肝癌轉(zhuǎn)化治療的進(jìn)展與思考

肝癌轉(zhuǎn)化治療的進(jìn)展與思考1、轉(zhuǎn)化治療在肝癌治療中的意義及目的內(nèi)容2、理想的轉(zhuǎn)化治療方案是什么？3、肝癌轉(zhuǎn)化治療新進(jìn)展轉(zhuǎn)化治療在肝癌治療中的意義及目的01肝癌轉(zhuǎn)化治療目標(biāo)及意義1.肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）;2.原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）轉(zhuǎn)化治療是中晚期肝癌病人獲得根治性切除和長期生存的途徑之一對于不可切除的肝癌，建議采用多模式、高強(qiáng)度的抗腫瘤治療策略促期轉(zhuǎn)化，同時必須兼顧治療的安全性和生活質(zhì)量消除因外科學(xué)和腫瘤學(xué)因素導(dǎo)致的肝癌不可切除階段性目標(biāo)：轉(zhuǎn)化切除最終目標(biāo)：實現(xiàn)長期生存目標(biāo)重要意義剩余肝臟體積不足，或切緣不夠剩余肝臟體積增大，滿足根治指征腫瘤范圍局限，腫瘤負(fù)荷大殘肝體積轉(zhuǎn)化Ia、Ib、IIa期肝癌IIb、IIIa期肝癌腫瘤負(fù)荷轉(zhuǎn)化腫瘤縮小和降期，滿足根治機(jī)會延長患者生存轉(zhuǎn)化治療目標(biāo)人群及目的1.肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）；2.基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版).中華肝膽外科雜志.2021;27(4):241-251;2.ZhouWP,etal.ChinJDigSurg.2020,19(2):130-134.基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）多個中國專家共識/指南均推薦轉(zhuǎn)化治療作為不可切除患者重要治療手段之一1.肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版);2.基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版);3.原發(fā)性肝癌診療指南(2022版).理想的轉(zhuǎn)化治療方案是什么？02系統(tǒng)治療作為轉(zhuǎn)化方案重要的考量因素有:1.肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）；2.基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版);.腫瘤進(jìn)展率(PD,DCR)提示更少病人在轉(zhuǎn)化治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展較低起效時間(TTR)有助于減少轉(zhuǎn)化治療的暴露時間從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率快速抗腫瘤活性(ORR)成功轉(zhuǎn)化的潛力越高較高病灶緩解持續(xù)時間（DOR）為后續(xù)治療提供較長的窗口期（包括手術(shù)時機(jī)、聯(lián)合治療）較長系統(tǒng)治療作為轉(zhuǎn)化方案重要的考量因素有:1.肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）；2.基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版);.腫瘤進(jìn)展率(PD,DCR)提示更少病人在轉(zhuǎn)化治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展較低起效時間(TTR)有助于減少轉(zhuǎn)化治療的暴露時間從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率快速抗腫瘤活性(ORR)成功轉(zhuǎn)化的潛力越高較高病灶緩解持續(xù)時間（DOR）為后續(xù)治療提供較長的窗口期（包括手術(shù)時機(jī)、聯(lián)合治療）較長高ORR、短期快速縮瘤，是轉(zhuǎn)化治療成功的重要因素高ORR獲益快速縮瘤ORR高，提示瘤體(腫瘤負(fù)荷)縮小至一定量并保持一定時間的患者比例高TTR低，提示用藥后至腫瘤緩解時間短，可實現(xiàn)短期快速縮瘤為手術(shù)切除創(chuàng)造時間和條件，增加轉(zhuǎn)化成功幾率ZGDH3研究—多納非尼國內(nèi)首個大樣本量開放、隨機(jī)、平行對照、多中心II/III期臨床研究ECOGPS:美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分;

OS:總生存期;ORR:客觀緩解率;PFS:無進(jìn)展生存期;TTP:疾病進(jìn)展時間;DCR,疾病控制率；AFP:甲胎蛋白;BCLC分期:巴塞羅那臨床肝癌分期標(biāo)準(zhǔn);*研究者和獨立審查委員會（IRC）根據(jù)RECIST1.1對PFS、TTP、ORR和DCR進(jìn)行評估分層因素：AFP水平：＜400μg/Lvs.≥400μg/L既往局部治療史：有vs.無BCLC分期：B期vs.C期門靜脈侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移：有vs.無不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性HCC患者可測量的靶病灶Child-Pugh：≤7分ECOGPS:0-1分既往未接受過系統(tǒng)治療隨機(jī)分組1:1主要研究終點：OS次要研究終點：PFS*TTP*ORR*DCR*6、9、12、18個月的生存率安全性納入標(biāo)準(zhǔn)(N=668)多納非尼(N=328)200mg口服每日2次索拉非尼(N=331)400mg口服每日2次1.QinShukui,etal.JClinOncol.2021,JCO2100163ZGDH3研究顯示多納非尼ORR與索拉非尼相比均無顯著差異1.QinShukui,etal.JClinOncol.2021,JCO2100163*基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估P=0.0363HR：0.831(95%Cl:0.699-0.988)OS

