制藥工藝用水系統(tǒng)的管理-盛國(guó)章課件

工藝用水系統(tǒng)的管理

GMP的要求

GMP的要求

純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。?應(yīng)按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道和及必要時(shí)包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。操作規(guī)程還應(yīng)詳細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。

水系統(tǒng)的構(gòu)成

#1飲用水

#4潔凈蒸汽

#5注射水

#2軟化水

#3純化水原水

深井水

通過深井開采的水

自來水

城市自來水公司提供的水

飲用水

?

天然水與自來水

天然水

水庫(kù)、湖泊，江河及地下水天然水的雜質(zhì)

懸浮物，10-4毫米以上的雜質(zhì)，泥沙、粘土、動(dòng)植物殘骸微生物和有機(jī)物膠體，10-5–10-4毫米范圍內(nèi)的雜質(zhì)，膠體微粒帶有一定的電荷，有特殊的吸附能力溶解物，10-6毫米以下以分子或離子狀態(tài)存在

自來水

城市自來水公司提供的水

水庫(kù)、湖泊水源

自然沉淀，水中懸浮物比較少自然蒸發(fā)、濃縮，含鹽量較高藻類、微生物易生長(zhǎng)，腐殖質(zhì)高

江河水源

懸浮物、膠體含量高含鹽量、硬度低水質(zhì)不穩(wěn)定，易受污染

深井地下水

懸浮物、膠體含量低含鹽，鐵量較高，硬度高水質(zhì)穩(wěn)定，受外界影響小

飲用水管理

飲用水的標(biāo)準(zhǔn)?儲(chǔ)水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生防疫部門的認(rèn)可有儲(chǔ)水池就要有二次供水證書儲(chǔ)水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖加氯殺菌（國(guó)標(biāo)總氯?0.05)自來水泵定期切換

原水、自來水及飲用水的關(guān)鍵點(diǎn)

軟化水管理

軟化前處理

沙濾,多項(xiàng)介質(zhì)過濾取決于SDI的數(shù)值¤除氯

活性碳法化學(xué)方法(NaHSO3)

軟化水的標(biāo)準(zhǔn)?軟化管理要求

500ppm----2ppm硬度計(jì)定期校正軟化器要定期切換操作、切換要有記錄（設(shè)備日志）?

軟化后要考慮系統(tǒng)循環(huán)

串聯(lián)式軟化器串聯(lián)式軟化器軟化過程的關(guān)鍵點(diǎn)

弄清SDI根據(jù)SDI確定預(yù)過濾，沙濾、多相解質(zhì)等除氯的方式

化學(xué)除氯（NaHSO3的流量、液位控制）有機(jī)碳過濾器的熱水消毒

硬度測(cè)試

硬度計(jì)按時(shí)校驗(yàn)絡(luò)合滴定液的效期

軟化器

手動(dòng)切換填寫設(shè)備日志串聯(lián)式軟化器

純化水的管理

純化水的標(biāo)準(zhǔn)?根據(jù)SDI考慮絮凝劑R/O反滲透膜¤

產(chǎn)水比率減少10%電導(dǎo)率增加10%入口壓力增加10%

系統(tǒng)必須循環(huán)離線備用泵自反滲透膜開始

電子/連續(xù)除鹽EDI/CDI?反滲透和電子除鹽關(guān)鍵點(diǎn)

反滲透膜前是否加絮凝劑反滲透膜的正常運(yùn)行參數(shù)離線備用泵反滲透和連續(xù)除鹽回路要循環(huán)連續(xù)除鹽正常運(yùn)行參數(shù)反滲透和連續(xù)除鹽的微生物控制反滲透和連續(xù)除鹽的熱水消毒會(huì)縮短壽命

純化/注射水的回路關(guān)鍵點(diǎn)

回路中不能使用球閥，建議使用隔膜閥（無死角隔膜閥??）不能有螺紋連接，可用法蘭，建議用傘葉法蘭管道內(nèi)表面粗糙度Ra<0.5u

純化水304注射水316L

新系統(tǒng)要做清洗鈍化變速泵反滲透膜連續(xù)除鹽調(diào)節(jié)閥3通閥

UVH2+1/2O2排放口 至室外 氣體分離 器

Y

排水

Y

Drain碳濾軟化串聯(lián)純水系統(tǒng)（熱水消毒）

手動(dòng)閥V6

噴淋球

5u過濾器 熱交換器調(diào)試階段設(shè)置流 量調(diào)節(jié)

