第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥理學(xué)教研室

周玖瑤

2011，8，31第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

Pharmacodynamics內(nèi)容提要1.藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對(duì)癥治療、對(duì)因治療、不良反應(yīng)等。2.藥物的量效關(guān)系：量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效價(jià)強(qiáng)度、治療指數(shù)。3.藥物與受體：受體的概念和特性、激動(dòng)藥、拮抗藥、受體類型及調(diào)節(jié)。第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用drugaction藥理效應(yīng)pharmacologicaleffect選擇性selectivity興奮excitation抑制inhibition藥物作用的選擇性有些藥物可影響機(jī)體的多種功能，有些只影響一種功能產(chǎn)生選擇性的機(jī)制：藥物分布不均勻、組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)不同、生化功能差異等。選擇性高，針對(duì)性強(qiáng)，應(yīng)用范圍小選擇性低，針對(duì)性差，應(yīng)用范圍廣，副作用多—局部作用localaction—全身作用generalaction吸收作用absorptiveaction系統(tǒng)作用systemicaction

藥物作用的方式第一節(jié)藥物的基本作用二、治療效果對(duì)因治療etiologicaltreatment對(duì)癥治療symptomatictreatment第一節(jié)藥物的基本作用三、不良反應(yīng)1.副反應(yīng)(sidereaction)：2.毒性反應(yīng)(toxicreaction)：3.后遺效應(yīng)(residualeffect)4.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)：5.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiocyncrasy)發(fā)生原因發(fā)生原因發(fā)生原因口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥副反應(yīng)(Sidereaction)治療劑量出現(xiàn)的與治療無(wú)關(guān)的作用。2.毒性反應(yīng)(Toxicreaction,Toxicity)

用量過(guò)大或過(guò)久對(duì)機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)震驚世界的化學(xué)藥物中毒

“反應(yīng)停(thalidomide)事件”苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月

3.后遺效應(yīng)（Aftereffect）停藥后殘留藥物引起的生物效應(yīng)長(zhǎng)期用藥時(shí)突然停藥出現(xiàn)原有疾病加劇，也稱反跳現(xiàn)象。4.停藥反應(yīng)：

5.變態(tài)反應(yīng)（Allergy）

僅見(jiàn)于少數(shù)特異質(zhì)病人，很小量即可引起。變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)形式Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng):過(guò)敏性休克,哮喘,麻疹,血管神經(jīng)性水腫等。Ⅱ型溶細(xì)胞反應(yīng):溶血性貧血,粒細(xì)胞減少癥,血小板減少性紫癜等。

Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng):血清病,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,內(nèi)源性哮喘等。以上為速發(fā)型。4.遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)：接觸性皮炎，藥熱等。

6.特異質(zhì)反應(yīng)idiosyncrasy

特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血

膽堿酯酶琥珀膽堿------------→琥珀酸+膽堿

有遺傳缺陷者血漿膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)和功能異常，與底物的親和力降低和水解能力低，故琥珀膽堿作用增強(qiáng)并延長(zhǎng)，呼吸肌麻痹可持續(xù)10分鐘至數(shù)小時(shí)，處理不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致死亡。

7.藥物依賴性心理依賴身體依賴（嚴(yán)重）第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系一、量-效關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship量效曲線（dose-responsecurve）量反應(yīng)(gradedresponse)質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)

E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2量反應(yīng)(gradedresponse)質(zhì)反應(yīng)第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系二、量效曲線中的特定位點(diǎn)：最小有效量（minimaleffectivedose）最大效應(yīng)（maximaleffect,Emax）半最大效應(yīng)濃度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）效價(jià)強(qiáng)度（potency）效能(efficacy)E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系A(chǔ)、B、C、D四種藥物的效能與效價(jià)比較三、效價(jià)強(qiáng)度和效能的比較第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系四、劑量概念劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無(wú)效量常用治療量中毒量致死量極量第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系五、藥物的安全性評(píng)價(jià)半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系五、藥物的安全性評(píng)價(jià)安全范圍(marginofsafety):ED95~TD5間距治療指數(shù)（therapeuticindex）：TI=LD50/ED50

