CADASIL診斷治療培訓(xùn)課件

目的：增加對CADASIL病的認(rèn)識以利于降低誤診率1/20/20251疾病概況腦小血管?。ú∫颍褐|(zhì)透明樣變性小動脈硬化動脈粥樣硬化腦淀粉樣血管病

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL）血管炎等1/20/20252疾病概況。一種全身性小動脈病。已經(jīng)明確的單基因遺傳的腦血管病。家族性卒中和血管性癡呆的原因之一。80%以上患者無高血壓、糖尿病、高血脂等腦血管病高危因素。1955年VanBogaertin首次報道先后發(fā)病的兩姐妹“快速進(jìn)展的類BingsWanger樣病”。1977年由Sourander等在瑞士發(fā)現(xiàn)類似病例。1993年Tournier-Lasserve等將此病基因定位在19號染色體，與Notch3基因突變有關(guān)。1993年Bousser等正式命名CADASIL。2000年，謝淑萍等率先發(fā)現(xiàn)我國一家系中4例。迄今為止，全世界共報道有500多個家系1/20/20253臨床表現(xiàn)成年發(fā)病，臨床癥狀通常發(fā)生于中年期（30-50歲）平均發(fā)病年齡45歲，平均死亡年齡65歲核心癥狀主要有4個:皮質(zhì)下缺血事件（TIA與反復(fù)缺血性卒中）認(rèn)知功能下降或癡呆先兆型偏頭痛精神癥狀(情感障礙)1/20/20254臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)據(jù)統(tǒng)計約有6%-7%的患者可有癲癇發(fā)作，也有：耳聾、顱神經(jīng)麻痹、顱內(nèi)出血、分水嶺梗死、帕金森綜合征、類原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、可逆性昏迷、意識障礙、脊髓損害等病例報道1/20/20255臨床表現(xiàn)皮質(zhì)下缺血事件短暫性缺血發(fā)作與缺血性卒中是最常見的臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率達(dá)60%-85%，大部分患者往往缺乏常見的腦血管危險因素，平均發(fā)病年齡在45歲（20-70歲之間波）

卒中幾乎都發(fā)生在皮質(zhì)下，常反復(fù)發(fā)作，緩慢進(jìn)展，常常以小動脈病變所致的腔隙性梗死為主。（臨床表現(xiàn)為純運動、感覺性卒中、感覺運動性卒中、共濟(jì)失調(diào)性輕偏癱、伴或不伴有構(gòu)音障礙；可造成行動困難、言語障礙、精神異常、二便失禁、智能障礙等）1/20/20256臨床表現(xiàn)認(rèn)知功能下降或癡呆

CADASIL患者第二常見癥狀；

早期常表現(xiàn)為執(zhí)行功能減退及處理速度降低，可通過威斯康星卡片分類測驗(WCST)和連線測驗(TMT)早期診斷認(rèn)知功能障礙呈漸進(jìn)性階、梯樣進(jìn)展，與年齡及皮質(zhì)下缺血性卒中關(guān)系密切，平均于40-70歲出現(xiàn)，35歲以前可出現(xiàn)，50-60歲為高發(fā)時段，據(jù)統(tǒng)計約有2/3的患者在65歲前罹患癡呆癥，主要表現(xiàn)為血管性癡呆或嚴(yán)重的認(rèn)知功能減退1/20/20257臨床表現(xiàn)先兆偏頭痛

20%-30%患者有先兆性偏頭痛發(fā)作（尤其高加索患者）且多為最早癥狀，平均發(fā)生在30歲以前典型的偏頭痛常伴有視覺和感覺先兆，持續(xù)5-15分鐘，而后出現(xiàn)劇烈血管波動性頭痛，持續(xù)1-數(shù)小時后緩解，

