MS高血壓發(fā)病機制與治療新策略黃振文教授

代謝綜合征(MS)代表了一系列心血管危險因子的聚集狀態(tài),包括肥胖、高血壓、血糖異常、致動脈粥樣硬化的血脂紊亂等多種代謝異常其共同的病理生理基礎是胰島素抵抗MS與動脈粥樣硬化性CVD(ASCVD)和2型糖尿病(T2DM)的危險高度相關KashyapSR,DeFronzoRA.Theinsulinresistancesyndrome:physiologicalconsiderations.DiabetesVascDisRes,2007,4:13-19.

代謝綜合征診斷標淮1998年WHO標準

IGT/IFG或胰島素抵抗,加以下2項:①BP≥140/90mmHg②TG≥1.7mmol/L或HDL-C男<35mg/dL;女<39mg/dL③肥胖:腰臀比男>0.90,女>0.85或BMI>30kg/m2④微量白蛋白尿(≥20

g/min)⑤其他:高尿酸血癥、PAI-1含量高2002年美國ATPIII標準下列5項中任何3項:①空腹血糖>6.1mmol/L(包括T2DM)

②血壓≥130/85mmHg或正在治療③TG≥1.65mmol/L④HDL-C:

男<1.04mmol/L,

女<1.30mmol/L⑤肥胖:腰圍男≥102cm,

女≥88cm2005年IDF標準腰圍:美國男≥102cm/女≥88cm;歐洲男≥94cm/女≥80cm;中國男≥90cm/女≥80cm再加4項中2項:①TG≥1.65mmol/L②HDL-C:男<1.04mmol/L;女<1.30mmol/L③SBP≥130或DBP≥85mmHg④FPG>6.1mmol/L(包括T2DM);或

FPG>5.6mmol/L,應作OGTT,但不是必須2004年中國標準①肥胖:BMI≥25.0kg/m2②高血壓:BP>140/90mmHg③血脂異常:TG≥1.65mmol/L和/或HDL-C:男<0.91mmol/L;

女<1.04mmol/L④血糖:FPG≥6.1mmol/L或負荷后(pg2h)

≥7.8mmol/L或已確診T2DMMS核心:中心性肥胖、胰島素抵抗

內臟肥胖TNF

血管緊張素原NEFA

脂聯(lián)素腎上腺髓質素ROS高熱量/高脂肪低體力活動胰島素抵抗鹽鉀刺激抑制ROS:脂質過氧化物胰島素抵抗

胰島素抵抗不是一種疾病,而是一種病理生理狀態(tài).包括:

①空腹血糖異常、糖耐量異常②脂質異常:高甘油三酯、低HDL、小而密的LDL↑/餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆積③內皮功能障礙:單核細胞粘附、血漿細胞粘附分子濃度↑、內皮-依賴的血管擴張↓

④促凝因子:PAI-1、纖維蛋白原↑⑤血動力學改變:交感神經(jīng)活性↑,腎鈉潴留⑥炎癥標志:CRP、WBC↑⑦血尿酸濃度↑⑧睪丸分泌(卵巢多囊)增多⑨睡眠呼吸不正常

BakrisGL.CurrentPerspectivesonHypertensionandMetabolicSyndrome.JManagCarePharm.2007;13(5):S3-S5

肥胖

血脂紊亂易血栓癥高血壓糖耐量異常小而密LDL↑TG↑HDL↓ASCVDT2DM胰島素抵抗

高胰島素血癥伴隨胰島素抵抗的臨床綜合征

①代謝綜合征(MS)

②2

型糖尿?、蹌用}粥樣硬化性CVD④原發(fā)性高血壓(50%有胰島素抵抗)⑤卵巢多囊綜合征(易患糖尿病)⑥非酒精性脂肪肝(肥胖)⑦某些類型的癌(乳腺癌)⑧睡眠呼吸暫停故胰島素抵抗涵義更廣,MS則只是其中一種代謝綜合征高血壓診斷MS中高血壓診斷切點:WHO定義≥140/90mmHgATPIII和IDF定義≥130/85mmHg(屬“高血壓前期”,有發(fā)展為臨床高血壓的高危險性)中國MS定義≥140/90mmHg