可靠安全系數(shù)(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED99（1）理化性質(zhì)（2）參與或干攏細(xì)胞代謝（3）影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)（4）對(duì)酶的影響（5）對(duì)細(xì)胞膜離子通道作用第三節(jié)藥物與受體藥物作用機(jī)制（6）對(duì)核酸代謝作用（7）非特異作用（8）基因治療（9）受體第三節(jié)藥物與受體一、受體的概念

受體（receptor）存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能與特定物質(zhì)結(jié)合并傳遞信息引起生物效應(yīng)的細(xì)胞成分（蛋白組分）。配體（ligand）激動(dòng)藥（agonist）：激活受體的配體拮抗藥（antagonist）：阻斷受體活性配體第三節(jié)藥物與受體二、受體的特性特異性（specificity）靈敏性（sensitivity）飽和性（saturability）可逆性（reversibility）多樣性（multiple-variation）第三節(jié)藥物與受體三、受體與藥物的相互作用

D+R

DR

E

[RT]=[R]+[DR]

代入KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]第三節(jié)藥物與受體三、受體與藥物的相互作用

E=[DR]=[D]Emax[RT]KD+[D][D]=0E=0[D]>>>KDE=EmaxEC50KD=[D][DR]=50%[RT]

三、受體與藥物的相互作用親和力(affinity)：KD

平衡解離常數(shù)藥物與受體親和力親和力指數(shù)：pD2

pD2=-logKD

IsoIso+Pro-8.3EC50,KD,5

10-9pD2=8.3第三節(jié)藥物與受體第三節(jié)藥物與受體三、受體與藥物的相互作用E=

[DR]Emax[RT]內(nèi)在活性(intrinsicactivity)：0≤

≤1藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對(duì)量效曲線的影響第三節(jié)藥物與受體四、作用于受體的藥物分類激動(dòng)藥(agonist)：

>0

完全激動(dòng)藥(fullagonist）：

=1

部分激動(dòng)藥(partialagonist）：

<1拮抗藥(antagonist）

=0競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（competitiveantagonist）:拮抗參數(shù):pA2

非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）

第三節(jié)藥物與受體四、作用于受體的藥物分類競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥和激動(dòng)藥合用：

Emax不變量效曲線右移第三節(jié)藥物與受體四、作用于受體的藥物分類非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥和激動(dòng)藥合用：Emax下降量效曲線右移受體理論——藥效學(xué)的基本理論之一

—Langley(1878)“接受物質(zhì)”

—Ehrlich(1908)受體receptor“鎖和鑰匙”（1913）

—Clark(1933)“占領(lǐng)學(xué)說(shuō)”

—Sutherland(1972)cAMP,“第二信使學(xué)說(shuō)”

—1980s以后受體被分離純化、測(cè)序、克隆第三節(jié)藥物與受體第三節(jié)藥物與受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)修正：內(nèi)在活性，儲(chǔ)備受體二態(tài)模型解釋藥物分類新概念：反向激動(dòng)藥二態(tài)模型Ri

Ra

D

Ri

D

Ra第三節(jié)藥物與受體六、受體類型

G-蛋白偶聯(lián)受體配體門控離子通道受體酪氨酸激酶受體細(xì)胞內(nèi)受體其他酶類受體第三節(jié)藥物與受體六、受體類型

IonChannelsReceptorsasEnzymesGProtein-CoupledreceptorsystemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTPGDPGProtein-CoupledReceptorEffector第三節(jié)藥物與受體七、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)環(huán)磷鳥苷(cGMP)肌醇磷脂(phosphatidylinositol):肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(IP3、DAG)鈣離子(calciumion)八、受體的調(diào)節(jié)受體處于不斷代謝的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應(yīng)性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響改變。第三節(jié)藥物與受體調(diào)節(jié)方式受體脫敏(receptordesensitization)：長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)劑后，組織或細(xì)胞對(duì)其敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。受體增敏(receptorhypersensitiza-tion)：與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動(dòng)劑水平降低或長(zhǎng)期使用拮抗劑而造成。1、字體安裝與設(shè)置如果您對(duì)PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁(yè)面字體。在“開(kāi)始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