然而其中約半數(shù)的偏頭痛為非典型的，常見于偏癱型偏頭痛、基底動脈型偏頭痛、先兆發(fā)作不伴頭痛，甚至出現(xiàn)假性腦膜炎、發(fā)熱、意識障礙及昏迷等。1/20/20258臨床表現(xiàn)精神癥狀約有20%-40%的患者存在情感障礙，最常表現(xiàn)為抑郁發(fā)作，有時候又表現(xiàn)為躁狂，易誤診為雙相情感障礙；特殊部位的缺血性卒中如基底節(jié)區(qū)、前額白質(zhì)區(qū)梗死可能促使精神癥狀的出現(xiàn)；不同家系中精神癥狀的表現(xiàn)形式各異，同一家系中其嚴(yán)重程度也各不相同，如恐慌焦慮妄想淡漠適應(yīng)障礙及精神分裂癥等1/20/20259臨床表現(xiàn)該病的發(fā)展是一個連續(xù)的過程，進(jìn)展過程與年齡見上圖1/20/202510臨床表現(xiàn)總的來看，本病的三個自然病程

20-40歲：頻發(fā)的偏頭痛樣發(fā)作及明確的白質(zhì)影像學(xué)病灶40-60歲：卒中樣發(fā)作，明確的神經(jīng)功能障礙，底節(jié)區(qū)腔隙性梗死及半球融合成片的聯(lián)合病灶≥60歲：半數(shù)出現(xiàn)皮質(zhì)下癡呆與假性球麻痹1/20/202511診斷方法

神經(jīng)影像學(xué)病理學(xué)基因檢測1/20/202512診斷方法神經(jīng)影像學(xué)：多發(fā)腔隙性梗死及白質(zhì)疏松是CADASIL患者影像學(xué)上最重要的征象，而早期發(fā)現(xiàn)該征象最敏感的診斷方法之一是MRI檢查。MRI的改變往往先于該病臨床癥狀出現(xiàn)前10-15年，在20歲就可檢測出來，常常在30-40歲完成；表現(xiàn)為對稱性的彌漫性大腦半球皮質(zhì)下長T1長T2信號，以側(cè)腦室旁白質(zhì)及半卵圓中心為主，早期為散在的斑片狀大小不等，晚期可以融合成片狀，1/20/202513診斷方法神經(jīng)影像學(xué)：此病的特征性改變是顳極白質(zhì)T2的異常高信號。

1/20/202514診斷方法神經(jīng)影像學(xué)：動脈病變所致外囊和胼胝體發(fā)生缺血性損害的概率很少，而該病累及上述部位的發(fā)生率較高，該部位病變對于CADASIL的診斷具有較高的敏感性和特異性雙側(cè)外囊顯示長條狀、片狀異常高信號影，雙側(cè)側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)脫髓鞘改變胼胝體膝部及體部偏前散在分布多發(fā)性軟化灶，胼胝體變薄，壓部脫髓鞘改變1/20/202515診斷方法神經(jīng)影像學(xué)：腦干白質(zhì)亦可受累，約半數(shù)患者T2加權(quán)相上有高信號，其中橋腦（100%）更易受累，中腦（68%）、延髓（35%）。腦干的異常信號在臨床上可以完全無任何癥狀皮層和小腦一般不受累MRI所見損害的嚴(yán)重程度隨年齡而增加，無性別差異1/20/202516診斷方法神經(jīng)影像學(xué)：Peters等和Viswanathan等對CADASIL患者的MRI改變和臨床表現(xiàn)的相關(guān)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn):腔隙性梗死是一個獨立的因素，其發(fā)生的部位與患者認(rèn)知功能下降及殘疾程度有關(guān)；Chrbriat等通過MR灌注加權(quán)成像(PWI)檢測發(fā)現(xiàn)CADASIL患者異常白質(zhì)內(nèi)腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)明顯低于正常人，相對于不伴有認(rèn)知功能障礙的CADASIL患者，CBF或CBV在癡呆患者中下降更為顯著，故推測白質(zhì)內(nèi)低灌注可能與臨床癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)研究報道:患者白質(zhì)、丘腦、基底節(jié)病灶區(qū)經(jīng)彌散張量成像(DTI)檢測均可見水?dāng)U散大幅度升高，由于DTI對腦白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)改變非常敏感，上述變化被認(rèn)為是髓鞘脫失及軸索損傷引起的細(xì)胞外間隙擴(kuò)大所致，并與認(rèn)知及運動障礙有關(guān)，通過DTI直方圖分析可有效預(yù)測疾病的進(jìn)展Kim等對27例存在基因突變的CADASIL患者M(jìn)RI研究發(fā)現(xiàn)，約有1/3患者存在位于基底節(jié)區(qū)和丘腦的微出血，梯度回波像可較好顯示。