(月)P=0.2824HR：0.909(95%Cl:0.763-1.082)PFS

(月)多納非尼組N=328索拉非尼組N=331P=0.2448ORR*

(%)ORIENT-32:信迪利單抗聯(lián)合IBI305一線治療晚期肝癌RenZ,etal.LancetOncol.2021Jul;22(7)：977-990.分層因素：大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移（是/否）基線AFP水平（AFP<400/≥400ng/ml）ECOGPS（0/1）不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性HCC未接受系統(tǒng)性治療≥18歲ECOGPS0或1BCLC分級C或B(不適合根治手術(shù)和/或局部治療)Child-Pugh≤7根據(jù)RECISTv1.1至少一個可測量病灶隨機(jī)分組2:1信迪利單抗+IBI305(N=380)信迪利單抗200mgd1IVQ3W+IBI30515mg/kgd1IVQ3W索拉非尼(N=191)400mgpobid主要研究終點：OSPFS(IRRCRECISTv1.1)次要研究終點:PFS(研究者按照RECISTv1.1)ORR(IRRC和研究者按照RECISTv1.1)ORR(IRRC按照mRECIST)納入標(biāo)準(zhǔn)(N=571)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照、II/III期研究ECOGPS,美國東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評分;OS,總生存期;PFS,無進(jìn)展生存期;ORR,客觀緩解率;BCLC,巴塞羅那分期系統(tǒng);IV,靜脈輸注;PO,口服;Q3W,每3周;BID,每日2次;AFP,甲胎蛋白;RECIST,實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn);mRECIST,改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn);IRRC,獨立影像評估委員會ORIENT-32:信迪利單抗聯(lián)合IBI305一線治療晚期肝癌

足劑量聯(lián)合用藥ORR與單藥侖伐替尼相當(dāng)*基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估（IRRCC）P<0.001HR：0.57(95%Cl:0.43-0.75)OS

(月)P<0.001HR：0.56(95%Cl:0.46-0.70)PFS

(月)雙達(dá)組N=380索拉非尼組N=191P<0.001ORR*

(%)RenZ,etal.LancetOncol.2021Jul;22(7)：977-990.信迪利單抗聯(lián)合不同劑量的IBI305(抗VEGF單克隆抗體)在晚期肝細(xì)胞癌患者中的初步結(jié)果:Ib期研究研究背景：抗PD-1/PD-L1抗體已被批準(zhǔn)用作多種癌癥的治療藥物，包括肝細(xì)胞癌（HCC）但是，這些療法的臨床獲益仍然有限，表明應(yīng)采取其他治療措施來克服耐藥性該研究旨在評估晚期肝細(xì)胞癌（aHCC）的患者中抗PD-1單抗信迪利單抗+抗VEGF單抗IBI305的療效研究方法第一部分：劑量遞增第二部分：擴(kuò)展

年齡≥18歲并且≤75歲，男性或女性組織細(xì)胞學(xué)證實為晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌BCLC分期：B期（不適合局部治療）或C期Child-Pugh評分≤7根據(jù)RECISTv1.1至少有一個可測量的病灶ECOG評分0或1預(yù)期壽命≥12周低劑量組：信迪利單抗200mg+IBI3057.5mg/kg,每3周一次（N=6-9）高劑量組：信迪利單抗200mg+IBI30515mg/kg,每3周一次（N=6-9）劑量遞增至少增加20名患者

至少增加20名患者檢測治療相關(guān)不良事件（TRAEs）、客觀緩解率(ORR)、6個月無進(jìn)展生存期(PFS)、疾病控制率（DCR)等該研究是一項單中心，開放標(biāo)簽，Ib期研究NCT04072679信迪利單抗聯(lián)合不同劑量的IBI305(抗VEGF單克隆抗體)在晚期肝細(xì)胞癌患者中的初步結(jié)果:Ib期研究結(jié)果兩組治療方法的抗腫瘤活性6個月無進(jìn)展生存期(PFS)#

3名受試者直到數(shù)據(jù)截止都沒有進(jìn)行放射學(xué)評估*RECISTv1.1確認(rèn)了7名患者。**RECISTv1.1確認(rèn)了5名患者。低劑量組

(n=29)高劑量組

(n=18#)部分緩解（PR,N）7*6**疾病穩(wěn)定（SD,N）159進(jìn)行性疾病（PD,N）73客觀緩解率（ORR,95%CI,%）24.1(10.3-43.5)33.3(13.3-59.0)疾病控制率（DCR,95%CI,%）75.9(56.5-89.7)83.3(58.6-96.4)低劑量組和高劑量組6個月無進(jìn)展生存期(PFS)低劑量組高劑量組NCT04072679肝癌靶向或免疫單藥治療ORR：最高可達(dá)18.8%（RECIST1.1）ORR基于RECIST1.1評估KudoM,FinnRS,QinS,etal.Lancet.2018;391(10126):1163–1173.ChengALet.al.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.LlovetJ.et.al.NEnglJMed2008;359:378-90.2019.ESMO.LBA38checkmate459Yau

T,et

al.LancetOncol.2022,23(1):77-90BiF,etal.ASCO2020.OralAbstract45067.RichardSetal.JClinOncol37,2019ASCO(suppl;abstr4004).8.Bruix2016,OralpresentationatESMOGI,LBA-03,BarcelonaJune2016.9.Finn2017,Abstract344PosterpresentedatASCOGI;19–21January2017,SanFrancisco,California,USA10.Abou-AlfaGK,etal.NEnglJMed.2018;379(1):54–63.11.ShukuiQinetal.

