《癌基因與生長因子》課件

癌基因與生長因子本課程將深入探討癌基因和生長因子在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵作用，以及它們?nèi)绾斡绊懍F(xiàn)代癌癥治療策略。課程簡介癌基因基礎(chǔ)探索癌基因的發(fā)現(xiàn)、類型及其在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的作用。生長因子解析深入了解生長因子的分類、功能及其信號通路。臨床應(yīng)用討論靶向癌基因和生長因子的治療策略及未來展望。癌癥的特征基因不穩(wěn)定性DNA修復(fù)機制失效，導(dǎo)致突變積累。無限增殖細(xì)胞周期失控，持續(xù)分裂。血管生成形成新血管，為腫瘤提供營養(yǎng)。免疫逃避逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。癌基因的發(fā)現(xiàn)11911年佩頓·勞斯發(fā)現(xiàn)禽肉瘤病毒，揭示病毒可導(dǎo)致腫瘤。21976年邁克爾·畢肖普和哈羅德·瓦謨斯發(fā)現(xiàn)src基因。31982年羅伯特·溫伯格發(fā)現(xiàn)人類ras基因，癌基因研究進(jìn)入新紀(jì)元。常見的癌基因類型原癌基因如RAS、MYC等，促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。抑癌基因如p53、RB等，抑制異常細(xì)胞生長。DNA修復(fù)基因如BRCA1/2，維護基因組穩(wěn)定性。端粒酶基因如TERT，調(diào)控細(xì)胞壽命和復(fù)制潛能。癌基因的作用機理基因突變DNA序列改變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能異常。過度表達(dá)基因拷貝數(shù)增加或轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常。染色體易位形成融合基因，產(chǎn)生新的致癌蛋白。表觀遺傳改變DNA甲基化或組蛋白修飾異常。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1配體生長因子、激素等2受體跨膜蛋白，如酪氨酸激酶受體3信號蛋白如RAS、RAF、MEK等4轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、NF-κB等5靶基因調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡等RAS家族基因KRAS常見于胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌。HRAS在膀胱癌和頭頸部癌中發(fā)生突變。NRAS主要見于黑色素瘤和急性髓系白血病。轉(zhuǎn)錄因子家族MYC調(diào)控細(xì)胞周期和代謝，在多種癌癥中過表達(dá)。p53維護基因組穩(wěn)定性，被稱為"基因組守護者"。NF-κB參與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞存活，在慢性炎癥相關(guān)癌癥中活躍。細(xì)胞周期調(diào)控基因1G1期細(xì)胞生長和準(zhǔn)備DNA合成，關(guān)鍵基因：CyclinD、CDK4/6。2S期DNA復(fù)制，關(guān)鍵基因：CyclinA、CDK2。3G2期細(xì)胞分裂前準(zhǔn)備，關(guān)鍵基因：CyclinB、CDK1。4M期有絲分裂，關(guān)鍵蛋白：APC/C復(fù)合物。抑癌基因p53調(diào)控細(xì)胞周期停滯和凋亡，在50%以上的人類癌癥中發(fā)生突變。RB控制G1/S期轉(zhuǎn)換，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和其他癌癥中失活。PTEN負(fù)調(diào)控PI3K/AKT通路，在多種癌癥中缺失。APC調(diào)控Wnt信號通路，在結(jié)直腸癌中常見突變?；蚪M不穩(wěn)定性1DNA損傷輻射、化學(xué)物質(zhì)等導(dǎo)致DNA斷裂。2修復(fù)機制失效DNA修復(fù)基因突變，如BRCA1/2。3染色體異常數(shù)目和結(jié)構(gòu)變異累積。4基因突變積累導(dǎo)致癌癥發(fā)生和進(jìn)展。生長因子的概念定義調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和分化的多肽或蛋白質(zhì)分子。作用方式通過與特定受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路。