1/20/202517診斷方法眼底檢查：可以直接觀察到彌漫性視網(wǎng)膜動脈狹窄1/20/202518診斷方法病理學(xué)：神經(jīng)病理改變?yōu)閭?cè)腦室周圍基底節(jié)丘腦和腦干的多個深部位腔隙性梗死及廣泛彌漫性白質(zhì)髓鞘脫失，病灶常對稱分布。1/20/202519診斷方法病理學(xué)：光鏡下可見:顱內(nèi)受累部位的小動脈內(nèi)膜下纖維增生和透明樣變性，內(nèi)膜纖維素樣壞死，炎性細(xì)胞浸潤和血管壁間水腫;

1/20/202520診斷方法病理學(xué)：電鏡下超微結(jié)構(gòu)顯示:小動脈內(nèi)膜基底層正常，中層明顯增厚腫脹變性，形態(tài)不規(guī)則，沉積物中含膠原及彈性碎片，可見電子致密嗜餓顆粒物質(zhì)(GOM)沉積于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)表面褶皺內(nèi)，該顆粒除出現(xiàn)在顱內(nèi)血管，還可以在皮膚、周圍神經(jīng)、肌肉活檢組織中發(fā)現(xiàn).1/20/202521診斷方法病理學(xué)：小動脈微動脈病變是該病的主要致病機制，病變主要累及進(jìn)入深部腦白質(zhì)的穿通動脈，是一種非動脈粥樣硬化，非淀粉樣變性動脈病。早期血管中層平滑肌細(xì)胞(VSMC)缺失變性，非淀粉樣蛋白沉積及血管中膜纖維化是CADASIL血管的特征性改變.1/20/202522診斷方法病理學(xué)：目前公認(rèn)的診斷CADASIL疾病的金標(biāo)準(zhǔn):

小動脈平滑肌細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)嗜鋨性顆粒狀致密沉積物(GOM)及Notch3基因檢查發(fā)現(xiàn)突變1/20/202523診斷方法病理學(xué)：Tikka等對131例CADASIL患者的皮膚活檢電鏡下GOM沉積與Notch3基因突變的一致性進(jìn)行了相關(guān)研究，指出兩者的相關(guān)性為100%。皮膚活檢在電鏡中發(fā)現(xiàn)GOM敏感性較低（應(yīng)與基因檢查相結(jié)合）。1/20/202524診斷方法Notch3基因：CADASIL是位于19號染色體上Notch3基因突變所致的顯性遺傳性腦小血管疾病，目前認(rèn)為該病的核心發(fā)病機制是與Notch3基因突變相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞退行性病變。平滑肌細(xì)胞的損害導(dǎo)致其分泌的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子減少而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，引起腦血管自我調(diào)節(jié)功能障礙和血腦屏障的破壞，最終導(dǎo)致低灌注腔隙性腦梗死白質(zhì)缺血性脫髓鞘的發(fā)生1/20/202525診斷方法Notch3基因:Notch3基因位于，由33個外顯子組成，編碼2321個氨基酸，只在血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)跨膜受體，該受體兼有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。1/20/202526診斷方法Notch3基因Notch3基因突變影響血管平滑肌細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞免疫細(xì)胞肌纖維1/20/202527診斷方法Notch3基因：基因突變致病3種假說信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常;