Lancetoncol.PublishedOnlineFebruary26,202012.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507不同研究之間結(jié)果不可直接對比聯(lián)合治療進(jìn)一步提升ORR：最高可達(dá)40.8%(mRECIST)基于mRECIST

評估FinnS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34QinS,etal.EASLLiverCancerSummit2020.OP02-02QinS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA35RenZ,etal.LancetOncol.2021Jul;22(7)：977-990不同研究之間結(jié)果不可直接對比客觀緩解率：ORR侖伐替尼組N=144索拉非尼組N=144索拉非尼組N=476侖伐替尼組N=478研究者采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估#獨立中心采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估P<0.0001ORR(%)總?cè)巳篛RR(%)P=0.00137中國(大陸+香港+臺灣)人群臨床研究中,侖伐替尼是轉(zhuǎn)化治療優(yōu)選方案1.KudoM,

etal.Lancet.2018Mar24;391(10126):11631173.;2.Dataonfile.系統(tǒng)治療作為轉(zhuǎn)化方案重要的考量因素有:1.肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）；2.基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版);.腫瘤進(jìn)展率(PD,DCR)提示更少病人在轉(zhuǎn)化治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展較低起效時間(TTR)有助于減少轉(zhuǎn)化治療的暴露時間從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率快速抗腫瘤活性(ORR)成功轉(zhuǎn)化的潛力越高較高病灶緩解持續(xù)時間（DOR）為后續(xù)治療提供較長的窗口期（包括手術(shù)時機(jī)、聯(lián)合治療）較長侖伐替尼快速起效,

2周患者AFP水平明顯下降

一項回顧性研究結(jié)果一項回顧性研究，納入20例接受侖伐替尼治療的晚期HCC患者，在治療前及治療后2周和4周進(jìn)行AFP和DCP水平測量，在6周時通過mRECIST評估客觀緩解率；研究旨在評估侖伐替尼治療HCC早期腫瘤標(biāo)志物應(yīng)答和影像學(xué)應(yīng)答

影像應(yīng)答下中位α-甲胎蛋白變化率時間應(yīng)答者AFP變化率無應(yīng)答者AFP變化率P值2周-47%(-26%~-84%)-28%(-55%~+34%)0.114周-63%(-39%~-94%)-22%(-66%~+124%)0.02在第4周，有12名患者（80％）的AFP水平低于基線；9例患者（60％）的AFP水平從2周持續(xù)降低至4周*在隨訪期間4例患者因PD而終止治療，4周時，1例患者因PD終止治療，因此評估總?cè)藬?shù)為15人1.KodamaK,etal.Oncology.2019;97(2):75-81.侖伐替尼快速起效,2周即顯示應(yīng)答

一項回顧性研究結(jié)果

采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估的2周和6周的抗腫瘤療效及已確認(rèn)的療效2周PR的患者共23人，在6周時PR/SD/PD的比例為20/2/1一項回顧性研究，納入接受侖伐替尼治療的40例BCLCB、C期不可切除HCC患者，研究旨在探索真實世界中，侖伐替尼治療晚期HCC患者的早期（主要聚焦于2周）抗腫瘤療效患者比例(%)2周療效6周療效基于2周影像評估的第6周療效確認(rèn)的抗腫瘤療效1.KuzuyaT,etal.HepatolRes.2020Mar;50(3):374-381.肝癌靶向聯(lián)合免疫治療TTR匯總：短期快速縮瘤研究治療方案患者數(shù)中位TTR/月評估標(biāo)準(zhǔn)Study117侖伐替尼+納武利尤單抗N=301.87（95%CI1.87-3.65）mRECIST，IRKeynote524侖伐替尼+帕博利珠單抗N=1002.7（range

1.2-11.8）mRECIST，IR1.9（range

1.2-5.5）mRECIST，IIR2.8（range

1.2-7.7）RECIST1.1，IIRSHR-1210-III-310阿帕替尼+卡瑞利珠單抗N=2721.9（IQR1.7-13.9）RECIST1.1，IIR1.9（IQR1.1-9.2）mRECIST，IIRFanJ

etal.ESMO2020信迪利單抗+IBI305N=243（95%CI1.4-5.5）RECIST1.1MasatoshiKudoetal.ASCO-GI2020.Abstract513FinnRS,et

al.

