亡信號來自內(nèi)部或外部的信號，誘導(dǎo)細胞凋亡。凋亡執(zhí)行者一組蛋白，執(zhí)行細胞凋亡過程。細胞死亡細胞發(fā)生一系列的形態(tài)變化，最終死亡并被吞噬。細胞分化調(diào)控細胞命運決定細胞接受信號，決定其最終的發(fā)育方向?；虮磉_改變細胞分化伴隨著基因表達的改變，表達特定的蛋白質(zhì)。細胞功能改變細胞分化導(dǎo)致細胞形態(tài)、大小和功能的改變。細胞遷移及黏附細胞骨架為細胞遷移提供結(jié)構(gòu)支持。細胞外基質(zhì)為細胞遷移提供支架和引導(dǎo)作用。細胞黏附分子介導(dǎo)細胞之間的相互作用，以及細胞與基質(zhì)之間的黏附。腫瘤發(fā)生與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)癌基因激活癌基因過度表達或突變，促進細胞增殖、抑制細胞凋亡。抑癌基因失活抑癌基因失活，導(dǎo)致細胞增殖失控、凋亡受阻。細胞周期失控細胞周期失控，導(dǎo)致腫瘤細胞無限增殖。癌基因與抑癌基因癌基因促進細胞增殖、抑制細胞凋亡的基因。抑癌基因抑制細胞增殖、促進細胞凋亡的基因。腫瘤相關(guān)信號通路1RAS-MAPK通路：在多種腫瘤中被激活，促進細胞增殖、血管生成。2PI3K-Akt通路：在多種腫瘤中被激活，促進細胞存活、增殖、血管生成。3p53信號通路：在多種腫瘤中被抑制，導(dǎo)致細胞增殖失控、凋亡受阻。表皮生長因子受體家族EGFR表皮生長因子受體，在多種腫瘤中被過度表達或突變，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。HER2人類表皮生長因子受體2，在乳腺癌等腫瘤中被過度表達，促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。HER3人類表皮生長因子受體3，在多種腫瘤中被過度表達，與EGFR、HER2相互作用，促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。RAS-MAPK通路1受體激活2RAS激活RAS蛋白被激活，傳遞信號到下游。3MAPK激酶級聯(lián)一系列激酶被激活，最終激活轉(zhuǎn)錄因子。4基因表達轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因表達，影響細胞增殖和存活。PI3K-Akt通路1受體激活受體被激活，啟動PI3K-Akt通路。2PI3K激活PI3K被激活，磷酸化PIP2，生成PIP3。3Akt激活A(yù)kt被PIP3激活，磷酸化下游的靶蛋白。4細胞功能改變Akt的激活導(dǎo)致細胞增殖、存活、血管生成等功能的改變。p53信號通路1DNA損傷細胞受到DNA損傷時，激活p53信號通路。2p53激活p53蛋白被激活，作為轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控基因表達。3細胞命運決定p53可以誘導(dǎo)細胞周期停滯、DNA修復(fù)，或誘導(dǎo)細胞凋亡。腫瘤發(fā)生的信號通路異常癌基因激活癌基因突變或過度表達，導(dǎo)致信號通路失衡，促進腫瘤細胞的增殖。抑癌基因失活抑癌基因失活，導(dǎo)致細胞增殖失控，促進腫瘤的發(fā)生。靶向治療原理與策略1靶點識別選擇與腫瘤細胞增殖、存活、轉(zhuǎn)移等相關(guān)的重要信號通路。2藥物研發(fā)開發(fā)特異性抑制腫瘤細胞信號通路的藥物。3臨床應(yīng)用對特定腫瘤進行靶向治療，抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。靶向治療藥物研發(fā)進展小分子抑制劑可以結(jié)合并抑制特定的酶或蛋白，阻斷信號通路。單克隆抗體可以識別并結(jié)合腫瘤細胞表面的受體，阻斷信號通路或殺死腫瘤細胞。EGFR抑制劑吉非替尼第一代EGFR抑制劑，對EGFR突變的非小細胞肺癌有效。厄洛替尼第二代EGFR抑制劑，對EGFR突變的非小細胞肺癌有效，且耐藥性低于吉非替尼。阿法替尼第三代EGFR抑制劑，對EGFR突變的非小細胞肺癌有效，且耐藥性更低。腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑臨床應(yīng)用非小細胞肺癌EGFR抑制劑、ALK抑制劑、MET抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑。乳腺癌HER2抑制劑、CDK4/6抑制劑。結(jié)直腸癌VEGF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑。信號通路交叉調(diào)控與耐藥機制1信號通路之間相互作用信號通路之間存在復(fù)雜的交叉調(diào)控，導(dǎo)致耐藥機制。2新的靶點靶向治療藥物的研發(fā)需要考慮