MS人群高血壓患病,男性84.2%,女性76.7%MS患者高血壓病因/發(fā)病機制MS患者的高血壓:除與遺傳、生活方式(缺乏運動、高鹽飲食、吸煙、飲酒)等常見因素有關外肥胖、胰島素抵抗/繼發(fā)高胰島素血癥起著重要作用1.胰島素抵抗與RAAS激活

高胰島素血癥刺激血管壁和心臟RAAS系統(tǒng),誘發(fā)高血壓與動脈硬化。血管緊張素Ⅱ又可能通過抑制胰島素信號轉導,促進胰島素抵抗,引起惡性循環(huán)

2.高胰島素血癥提高交感活性

直接刺激腎上腺和交感系統(tǒng)(SNS),引起血壓增高和心率加快;同時使RAAS系統(tǒng)分泌增加,加重高血壓3.高胰島素血癥與體液貯留

高胰島素血癥增加血管壁和腎臟的鹽敏感性,近端腎小管鈉的重吸收增加,導致體液潴留4.胰島素抵抗與內皮功能異常

胰島素抵抗,減弱胰島素介導的NO生成,損傷內皮功能,導致血管收縮,血壓升高,導致血管重塑1.5脂肪組織局部RAAS的激活

體脂增加可促使脂肪組織局部RAAS激活,

引起血管活性蛋白基因特異性過度表達,在肥胖性高血壓中有重要作用,且不依賴水、鈉潴留。6.高瘦素血癥和低脂聯(lián)素血癥

BMI增高,瘦素增高,血壓明顯高

BMI增高,脂聯(lián)素越低,血壓顯著高

1.7血管平滑肌鈉泵和鈣泵失調

胰島素抵抗可引起血管平滑肌細胞內鈉、鈣潴留,增強血管對縮血管物質的反應,導致血管收縮和血壓增高

1.8脂代謝紊亂與脂毒性血漿FFA水平增高,過多TG在組織細胞沉積,引起細胞調亡和組織纖維化,導致微血管功能障礙,即所謂脂毒性。脂毒性與血壓增高和微血管功能障礙相關MS患者高血壓的治療

尚無“MS高血壓防治指南”,根據(jù)ATPⅢ

MS的血壓目標值:<130/85mmHg有靶器官損害(心肌肥厚等)/

T2DM:

<130/80mmHg

合并腎損害(白蛋白尿):

<115/75mmHg

對高血壓的治療不應僅僅停留在降壓上,而應對胰島素抵抗進行及早控制,并對多重危險因素進行綜合防治1.強調生活方式干預

1.1減肥

78%男性和65%女性高血壓歸于超重標準體重(kg)=身高cm

105(110)

1.2

低鹽

高鹽降低胰島素敏感性,且不能被噻唑烷類所改善TZDs是通過恢復受損的PI3激酶活性來改善胰島素抵抗而高鹽是使PI3的胰島素信息路徑受損而引起胰島素抵抗

1.3運動有利于減肥和改善胰島素抵抗鍛煉越多受益越大,≥60min/d有氧運動避免長期靜坐看電視和玩計算機游戲2.強調改善胰島素抵抗胰島素抵抗是MS患者高血壓的基本發(fā)病機制,MS患者降壓治療,應及早改善胰島素抵抗胰島素增敏劑:雙胍類與噻唑烷二酮類

(TZDs,PPAR

激動劑

)均能改善胰島素抵抗.2.1二甲雙胍是唯一對MS無不利影響的藥:不加重心衰;與磺脲類/胰島素相比,CV事件和死亡率均低血糖尚正常,用格華止、TZDs或聯(lián)用;B細胞受損(臨床高血糖),格華止+胰島素促泌劑改善胰島素抵抗,可預防T2DM和CV事件;減肥效果與減肥藥相當