JClinOncol.2020Sep10;38(26):2960-2970.QinS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA35FanJ,etal.ESMO2020.E-Poster991PIR：研究者評估IIR：獨立影像學(xué)評估系統(tǒng)治療作為轉(zhuǎn)化方案重要的考量因素有:1.肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）；2.基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版);.腫瘤進(jìn)展率(PD,DCR)提示更少病人在轉(zhuǎn)化治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展較低起效時間(TTR)有助于減少轉(zhuǎn)化治療的暴露時間從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率快速抗腫瘤活性(ORR)成功轉(zhuǎn)化的潛力越高較高病灶緩解持續(xù)時間（DOR）為后續(xù)治療提供較長的窗口期（包括手術(shù)時機(jī)、聯(lián)合治療）較長腫瘤進(jìn)展率：PD侖伐替尼組N=478索拉非尼組N=476#獨立中心采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估PD(%)總?cè)巳簛龇ヌ婺峤MN=144索拉非尼組N=144中國(大陸+香港+臺灣)人群#獨立中心采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估PD(%)臨床研究中,侖伐替尼是轉(zhuǎn)化治療優(yōu)選方案1.KudoM,

etal.Lancet.2018Mar24;391(10126):11631173.;2.Dataonfile.肝癌最新一線單藥治療方案療效匯總1KudoM,

etal.Lancet.2018Mar24;391(10126):11631173.;2.Dataonfile;.2QinShukui,etal.JClinOncol.2021,JCO2100163;3.ChengAL.LancetOncol,2009,10(1):25-34..4.YauT,etal.LancetOncol.2022,23(1):77-90;5.ChengAL,etal.JHepatol.2021;10:S0168-8278(21)02241-8;方案類型藥物研究名稱DCR*,%中位DoR月中位PFS*月

TKI侖伐替尼REFLECT72.8%10.47.3多納非尼ZGDH355.7%9.23.7索拉非尼ORIENTAL35.3%9.22.8（TTP）IO替雷利珠單抗RATIONALE-30141.8%36.12.1納武利尤單抗CheckMate-45955%7.53.7*:數(shù)據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)RECISTv1.1

以上為非頭對頭研究，不作比較，僅作數(shù)據(jù)羅列肝癌最新一線聯(lián)合治療方案療效匯總1.GhassanK,etal.ASCOGI2022.Abstract#379;2.RenZ,etal.LancetOncol.2021Jul;22(7)：977-990.3.KelleyRK,etal.LancetOncol.2022Aug;23(8):995-100;4.KudoM,etal.2022ESMO.LBA36;5.FinnRS,etal.2022ESMO.LBA34;6.QinSK,etal.2022ESMO.LBA35方案類型藥物研究名稱DCR*,%中位DoR月中位PFS*月

IO+小分子TKI可樂LEAP-00281.3%vs.78.4%16.6vs.10.48.2vs.8.10.834雙艾SHR-1210-III-31078.3%vs.53.9%14.8vs.9.25.6vs.3.7HR0.52COSMIC-31278%vs.65%10.6vs.8.86.8vs.4.2HR0.63卡博+阿替IO+大分子單抗A+TIMbrave15074%vs.55%18.1vs.14.96.9vs.4.3HR0.65雙達(dá)ORIENT-3272%vs.64%NEvs.9.84.6vs.2.8HR0.56IO+IO度伐利尤+CTLA-4HIMALAYA60.1%

vs.

60.7%22.34vs.18.433.78vs.4.070.90*:數(shù)據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)RECISTv1.1基于安全性考量選擇合適的手術(shù)時機(jī)：侖伐替尼半衰期短，術(shù)前停藥時間短藥物半衰期侖伐替尼28小時索拉非尼25-48小時貝伐珠單抗18天（女）/20天（男）抗血管生成TKI藥物由于抑制血管再生，可損害組織修復(fù)和導(dǎo)致傷口愈合延遲術(shù)前停藥可以降低血液中藥物濃度,減少術(shù)后切口愈合并發(fā)癥最后一次接受TKI治療與手術(shù)之間的間隔通常由相關(guān)TKI的半衰期決定，半衰期越短，藥物從體內(nèi)完全消除時間越短1.Shah

DR,etal.DrugSaf(2014)37:135–149;2.AssiT,etal.ClinTranslOncol.2020Jan;22(1):11-20;3.侖伐替尼說明書；4.索拉非尼說明書；5.貝伐珠單抗說明書大分子抗血管生成藥物的系統(tǒng)治療需要注意的問題基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）人群差異晚期肝細(xì)胞癌患者，對應(yīng)的分期為CNLC-IIIa或IIIb期及BCLC-C期外科學(xué)不可切除的CNLC?Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期；外科學(xué)可切除的CNLC?Ⅱb期和Ⅲa期肝癌停藥時間差異

建議肝切除術(shù)前可停用TKIs類藥物7天、停用貝伐珠單抗28天，ICIs類藥物可隨AATDs同期停用，為防止腫瘤進(jìn)展，停藥時間不宜過長。術(shù)后1個月開始應(yīng)繼續(xù)給予ICIs或ICIs聯(lián)合AATDs治療6~12個月

