2025原發(fā)性輔酶Q10缺陷相關(guān)腎小球病診治

2025原發(fā)性輔酶Q10缺陷相關(guān)腎小球病診治原發(fā)性輔酶Q10缺陷相關(guān)腎小球病是COQ2、COQ6、COQ8B及原發(fā)性輔酶Q10缺陷(primarycoenzymeQ10常染色體隱性遺傳。其中COQ8B、COQ2、COQ6病性變異常累及腎臟。在韓國(guó)激素耐藥腎病綜合征(steroidresistant占基因診斷明確者的16%[1]。來(lái)自中國(guó)的多中心SRNS患兒的研究顯示COQ8B基因致病性變異占5.7%~6.7%[2,3]。一項(xiàng)納入了來(lái)自1783個(gè)家庭共2016例SRNS患者的國(guó)際隊(duì)列中，526個(gè)家庭(30%)檢測(cè)到致病病因，其中僅9個(gè)家庭為PCOQ10D[4],提合成，20%來(lái)源于食物[5]。已知導(dǎo)致人類疾病的參與功能性輔酶Q10生物合成的基因包括(括號(hào)內(nèi)為所致疾病分型):PDSS1基因(PCOQ10D2)、PDSS2基因(PC生物合成中的輔助蛋白[8,9,10]。PCOQ10D臨床表現(xiàn)多種多樣，可分為致病基因?yàn)镃OQ2、COQ6、基因?yàn)镃OQ4和HPDL的肌病和腦病4類。自首次報(bào)道PCOQ10D相關(guān)腎小球病近20年間，COQ2、COQ6及對(duì)其臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)較為深入[11]。63例PCOQ10D1患兒中，3歲以內(nèi)起病者占85.4%,腎臟受累占93.6%(僅腎臟受累為34%),均表現(xiàn)為蛋白尿；病理類型局灶節(jié)段腎小球硬化占69.4%;3歲以內(nèi)進(jìn)展至ESKD占70%;有腎外表現(xiàn)者77.9%,以腦病或癲癇常見(jiàn)(42%)[11]。48例PCOQ10D6患者中，3歲以內(nèi)起病者占75.6%,腎臟受累占97.9%(僅腎臟受累為10.8%),均表現(xiàn)為蛋白尿(孤立性蛋白尿者18.7%);病理類型局灶節(jié)段腎小球硬化占72.2%;3歲以內(nèi)進(jìn)展至ESKD占52.0%;有腎外表現(xiàn)者89.1%,聽(tīng)力下降常見(jiàn)(73.9%)[11]。140例腎病綜合征9型患者中，學(xué)齡(前)期起病者44.5%,且診斷時(shí)超過(guò)三分之一的患兒已發(fā)展至ESKD;所有患兒均有腎臟受累(僅腎臟受累者70.7%),均表現(xiàn)為蛋白尿(孤立性蛋白尿者23.6%);病理類型局灶節(jié)段腎小球硬化占77.1%;4~17歲進(jìn)展至終末期腎病占86.9%;有腎外表現(xiàn)者29.3%,神經(jīng)系統(tǒng)受累最常見(jiàn)[11]。除COQ2基因致病性變異癥不常見(jiàn)。這3個(gè)疾病表型上的差異部分與基因型相關(guān)[11],如基COQ2基因c.437G>A純合子因c.763G>A純合子者則起病年齡早、2歲內(nèi)進(jìn)展至ESKD及死亡概率高；基因型為COQ8B基因c.748G>C純合子者5歲內(nèi)腎臟受累的風(fēng)險(xiǎn)較高，而基因型為COQ8B基因c.1339dupG純合子者往往10歲后起病、12歲后進(jìn)展至ESKD,基因型為COQ8B基因c.293T>G純合子者個(gè)截?cái)嘧儺惢?個(gè)錯(cuò)義變異的患兒通常10歲前起病、15歲前進(jìn)展至累[4,12,13,14,15]。4例已知基因型及臨床表型的該病患兒均在1歲以內(nèi)起病，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，于1歲以內(nèi)死亡[13,14,15]。其中1例患兒伴有高乳酸血癥，腎臟病理為彌漫系膜硬化[14];2例口服大劑量輔酶Q10治療無(wú)效[13,14]。此外，尚有其他PCOQ10D累及腎臟報(bào)道。6例PCOQ10D2(OMIM#614651)患兒以腎外表現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、眼部病變及耳聾多見(jiàn)[16,17,18,19],僅2例患兒嬰兒期以生長(zhǎng)發(fā)育落后及腎病綜合征起病，伴有高乳酸血癥，且2歲內(nèi)死亡[20,21]。7例PCOQ10D5(OMIM心肌病等[22];腎臟受累(1例為腎小管功能障礙、另1例為腎囊腫)不影響該病預(yù)后[23,24]。14例PCOQ10D8(OMIM#616733)受累不多見(jiàn)(僅2例有腎臟發(fā)育不良),且不影響預(yù)后[25,26,27]。FSGS是PCOQ10D相關(guān)腎小球病最常見(jiàn)的腎臟病理類型，占74%。此異常、畸形等為觀察到的線粒體超微形態(tài)學(xué)改變[28,29,30,31,32],其中，足細(xì)胞線粒體增生最為常見(jiàn)。然而足細(xì)胞線粒體超微病理為例，致病意義不明變異可達(dá)20%~31%。因此，通過(guò)基因檢測(cè)診斷不適用于臨床實(shí)踐。有研究報(bào)道了2例COQ2基因相關(guān)腎小球病患兒腎皮質(zhì)(標(biāo)本來(lái)源于外科手術(shù))輔酶Q10濃度低于因腎母細(xì)胞瘤行腎切除濃度[31],然而測(cè)量腎組織標(biāo)本輔酶Q10平，不適用于PCOQ10D的診斷。此外，僅1例PCOQ10D相關(guān)腎小球輔酶Q10主要以泛醌(氧化型)和泛醇(還原型)兩種形式存在。健康人體血液中約95%的輔酶Q10以泛醇形式存在，且不受口服泛醌或泛療PCOQ10D相關(guān)腎小球病輔酶Q10的推薦劑量，常用劑量為20~30道癥狀，如厭食、惡心、嘔吐等，未見(jiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)[33]。少應(yīng)用于人的數(shù)據(jù)[36]。雖然抗氧化劑(包括艾地苯醌、維生素E進(jìn)展至ESKD需要透析或腎移植治療[33]。基因治療和干細(xì)胞移小球病患兒的預(yù)后：16例PCOQ10D1患兒(包含既往報(bào)道病例)在慢Q10治療[起病至輔酶Q10治療時(shí)間為0.8(0.2,1.75)年],超過(guò)60%的患兒蛋白尿較基線值減少大于50%,6%達(dá)到完全緩解。與未進(jìn)行輔酶Q10治療組相比，15例有隨訪資料的PCOQ10D1患兒2年無(wú)腎衰竭生存率從33%提高至78%(P=0.282)。14例PCOQ10D6患兒(包含既往報(bào)道病例)在CKDG1~G4期口服大劑量輔酶Q10[起病距口服輔酶Q10時(shí)間為3(0.9,6.6)年],60%以上患兒蛋白尿較基線值減少大于50%,58%達(dá)到完全緩解，治療完全緩解率顯著高于COQ2和COQ8B3~5年腎功能均無(wú)下降。32例COQ8B基因相關(guān)腎小球病患兒(包含既往報(bào)道病例)在CKDG1~G4期口服大劑量輔酶Q10治療[起病距口服輔酶Q10時(shí)間為1.8(0.4~5.0)年],50%以上