生理功能參與胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和器官形成。病理作用在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用。生長因子的分類EGF表皮生長因子，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖。VEGF血管內(nèi)皮生長因子，刺激血管生成。NGF神經(jīng)生長因子，維持神經(jīng)元存活。IGF胰島素樣生長因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生長。生長因子的作用機制配體結(jié)合生長因子與膜表面受體結(jié)合。受體活化受體構(gòu)象改變，激活胞內(nèi)區(qū)域。信號傳導(dǎo)激活下游信號分子如Ras、PI3K等?；虮磉_(dá)調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞行為。生長因子受體分類酪氨酸激酶受體如EGFR、PDGFR，具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性。G蛋白偶聯(lián)受體如生長激素受體，通過G蛋白傳遞信號。絲氨酸/蘇氨酸激酶受體如TGF-β受體，磷酸化絲氨酸和蘇氨酸殘基。生長因子受體結(jié)構(gòu)1細(xì)胞外域識別并結(jié)合配體2跨膜域穿過細(xì)胞膜3胞內(nèi)域具有催化活性4調(diào)節(jié)區(qū)域控制受體活性受體酪氨酸激酶信號通路1受體二聚化配體結(jié)合導(dǎo)致受體分子聚集。2自身磷酸化受體胞內(nèi)區(qū)域相互磷酸化。3接頭蛋白募集磷酸化位點吸引下游信號分子。4信號級聯(lián)放大激活多條下游通路，如MAPK、PI3K等。PI3K/Akt信號通路PI3K激活受體活化后，PI3K被募集到膜上。PIP3生成PI3K催化PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3。Akt磷酸化Akt被PDK1和mTORC2磷酸化激活。下游效應(yīng)Akt磷酸化多個底物，促進(jìn)細(xì)胞存活和代謝。Ras/MAPK信號通路1Ras激活GTP結(jié)合使Ras處于活性狀態(tài)。2Raf募集活化的Ras將Raf募集到細(xì)胞膜。3MEK磷酸化Raf磷酸化并激活MEK。4ERK活化MEK磷酸化ERK，促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位。生長因子與腫瘤發(fā)生自分泌刺激腫瘤細(xì)胞分泌生長因子，刺激自身增殖。旁分泌作用影響腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)血管生成。受體過表達(dá)增加對生長因子的敏感性。突變激活受體或下游信號分子持續(xù)激活。EGFR與腫瘤過表達(dá)在多種上皮源性腫瘤中常見，如肺癌、結(jié)直腸癌。突變EGFR突變導(dǎo)致配體非依賴性活化，常見于非小細(xì)胞肺癌。靶向治療EGFR抑制劑如厄洛替尼、吉非替尼在臨床廣泛應(yīng)用。耐藥機制T790M突變是獲得性耐藥的主要原因之一。PDGF與腫瘤膠質(zhì)瘤PDGFR-α過表達(dá)促進(jìn)腫瘤生長。骨肉瘤PDGF信號通路激活與預(yù)后不良相關(guān)。血液腫瘤慢性粒細(xì)胞白血病中PDGFR基因重排。VEGF與腫瘤血管生成VEGF刺激新血管形成，為腫瘤提供氧氣和營養(yǎng)。轉(zhuǎn)移促進(jìn)增加血管通透性，有利于腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血流。免疫抑制VEGF可抑制樹突狀細(xì)胞成熟，影響抗腫瘤免疫。靶向生長因子通路的藥物生長因子與腫瘤治療1單克隆抗體如西妥昔單抗，靶向EGFR。2小分子抑制劑如舒尼替尼，多靶點酪氨酸激酶抑制劑。3融合蛋白如阿柏西普，捕獲VEGF。4聯(lián)合治療靶向治療與化療、免疫治療結(jié)合。生長因子與干細(xì)胞1自我更新維持干細(xì)胞特性2分化誘導(dǎo)向特定細(xì)胞類型分化3遷移調(diào)控干細(xì)胞的遷移行為4微環(huán)境調(diào)節(jié)影響干細(xì)胞微環(huán)境總結(jié)與展望多靶點策略開發(fā)針對多個生長因子通路的聯(lián)合治療方案。個體化醫(yī)療基于患者基因組學(xué)數(shù)據(jù)選擇最佳靶向藥物。耐藥機制研究深入了解并克服靶向治療耐藥性。新型遞送系統(tǒng)開發(fā)納米技術(shù)等新型藥物遞送方式，提高靶向性。參考文獻(xiàn)NatureReviewsCa