手術(shù)前，小分子靶向藥物（侖伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等）應(yīng)停藥1~2周以上，PD?1抑制劑應(yīng)停藥2~4周以上，貝伐珠單抗應(yīng)停藥>6周；如果行TACE或放療，手術(shù)需在末次治療4周后進(jìn)行。轉(zhuǎn)化切除的指正當(dāng)經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療降期至CNLC-I期或BCLC-A期時，患者即可能獲得根治性手術(shù)指征。PR后，如果連續(xù)兩次評估不能獲得進(jìn)一步影像學(xué)獲益，且肝外轉(zhuǎn)移病灶可同期切除，即使尚未降期至CNLC-I期或BCLC-A期，也可考慮行外科手術(shù)切除或疊加局部治療肝癌轉(zhuǎn)化切除的療效與腫瘤組織中殘留的存活腫瘤細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。因此，轉(zhuǎn)化切除的重要條件是獲得腫瘤緩解，或者至少保持病灶穩(wěn)定一段時間（3~4個月）小結(jié)理想轉(zhuǎn)化治療方案應(yīng)考慮以下幾個方面：較高抗腫瘤活性（ORR）：更多患者獲得降期/縮瘤（最重要因素）較快起效時間（TTR）：減少手術(shù)等待時間較低腫瘤進(jìn)展率（PD、DCR）：更少病人在轉(zhuǎn)化治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展較長的病灶緩解時間（DOR）：后續(xù)手術(shù)與局部治療提供較長的窗口期侖伐替尼轉(zhuǎn)化優(yōu)選：較高抗腫瘤活性（ORR）：具有單藥最高ORR：18.8%；具有聯(lián)合方案最高ORR40.8%較快起效時間（TTR）：快速起效,2周患者AFP水平明顯下降;聯(lián)合方案中含樂衛(wèi)瑪方案TTR僅1.9月。較低腫瘤進(jìn)展率（PD、DCR）：單藥DCR：78.4%，為單藥最高。同時具有聯(lián)合方案最高DCR：81.3%較長的病灶緩解時間（DOR）：擁有單靶向藥最高DOR：10.4m；單藥PFS：8.1m，為單藥最長PFS；具有聯(lián)合方案最高PFS：8.2m。肝癌轉(zhuǎn)化治療新進(jìn)展03LEAP-002研究設(shè)計1.FinnS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.主要納入標(biāo)準(zhǔn)確診的

HCCa既往未接受過系統(tǒng)治療(針對晚期HCC)不適合根治性治療Child-PughA級ECOGPS0或1隨機(jī)化后3個月內(nèi)的上消化道內(nèi)鏡檢查（EGD）無門靜脈主干侵犯(Vp4)R(1:1)(N=794)侖伐替尼8mg(BW＜60kg)或

12mg(BW≥60kg)口服

QD+帕博利珠單抗200mgIVQ3W侖伐替尼8mg(BW＜60kg)或

12mg(BW≥60kg)口服

QD+安慰劑(生理鹽水)IVQ3W雙主要終點：OSPFSb(由BICR評估，基于RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn))次要終點：ORR和DOR

(由BICR評估，基于RECISTv1.1和mRECIST標(biāo)準(zhǔn))安全性/耐受性分層因素地區(qū)(亞洲vs.

日本和世界其他地區(qū))肉眼可見門靜脈侵犯/肝外擴(kuò)散

(是vs否)AFP水平(≤400vs>400ng/ml)ECOGPS

(0vs1)持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展、不可耐受毒性、研究者/患者決定退出帕博利珠單抗或安慰劑使用最多35個周期治療后隨訪評估安全性疾病狀況生存狀況a需經(jīng)放射學(xué)、組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診(纖維板層亞型和混合肝細(xì)胞/膽管癌亞型未納入)。診斷的放射學(xué)確認(rèn)由研究站提供。HCC的臨床確診診斷基于美國肝病研究協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)(三相CT或MRI可見肝臟腫塊≥1cm和靜脈期動脈血供過多并伴有洗脫)。b每9周進(jìn)行一次放射學(xué)評估EGD：上消化道內(nèi)鏡檢查；ECOGPS：歐洲腫瘤協(xié)作組制定的體能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)；AFP：甲胎蛋白；BW：體重；QD：每天一次；IV：靜脈滴注；Q3W：每3周一次；OS：總生存期；PFS：無進(jìn)展生存期；BICR：盲態(tài)獨立評審委員會；RECIST：實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)；ORR：客觀緩解率；DOR：緩解持續(xù)時間；侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥LEAP-002雖遺憾未達(dá)到研究終點，聯(lián)合治療顯示獲益趨勢FinnS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.OSPFS(IA1)a兩組：CR=1.5%；侖伐替尼+帕博利珠單抗組vs侖伐替尼+安慰劑組：PD=12.2%vs15%；b侖伐替尼+帕博利珠單抗組vs侖伐替尼+安慰劑組：CR=9.4%vs9.5%，PD=9.4%vs10.3%侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥OS森林圖：亞洲、HBV陽性的患者聯(lián)合治療獲益更為明顯FinnS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.1.FinnS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.事件/患者風(fēng)險比(95%CI)總體534/7940.84(0.71-1.00)年齡＜65歲242/3700.97(0.76-1.25)＞65歲292/4240.75(0.60-0.95)性別女性102/1500.96(0.65-1.41)男性432/6440.82(0.68-0.99)地區(qū)亞洲(不含日本)156/2440.80(0.58-1.09)日本+西方地區(qū)378/5500.86(0.71-1.06)MPVI/肝外擴(kuò)散是373/5300.78(0.63-0.95)否160/2621.00(0.73-1.36)肉眼可見門靜脈侵犯是103/1330.77(0.53-1.14)否430/6590.85(0.70-1.03)肝外擴(kuò)散是344/4920.78(0.63-0.96)否189/3000.97(0.73-1.29)事件/患者風(fēng)險比(95%CI)總體534/7940.84(0.71-1.00)HBV是241/3850.75(0.58-0.97)否284/4000.95(0.75-1.19)HCV是118/1810.86(0.60-1.24)否409/6050.84(0.70-1.03)病毒性病因是312/4840.84(0.67-1.05)否212/2990.86(0.66-1.13)AFP水平＞400ng/mL177/2510.67(0.50-0.90)≤400ng/mL356/5410.95(0.77-1.17)ECOGPS0351/5380.84(0.68-1.04)1181/2530.83(0.62-1.11)BCLC分期B102/1800.85(0.58-1.26)C431/6120.83(0.69-1.01)Child-Pugh評分5421/6540.85(0.70-1.03)6111/1360.79(0.54-1.15)