儀表連接應(yīng)采用衛(wèi)生接口連接呼吸器要采用不脫落纖維的疏水性除菌濾器最好能電加熱呼吸器要定期測(cè)試更換紫外線殺菌燈的燈管要定期更換(純化水)

工作時(shí)間、紫外強(qiáng)度、燈管報(bào)警紫外滅菌燈純化/注射水的回路關(guān)鍵點(diǎn)

水管路要有流量計(jì)、恒壓裝置控制流速

0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE國(guó)際制藥工程師協(xié)會(huì))速度過低,有細(xì)菌滋生的危險(xiǎn)速度過高,管壁長(zhǎng)Rouge換熱器要用雙管板式,冷熱媒的 壓力要小于純水壓力回水控制的關(guān)鍵點(diǎn)

溫度、流速、電導(dǎo)率及TOC

注射水系統(tǒng)的關(guān)鍵點(diǎn)

水系統(tǒng)的關(guān)鍵點(diǎn)

潔凈蒸汽消毒前要將水排凈除電子記錄外要有設(shè)備日志打印及電子記錄應(yīng)保存5年系統(tǒng)一旦崩潰應(yīng)能立即恢復(fù)系統(tǒng)不能有泄漏、滴漏?微生物定期取樣 圖紙管理與控制

流程圖

黃線圖

軸側(cè)圖

水系統(tǒng)的關(guān)鍵點(diǎn)

變更及不符合的管理年度回顧

目的范圍內(nèi)容

年度變更及不符合事件匯總總結(jié)年度校正計(jì)劃執(zhí)行情況年度預(yù)防性維修計(jì)劃執(zhí)行情況年度測(cè)試趨勢(shì)（化學(xué)、微生物）

結(jié)論

關(guān)鍵問題

潔凈區(qū)取樣

酒精消毒排水取樣潔凈區(qū)取樣與生產(chǎn)過程用水必須一致

?非潔凈區(qū)取樣酒精消毒排水取樣關(guān)鍵問題

純化水的回路/用點(diǎn)安裝0.2u的過濾器

沒有安裝的必要注射水的回路/用點(diǎn)安裝0.2u的過濾器

沒有安裝的必要，若安裝會(huì)產(chǎn)生內(nèi) 毒素的風(fēng)險(xiǎn)

臭氧的濃度和滅菌的效果無明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系最可靠、最穩(wěn)定的消毒方法：巴氏消毒和關(guān)鍵問題

臭氧消毒蒸

有專門的研究文獻(xiàn)證明，臭氧對(duì)某些的細(xì) 菌是不起作用的 臭氧的濃度和滅菌的效果無明確的對(duì)應(yīng)關(guān) 系汽消毒 最可靠、最穩(wěn)定的消毒方法：巴氏消毒和 蒸汽消毒關(guān)鍵問題

所有用于連接在用水點(diǎn)的軟管，必須有編號(hào)，按照生產(chǎn)過程中使用的管件，清洗、干燥管理禁止長(zhǎng)時(shí)間連接在用水點(diǎn)，用水后立即拆掉

關(guān)鍵問題關(guān)鍵問題死水段已經(jīng)超出

了6D 有死水殘留特殊電導(dǎo)率的要求

對(duì)電導(dǎo)率有特殊要求的純化水、注射水，可采用氮?dú)飧采w或二氧化碳隔離器

水系統(tǒng)驗(yàn)證驗(yàn)證程序

制定驗(yàn)證方案

項(xiàng)目名稱（方案名稱）方案編號(hào)方案制定人、制定日期方案審核人、審核日期方案批準(zhǔn)人、批準(zhǔn)日期項(xiàng)目概述驗(yàn)證目的驗(yàn)證方法采用文件控制標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證步驟驗(yàn)證周期

驗(yàn)證報(bào)告（空白樣張）驗(yàn)證指南(全（空白樣張）

驗(yàn)證程序

批準(zhǔn)驗(yàn)證方案

驗(yàn)證方案應(yīng)經(jīng)QA負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后生效

組織實(shí)施

各項(xiàng)驗(yàn)證工作應(yīng)由驗(yàn)證項(xiàng)目負(fù)責(zé)人組織驗(yàn)證小組成員根據(jù)驗(yàn)證方案所規(guī)定的方法、步驟、標(biāo)準(zhǔn)具體實(shí)施，在驗(yàn)證過程中應(yīng)做好驗(yàn)證記錄,實(shí)施前做好培訓(xùn)。