細(xì)胞外受體蛋白異常堆積;

受體蛋白細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運和成熟障礙；較為確切的發(fā)病機理有待進(jìn)一步研究1/20/202528診斷方法Notch3基因：目前已發(fā)現(xiàn)超過160種基因突變，包括錯義點突變、框內(nèi)缺失突變和剪切突變，其中95%為錯義點突變，突變位點絕大部分位于2-24號外顯子，尤其以4外顯子多見，其次為3、5、6、8、11、18號外顯子。因此在進(jìn)行基因檢查時，我們可以著重篩查上述外顯子以提高診療時效1/20/202529診斷方法診療流程1/20/202530診斷方法診斷標(biāo)準(zhǔn)1/20/202531診斷方法這是一組原因不清楚的遺傳性腦小血管病,其發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、MRI改變與CADASIL類似,臨床表現(xiàn)包括步態(tài)異常、構(gòu)音障礙、感覺運動缺陷及進(jìn)行性癡呆。MRI顯示腦白質(zhì)大片多發(fā)低密度灶,腦干、基底節(jié)和腦白質(zhì)多發(fā)性腔隙性梗死。病理檢查發(fā)現(xiàn)大腦深穿通動脈的管壁增厚伴隨玻璃樣變、纖維化和內(nèi)彈力板斷裂,中層平滑肌細(xì)胞變性。血管平滑肌細(xì)胞表面無GOM,也無Notch3基因突變。鑒別診斷遺傳性疾病1.常染色體顯性遺傳的家族性皮層下血管性腦病1/20/202532診斷方法發(fā)病年齡比CADASIL略早,多在25~30歲發(fā)病,具有常染色體隱性遺傳特點,家族中有近親結(jié)婚史,患者多有禿頭和腰痛癥狀,出現(xiàn)進(jìn)行性智能障礙、錐體束征及假性延髓麻痹。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)多灶性或融合性病灶。病理檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的動脈硬化,血管內(nèi)膜纖維增生、中層玻璃樣變、內(nèi)彈力板分裂和肥厚,導(dǎo)致管腔向心性狹窄。血管平滑肌細(xì)胞表面無GOM。鑒別診斷遺傳性疾病2.隱性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病(Maeda綜合征)1/20/202533診斷方法是一組累及全身血管的顯性遺傳性血管病,致病基因位于。中年以后發(fā)病,出現(xiàn)反復(fù)的腦卒中樣發(fā)作、癡呆和不同程度的精神癥狀,但伴隨進(jìn)行性視力下降、腎功能不全或蛋白尿為其特點。偏頭痛更常見,眼底動脈出現(xiàn)迂曲、滲出和微動脈瘤形成,與CADASIL的單純眼底動脈狹窄不同。頭顱MRI出現(xiàn)腦白質(zhì)和皮層的灶性或彌漫性損害以及占位樣改變,病灶有強化。病理改變特點是毛細(xì)血管基底膜多層樣肥厚,血管平滑肌細(xì)胞表面無GOM。鑒別診斷遺傳性疾病3.遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞病伴隨視網(wǎng)膜病、腎病和卒中1/20/202534診斷方法偏頭痛在高加索CADASIL患者多見,出現(xiàn)在疾病的早期,國內(nèi)CADASIL患者的偏頭痛癥狀少見。偏頭痛患者也可出現(xiàn)一過性偏癱癥狀,一般無癡呆表現(xiàn)。MRI可以發(fā)現(xiàn)腦深部白質(zhì)多發(fā)性腔隙性梗死,但一般無對稱性顳極白質(zhì)損害。眼底動脈也無明顯狹窄。外周微小動脈平滑肌細(xì)胞無異常改變。鑒別診斷遺傳性疾病4.家族性偏頭痛1/20/202535診斷方法該病和CADASIL具有相似的遺傳特點、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)和MRI改變,出現(xiàn)進(jìn)行性加重的痙攣性截癱、延髓麻痹和癡呆,伴隨頭痛。但一般病情發(fā)展迅速,眼底動脈無異常。MRI顯示發(fā)現(xiàn)大腦前部為主的多灶性白質(zhì)損害,并逐漸融合成片。病理改變特點是大腦白質(zhì)彌漫性脫髓鞘。膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)膜性包裹的指紋體、板層體。血管平滑肌細(xì)胞無明顯異常.鑒別診斷遺傳性疾病5.顯性遺傳性顆粒型正染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良1/20/202536診斷方法也是一種微小血管疾病,家族發(fā)病者的發(fā)病年齡和CADASIL類似,但臨床以腦葉淺層出血為特征,只有少數(shù)患者表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的癡呆和缺血性卒中,MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦室旁白質(zhì)損害。腦病理檢查可以發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)和軟腦膜小血管壁出現(xiàn)淀粉樣沉積物。腦外血管一般無明顯的變化。鑒別診斷遺傳性疾病6.腦淀粉樣血管病1/20/202537診斷方法Fabry病具有性連鎖遺傳特點,多在兒童早期出現(xiàn)燒灼足癥狀和皮膚角化瘤,在疾病后期出現(xiàn)腦卒中和癡呆表現(xiàn),常伴隨腎功能異常,其眼底動脈出現(xiàn)明顯的迂曲,外周血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)大量嗜鋨性顆粒為特點。線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作也可以在成年期發(fā)病,具有母系遺傳特點,MRI改變特點是大腦頂枕區(qū)的皮質(zhì)板層樣壞死為主,很少單獨累及雙側(cè)白質(zhì)和基底節(jié),骨骼肌的血管平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)大量線粒體。遺傳性凝血功能障礙、家族性脂蛋白血癥、家族性血小板疾病、多出現(xiàn)靜脈竇血栓,具有各自的生化改變,這些疾病的外周血管平滑肌細(xì)胞也無明顯病理改變。鑒別診斷遺傳性疾病7.其他遺傳性疾病1/20/202538診斷方法多在中、老年人分散發(fā)病。臨床特點為階梯性發(fā)展的癡呆以及反復(fù)出現(xiàn)的腦卒中發(fā)作,有長期嚴(yán)重的高血壓病史。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦室周圍白質(zhì)彌漫性損害,也可以發(fā)現(xiàn)基底節(jié)、丘腦、腦干梗死改變,一般沒有雙側(cè)顳極的白質(zhì)損害。外周血管病理檢查可以發(fā)現(xiàn)高血壓小動脈硬化導(dǎo)致的內(nèi)膜肥厚,但在血管平滑肌細(xì)胞表面無GOM。鑒別診斷散發(fā)性疾病1.皮質(zhì)下動脈硬化腦病,又稱Binswanger病1/20/202539診斷方法臨床上常把CADASIL誤診為多發(fā)性硬化,而較少把多發(fā)性硬化誤為CADASIL。多發(fā)性硬化多在青春期或成年早期分散發(fā)病,病程進(jìn)行性加重或出現(xiàn)緩解復(fù)發(fā)。我國患者多出現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓損害,這些部位的損害在CADASIL非常罕見。MRI表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)多灶性損害,進(jìn)展期病灶增強MRI陽性,一般不出現(xiàn)雙側(cè)顳極白質(zhì)損害。90%的患者腦脊液出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽性。外周血管無異常改變。鑒別診斷散發(fā)性疾病2.多發(fā)性硬化1/20/202540診斷方法包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類型,一般散發(fā)出現(xiàn),各個年齡均可以發(fā)病,主要癥狀包括認(rèn)知障礙、頭痛和癲發(fā)作,在繼發(fā)性患者多出現(xiàn)腦外血管炎或其他結(jié)締組織病