FA數(shù)據(jù)截止日期：2022年6月21日CI：置信區(qū)間；HBV：乙肝病毒；HCV：丙肝病毒；AFP：血清甲胎蛋白；ECOGPS：歐洲腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評分；BCLC：巴塞羅那肝癌分期；Child-Pugh：肝功能分級；MPVI：肉眼可見門靜脈侵犯侖伐替尼+帕博利珠單抗更優(yōu)侖伐替尼+安慰劑更優(yōu)侖伐替尼+帕博利珠單抗更優(yōu)侖伐替尼+安慰劑更優(yōu)120.5120.5侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥分析人群匯總FinnS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.2.SkQin,etal.JSMO2023.Abstract#e70659.2019年1月17日至2020年4月28日794例患者按1:1比例隨機(jī)分配侖伐替尼+帕博利珠單抗組侖伐替尼+安慰劑組總?cè)巳海悍峙?95例患者395例(100%)開始研究治療349例

(88.4%)中止研究治療36例

(9.1%)仍接受研究治療10例

(2.5%)完成了研究治療aITT：N=395安全評估：N=395總?cè)巳海悍峙?99例患者395例(99.0%)開始研究治療370例(93.7%)中止研究治療24例(6.1%)仍接受研究治療1例(0.3%)完成了研究治ITT：N=399安全評估：N=395亞洲亞組：分配160例患者（總?cè)巳旱?0.5%）160例(100%)接受研究治療143例(89.4%)中止研究治14例仍接受研究治療亞洲亞組：分配164例患者（總?cè)巳旱?1.4%）164例(100%))接受研究治療154例(93.9%)中止研究治10

例仍接受研究治療亞洲亞組包括中國（46.3%），韓國，中國臺灣，泰國，日本侖伐替尼+帕博利珠單抗侖伐替尼+安慰劑總?cè)巳?2.2個月

(26.0-40.5)32.0個月(25.8-41.1)亞洲亞組33.2個月

(27.1-40.2)33.2個月(27.1-40.2)總?cè)巳汉蛠喼迊喗M人群隨訪時間相當(dāng)亞洲亞組數(shù)據(jù)截止日期:2022年6月21日侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥

人群基線特征亞洲亞組總?cè)巳?侖伐替尼+帕博利珠單抗N=160侖伐替尼+安慰劑N=164侖伐替尼+帕博利珠單抗N=395侖伐替尼+安慰劑N=399年齡，中位(范圍)，歲62.0(32-86)61.0(22-83)66.0(19-88)66.0(20-88)

≥65歲，n(%)66(41.3)70(42.7)209(52.9)215(53.9)男性133(83.1)138(84.1)317(80.3)327(82.0)ECOGPS0117(73.1)122(74.4)267(67.6)271(67.9)非病毒性25(15.6)27(16.5)146(37.0)153(38.3)病毒性a135(84.4)137(83.5)247(62.5)237(59.4)HBV+126(78.8)126(76.8)192(48.6)193(48.4)HCV+18(11.3)21(12.8)94(23.8)87(21.8)AFP>400ng/mL56(35.0)53(32.3)119(30.1)132(33.1)ChildPughA級160(100.0)164(100.0)393(99.5)397(99.5)肝外轉(zhuǎn)移106(66.3)102(62.2)249(63.0)243(60.9)門靜脈侵犯28(17.5)18(11.0)71(18.0)62(15.5)BCLCB期39(24.4)47(28.7)85(21.5)95(23.8)BCLCC期121(75.6)117(71.3)310(78.5)302(75.7)肝硬化105(65.6)110(67.1)263(66.6)275(68.9)局部治療106(66.3)120(73.2)193(48.9)204(51.1)相比于總?cè)巳海瑏喼迊喗M患者年齡更小，HBV陽性和接受局部治療比例更高亞洲亞組中，聯(lián)合組有更多的伴有門靜脈侵犯的患者，侖伐替尼組更多患者接受局部治療aHBV陽性定義為HBV核心抗體陽性、HBV表面抗原陽性或根據(jù)實驗室評估可檢測到HBVDNA。HCV陽性定義為基于實驗室評估的HCV抗體陽性或可檢測到的HCVRNA。FinnS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.2.SkQin,etal.JSMO2023.Abstract#e70659.侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥亞洲亞組：聯(lián)合組OS26.3個月，HR0.727FinnS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.2.SkQin,etal.JSMO2023.Abstract#e70659.OS最終分析侖伐替尼+帕博利珠單抗N=395侖伐替尼+安慰劑N=399OS，中位(95%CI)，