驗(yàn)證程序

提出驗(yàn)證報(bào)告

驗(yàn)證工作結(jié)束后，驗(yàn)證人員應(yīng)記事匯總驗(yàn)證結(jié)果，編制驗(yàn)證報(bào)告，內(nèi)容應(yīng)包括：

驗(yàn)證項(xiàng)目名稱驗(yàn)證方案編號(hào)驗(yàn)證日期驗(yàn)證人員驗(yàn)證結(jié)果偏差處理最終結(jié)論

驗(yàn)證報(bào)告一般應(yīng)報(bào)告起草人簽名后經(jīng)驗(yàn)證小組組長(zhǎng)審核簽名確認(rèn)后提交企業(yè)驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人

驗(yàn)證程序

批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告

驗(yàn)證報(bào)告最終由企業(yè)驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人、QA批準(zhǔn)

建立驗(yàn)證檔案

應(yīng)將每項(xiàng)驗(yàn)證工作的有關(guān)文件歸檔，建立完整的驗(yàn)證檔案。

系統(tǒng)的驗(yàn)證文件

用戶需求文件URSGMP危險(xiǎn)分析GMPRiskAssessment項(xiàng)目及驗(yàn)證計(jì)劃PQP設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ安裝確認(rèn)IQ

FATSAT

操作確認(rèn)文件OQ性能確認(rèn)PQ

GMP風(fēng)險(xiǎn)分析

方法

對(duì)于系統(tǒng)的工藝過程、步驟、功能要非常清楚（標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備）對(duì)于系統(tǒng)的內(nèi)容已經(jīng)被設(shè)計(jì)（非標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備）使用標(biāo)準(zhǔn)化模版

GMP風(fēng)險(xiǎn)分析

方法（舉例）

系統(tǒng)符合工藝步驟、功能及GMP的要求

相關(guān)GMP的要求

交叉污染微生物污染材料的選擇排水溫度、壓力流量、速度清潔取樣GMP風(fēng)險(xiǎn)分析的內(nèi)容

目的范圍參照標(biāo)準(zhǔn)定義/縮寫項(xiàng)目介紹系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分析（步驟1）

列出所有的系統(tǒng)系統(tǒng)之間的關(guān)系和界限

監(jiān)控系統(tǒng)（軟、硬件）內(nèi)容：溫度、速度、壓力GMP風(fēng)險(xiǎn)分析的內(nèi)容

需要關(guān)注的問題

系統(tǒng)是否用于清洗、消毒系統(tǒng)是否與產(chǎn)品接觸系統(tǒng)的數(shù)據(jù)是否決定產(chǎn)品發(fā)放系統(tǒng)是否是過程控制（PLC、DCS）產(chǎn)品的質(zhì)量是否有獨(dú)立的檢查裝置

具體裝置的GMP影響分析設(shè)計(jì)檢查

GMP風(fēng)險(xiǎn)分析的內(nèi)容

設(shè)計(jì)檢查

用分析表格分析設(shè)計(jì)中可能出現(xiàn)的錯(cuò)誤、失誤列出相關(guān)GMP的要求使用FMEC方法FMEC（FailureModeEffectsAnalysis(FMEA)失效分析模塊

起草人員要求

有經(jīng)驗(yàn)，有基本的物理、化學(xué)、微生物、制藥等方面的知識(shí)?

項(xiàng)目確認(rèn)計(jì)劃PQP

不是任何設(shè)備/系統(tǒng)均要分別進(jìn)行IQ/OQ/PQ。根據(jù)設(shè)備/系統(tǒng)的大小繁簡(jiǎn)及功能特點(diǎn)，IQ/OQ可以合并，OQ/PQ可以合并，但各項(xiàng)測(cè)試實(shí)施的時(shí)間次序應(yīng)符合邏輯及合理銜接。在項(xiàng)目及驗(yàn)證計(jì)劃中要給出科學(xué)解釋。項(xiàng)目確認(rèn)計(jì)劃

項(xiàng)目確認(rèn)計(jì)劃的內(nèi)容

描述項(xiàng)目整體驗(yàn)證/確認(rèn)方法以及實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目的方法包括設(shè)施、設(shè)備、多個(gè)系統(tǒng)和設(shè)備以及相關(guān)聯(lián)自動(dòng)過程控制內(nèi)容

生產(chǎn)地測(cè)試FAT/安裝地測(cè)試SAT

水系統(tǒng)驗(yàn)證的三個(gè)階段

第一階段

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