因此,目前雙胍類是MS首選藥物2.2TZDs類匹格列酮(瑞彤)、羅格列酮(文迪雅):PPAR-

激動劑,能改善胰島素抵抗瑞彤↓T2DM死亡率,減少MI和卒中發(fā)生率晚近,Nissen薈萃24項研究:文迪雅CV事件↑43%,心臟死亡↑64%,引起爭議RECORD研究:2001~2008年,中期分析文迪雅并未↑CV事件,但尚不是最終定論。FDA已將文迪雅說明書心肌缺血事件列入安全警告部分此外,該類藥引起體液潴留,可能惡化心功能3.

正確使用降壓藥物ACEI/ARB首選:改善胰島素抵抗鈣拮抗劑首選:不影響糖代謝(施慧達、波依定等)

Opie薈萃58010例高血壓治療4年:

ACEI和ARBs↓新發(fā)DM20%鈣拮抗劑↓16%

β阻滯劑/利尿劑↑新發(fā)DM是對照組4倍

受體阻滯劑對胰島素敏感性的影響賽利洛爾35%卡維地洛13%

地來洛爾

10%-17%

心得靜-21%

美托洛爾-22%

阿替洛爾-33%

心得安-40-30-20-10010203040不同類型ARBs對PPAR

激活強度(BensonSC,etal.Hypertension,2004,43:993-1002)替米沙坦23纈沙坦厄貝沙坦14活性倍數(shù)坎地沙坦奧美沙坦依普沙坦坦氯沙坦活性代謝產(chǎn)物磷酸烯醇丙酮酸羧激酶50100150200250300350400替米沙坦

不同ARBs在體內的分布容量(藥物進入全身組織能力的指數(shù))

450500纈沙坦奧美沙坦氯沙坦

氯沙坦活性代謝產(chǎn)物坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦:部分PPAR

激動劑mmol/L25201510500.1110100Luciferase活性(x-foldinductionovervehicletreatedcells)吡格列酮替米沙坦Circulation,2004，109:2054-20574.

強調多種危險因素綜合控制

對MS患者不能單獨考慮降血壓,應強調降糖、降壓、降脂、抗凝和降低血液粘稠度等綜合治療已顯示綜合強化治療可使微血管疾病和大血管疾病進展的風險降低40%~60%血糖控制

建議用OGTT檢測MS而血糖正常者實際上,有IFG的人OGTT證實一些人已經(jīng)患了T2DM不同F(xiàn)PG切點:高血糖漏診48~64%ADA2003.11將正常FPG切點由6.1mmol/L下調至5.6mmol/L用6.1mmol/L作切點:高血糖漏診64%用5.6mmol/L作切點:高血糖漏診48%

即使FPG診斷切點作調整,仍需作OGTTUKPDS研究顯示,HbA1c每減少1%,

DM相關的死亡風險減少21%,心肌梗死減少14%對已患DM者餐前血糖:5.1~6.1mmol/L

餐后2h血糖:

7.0~7.8mmol/LHbA1c<6.5%贈送精美圖標1、字體安裝與設置如果您對PPT模板中的字體風格不滿意，可進行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項卡中，點擊“替換”按鈕右側箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”下拉列表中選擇替換字體。點擊“替換”按鈕，完成。392、替換模板中的圖片模板中的圖片展示頁面，您可以根據(jù)需要替換這些圖片，下面介紹兩種替換方法。方法一：更改圖片選中模版中的圖片（有些圖片與其他對象進行了組合，選擇時一定要選中圖片本身，而不是組合）。單擊鼠標右鍵，選擇“更改圖片”，選擇要替換的圖片。（如下圖）注意：為防止替換圖片發(fā)生變形，請使用與原圖長寬比例相同的圖片。39PPT放映設置PPT放映場合不同，