月21.2(19.0-23.6)19.0(17.2-21.7)HR(95%CI)P值0.840(0.708-0.997)0.0227a24個月OS率，%43.740.024-mo51.9%44.5%亞洲亞組a優(yōu)勢閾值，單側(cè)α=0.0185總?cè)巳簛龇ヌ婺崧?lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥亞洲亞組：聯(lián)合組PFS8.3個月，HR0.710FinnS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.2.SkQin,etal.JSMO2023.Abstract#e70659.PFS第一次期中分析和最終分析侖伐替尼+帕博利珠單抗N=395侖伐替尼+安慰劑N=399PFS，中位(95%CI)，

月8.2(6.4-8.4)8.0(6.3-8.2)HR(95%CI)P值0.867(0.734-1.024)0.0466a12個月PFS率，%34.129.1最終分析PFS，中位(95%CI)，

月8.2(6.3-8.3)8.1(6.3-8.3)HR(95%CI)P值0.834(0.712-0.978)24個月PFS率，%16.79.324-mo17.8%7.1%亞洲亞組總?cè)巳篴優(yōu)勢閾值，單側(cè)α=0.002侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥亞洲亞組：聯(lián)合組ORR28.1%，DCR86.3%FinnS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.2.SkQin,etal.JSMO2023.Abstract#e70659.亞洲亞組總?cè)巳?侖伐替尼+帕博利珠單抗N=160侖伐替尼+安慰劑N=164侖伐替尼+帕博利珠單抗N=395侖伐替尼+安慰劑N=399ORR(CR+PR),%(95%CI)a28.1(21.3-35.8)18.9(13.2-25.7)26.1(21.8-30.7)17.5(13.9-21.6)

預(yù)計治療差異,%(95%CI)9.2(0.0-18.4)8.5(2.8-14.2)DCR(CR+PR+SD),n(%)138(86.3)138(84.1)321(81.3)313(78.4)最佳總體緩解,n(%)CR5(3.1)4(2.4)6(1.5)6(1.5)PR40(25.0)27(16.5)97(24.6)64(16.0)

SDb93(58.1)107(65.2)218(55.2)243(60.9)PD21(13.1)23(14.0)48(12.2)60(15.0)

無法評價c0(0)1(0.6)2(0.5)5(1.3)

無法評估d1(0.6)2(1.2)24(6.1)21(5.3)DOR,中位(范圍),月e15.0(2.4+to33.3+)8.1(1.9to28.4)16.6(2.0+to33.6+)10.4(1.9to35.1+)數(shù)據(jù)截止日期：2022年6月21日。a由BICR

根據(jù)RECIST

v1.1

進(jìn)行評估。b疾病穩(wěn)定包括SD和非CR/非PD。隨機(jī)分組后SD≥6周。C有可用的基線后評估但無法評價。d無可用的基線后評估。在確認(rèn)完全緩解或部分緩解的患者中進(jìn)行評估。“+”表示到最后一次疾病評估時沒有進(jìn)展。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥安全性：亞洲亞組與總?cè)巳合嗨艶innS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.2.SkQin,etal.JSMO2023.Abstract#e70659.亞洲亞組總?cè)巳?侖伐替尼+帕博利珠單抗N=160侖伐替尼+安慰劑N=164侖伐替尼+帕博利珠單抗N=395侖伐替尼+安慰劑N=399治療相關(guān)不良反應(yīng)任何級別159(99.4)163(99.4)381(96.5)378(95.7)3-4級a95(59.4)87(53.0)243(61.5)224(56.7)導(dǎo)致治療中止，任意藥物21(13.1)9(5.5)71(18.0)42(10.6)導(dǎo)致治療中止，兩種藥物5(3.1)3(1.8)22(5.6)18(4.6)導(dǎo)致死亡b,c0(0)1(0.6)4(1.0)3(0.8)免疫介導(dǎo)不良事件d任何級別90(56.3)90(54.9)208(52.7)180(45.6)3-4級a13(8.1)3(1.8)35(8.9)9(2.3)導(dǎo)致治療中止，任意藥物9(5.6)2(1.2)14(3.5)3(0.8)導(dǎo)致治療中止，兩種藥物2(1.3)0(0)2(0.5)1(0.3)導(dǎo)致死亡0(0)0(0)0(0)0(0)全身類固醇治療14(15.6)4(4.4)38(18.3)7(3.9)數(shù)據(jù)截止日期：2022年6月21日。除非另有說明，否則值為n(%)。a數(shù)字代表歸屬的最高級別。b1

治療相關(guān)死亡（由研究者確定）發(fā)生在侖伐替尼+安慰劑組（胃腸道出血）。C4

治療相關(guān)死亡（由研究者確定）發(fā)生在侖伐替尼+帕博利珠單抗組（肝性腦病，n=2；胃腸道出血，n=1；肝腎綜合征，n=1），3例發(fā)生在侖伐替尼+安慰劑組（腦血管意外，n=1；胃腸道出血，n=1；肝腎綜合征，n=1）。d包括任何歸因的免疫介導(dǎo)事件和輸液相關(guān)反應(yīng)治療持續(xù)時間，(范圍),月侖伐替尼+帕博利珠單抗N=395侖伐替尼+安慰劑N=395總?cè)巳?.6(0.1-39.3)9.5(0-38.9)亞洲亞組9.9(0.4-36.6)9.4(0.1-38.9)藥物暴露情況不良反應(yīng)發(fā)生情況亞洲亞組聯(lián)合治療治療持續(xù)時間略長亞洲亞組3-4級TRAE，3-4級irAE，導(dǎo)致藥物中止TRAE的比例略低侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥發(fā)生率≥15%的TRAEs：亞洲亞組與總?cè)巳合嗨艶innS,etal.ESMO2022.Abstract#LBA34.2.SkQin,etal.JSMO2023.Abstract#e70659.亞洲亞組總?cè)巳焊哐獕菏肿憔C合征甲狀腺功能減退蛋白尿腹瀉血小板降低食欲減退AST升高膽紅素升高ALT升高發(fā)音困難體重減輕皮疹中性粒細(xì)胞降低疲乏白細(xì)胞減低侖伐替尼+帕博利珠單抗侖伐替尼+安慰劑亞洲亞組治療相關(guān)的AEs類型和嚴(yán)重程度與總?cè)巳夯鞠嗨瓶側(cè)巳褐袃山M中最常見的治療相關(guān)AEs：-高血壓-腹瀉-甲狀腺功能減退總?cè)巳褐袃山M發(fā)生率>10%的3-4級治療相關(guān)AEs僅為高血壓-侖伐替尼+帕博利珠單抗：17.5%-侖伐替尼

+安慰劑：17.2%侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥結(jié)論亞洲（N=324）全球（N=794）侖伐替尼+帕博利珠單抗N=160侖伐替尼+安慰劑N=164侖伐替尼+帕博利珠單抗N=395侖伐替尼+安慰劑N=399中位OS，月26.322.421.219.0HR0.727（0.552-0.958）HR0.840(0.708-0.997)中位PFS，月8.36.58.28.0HR0.710（0.556-0.0.907）HR0.867(0.734-1.024)ORR28.1%18.9%26.1%17.5%在LEAP-002研究的亞洲晚期HCC患者中，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗與侖伐替尼聯(lián)合安慰劑相比：OS、PFS

和ORR顯示出獲益趨勢；沒有觀察到新的安全信號。與總?cè)巳合啾?，在亞洲亞組中觀察到侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗有更明顯的獲益趨勢，支持在亞洲患者中進(jìn)一步評估這種聯(lián)合治療。根據(jù)RECIST

v1.1

進(jìn)行評估侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗尚未在中國大陸批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)癥侖伐替尼聯(lián)合TACE和PD-1抑制劑(Len-TAP)對比單純TACE在初始無法切除肝細(xì)胞肝癌的轉(zhuǎn)化切除中術(shù)的安全性和有效性：一項多中心前瞻性隊列研究的中期結(jié)果Xiao-yunZhang,etal.ESMO2022.Abstract715P參數(shù)Len-TAP,n(%)TACE,n(%)P值中位PFS，天531±81.2224±33.3<0.001轉(zhuǎn)化手術(shù)切除率36(50.7)11(15.5)<0.001研究者根據(jù)

mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估ORR56(78.9)12(16.9)<0.001DCR67(94.4)31(43.7)<0.001研究者根據(jù)

RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估ORR27(38.0)5(7.0)<0.001DCR61(93.0)20(28.1)<0.001一項多中心、前瞻性、隊列研究(NCT04997850)，2020年10月至2022年3月兩組均入組71例患者，其中BCLCB期的患者在Len-TAP組為30(42.3%)，在TACE組為31(43.7%)，評估了侖伐替尼聯(lián)合TACE和PD-1抑制劑(Len-TAP)對比單純TACE作為初始uHCC

患者轉(zhuǎn)化治療的安全性和療效。在16±1周時，Len-TAP組和TACE組基于mRECIST

的ORR分別為78.9%和16.9%(P<0.001)。Len-TAP組的轉(zhuǎn)化切除率優(yōu)于TACE組(50.7%vs15.5%，P<0.001)。1年OS率分別為93.3%和64.3%(P=0.002)。侖伐替尼聯(lián)合TACE/HAIC用于治療HCC的具體療效