難治性甲狀腺癌的靶向治療-華中科技大學協(xié)和醫(yī)院

難治性甲狀腺癌靶向治療華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺甲狀腺外科屈新才

近十年來，新的分子靶向藥物不斷涌現(xiàn)，已有的分子靶向藥物也不斷增加新的適應癥。其中比較重要的包括利妥昔單抗治療淋巴瘤；曲妥珠單抗治療乳腺癌；伊馬替尼和達沙替尼治療白血病；吉非替尼、厄羅替尼、血管內(nèi)皮抑素治療肺癌；尼妥珠單抗、西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤和大腸癌；索拉非尼治療腎癌和肝癌；貝伐單抗治療肺癌、大腸癌；尼妥珠單抗治療惡性神經(jīng)膠質瘤；伊馬替尼治療胃腸間質瘤。這類藥物單用大多有一定療效，能明顯提高化療或放療的療效，已經(jīng)有多種該類藥物進入NCCN所制定的常見腫瘤治療規(guī)范。分子靶向藥物無疑是臨床腫瘤學前進中新的里程碑。Thyroidcanceristhemostcommonmalignancyoftheendocrinesystem5-yeardisease-specificsurvivalofpatientswithDTCwithdistantmetastasesis<50%(Shahaetal.1997,Hundahletal.1998).LikeDTC,patientswithmetastaticdiseasedopoorly,witha5yearsurvivalof<50%(Hundahletal.1998).mediansurvivalofthisgroupofpatientsis<1year.

甲狀腺癌的治療靶點甲狀腺癌的分子生物學研究進展是靶向治療的基礎大多數(shù)甲狀腺癌屬單克隆基因選擇的惡性腫瘤，其中與甲狀腺癌發(fā)病密切相關，較具代表性的基因主要包括BRAF、RAS及RET基因BRAF基因BRAF基因屬于RAF基因家族，位于7號染色體，編碼一種絲/蘇氨酸蛋白激酶。RAF絲/蘇氨酸激酶位于有絲分裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(mitogenactivatedproteinkinases/extracellularsignal-regulatedkinase,MAPK/ERK)途徑的入口處，它將細胞表面的受體與核內(nèi)的轉錄因子相連接，調(diào)節(jié)細胞的生長和發(fā)育。這條途徑的激活將導致腫瘤的發(fā)生。大約44%的甲狀腺乳頭狀癌和約24%的甲狀腺未分化癌會發(fā)生BRAF基因突變。RET基因RET基因定位于10號染色體，編碼一種酪氨酸激酶受體超家族的跨膜蛋白此跨膜蛋白的胞內(nèi)區(qū)包含有酪氨酸激酶區(qū)域，胞內(nèi)區(qū)所含的酪氨酸殘基在受體及配體結合后能自動磷酸化RET基因特異位點的點突變可以增強RET蛋白的轉化能力，激發(fā)酪氨酸激酶自動磷酸化，誘導甲狀腺濾泡旁細胞增生過度以致形成髓樣癌95%遺傳性甲狀腺髓樣癌和70%散發(fā)性甲狀腺髓樣癌是由RET基因突變引起RET基因的重排突變與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生關系密切，是其特異性分子標志之一RET基因5’端的跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)可與不同異源基因重排形成RET/PTC基因，該類重排使RET基因啟動子改變，從而激活該基因根據(jù)基因重排位置的不同，目前至少鑒定出11種RET/PTC基因30%-40%的甲狀腺乳頭狀癌患者可以檢測到RET/PET基因重排突變分子靶向治療的藥物

索拉非尼索拉非尼（Sorafenib,BAY43-9006):

血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，為首個口服多激酶抑制劑即酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑和血管內(nèi)皮生長抑制劑索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用

腫瘤的生成、生長及轉移依賴于腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，Ras(GPT結合蛋白）/Raf信號途徑是腫瘤細胞增殖及腫瘤血管生成的重要途徑通過抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長通過抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關的酪氨酸激酶受體活性，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤生長，包括血管內(nèi)皮生長受體-2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGFR-3)、血小板衍生的生長因子受體—?(PDGFR-?)和c-KIT原癌基因索拉非尼是本類化合物中第一個進入臨床試驗，可在抑制Raf活性的劑量下，顯著抑制腫瘤細胞增殖；

Kloos等報道了索拉非尼單藥治療轉移性甲狀腺乳頭狀癌的二期臨床研究結果36例，結果示治療后3例PR,7例MR，認為索拉非尼治療放射性核素失敗的患者療效令人鼓舞，并且耐受性好

KloosR,RingelM,KnoppM,etal.SignificentclinicalandbiologicactivityofRAF/VEGF-RkinaseinhibitorBAY43-9006inpatientswithmetastaticpapillarythyroidcarcinoma.JClinOncol,2006,24(18s)

索拉非尼(商品名:多吉美)為德國拜耳先靈公司生產(chǎn)的一種口服多激酶抑制劑,可抑制腫瘤的細胞增殖和血管生成.繼成功治療晚期腎癌和肝癌后,該藥物應用在晚期甲狀腺癌(不攝碘的甲狀腺癌轉移灶)的治療該研究接納了30例不攝碘的甲狀腺癌轉移灶患者,進行了長達16周以上的口服治療，400mg，2次/日。其結果顯示1.95%的患者的甲狀腺球蛋白水平顯著快速降低,平均降幅達70%.2.53%的患者病情穩(wěn)定長達14-89周.3.平均無進展生存時間長達79周.4.23%的患者取得了長達14-89周的部分緩解,病情好轉.

PhaseIItrialofsorafenibinadvancedthyroidcancer

Gupta-AbramsonV,TroxelAB,NelloreA,PuttaswamyK,RedlingerM,Journalofclinicaloncology,200847%的病人需要減少劑量不良事件：手足紅斑、疹，骨肌疼痛，瘙癢癥，高血壓，腹瀉，疲勞，體重減輕，口腔炎，禿發(fā)，腹脹，情緒改變等2008年NCCN同意sorafenib臨床進展或有癥狀的碘抵抗的乳頭狀癌的治療阿西替尼Axitinib（AG-013736)口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑同時具有選擇性抑制VEGFRsAxitinibRixeetal2007renalcellcarcinomaCohenetal2008advancedthyroidcancermulticenterphase2study60case30%PR38%SD>4monthsmedianPFS18monthsPTC27%PR40%SD

Motesanib(AMG706)Motesanibisamulti-targetedtyrosinekinaseinhibitorthattargetstheVEGFRs,PDGFR,andc-kitmulticenterinternationalphaseIItrialofmotesanib93patientswithradioiodine-resistant,progressiveDTCorallyatadoseof125mgorallydaily(Shermanetal.2008)Schlumbergeretal.2007multicenterinternationalopenlabelphaseIItrialofmotesanibinMTC,patientswithlocallyadvancedormetastatic,progressiveorsymptomaticMTC91patients,2%PRs，47%SDs>6monthsduration.medianPFSwas12monthsObjectiveresponse14%PRs,67%SDanda35%SD>6monthsdurationmedianPFSwas10months81%haddecreasedserumTgconcentrationsduringtreatmentascomparedwithbaselineSunitinib(SU011248)SunitinibisapprovedthroughtheFDAforpatientswithmetastaticrenalcellcarcinomaorimitanibrefractorygastrointestinalstromaltumors.Cohenetal.2008aphaseIIstudyofsunitinib37patientswithiodine-refractoryprogressiveDTCPRin13%,SDin68%,progressivediseasein10%Goulartetal.2008,Ravaudetal.2008ResultsareawaitedforotherongoingphaseIItrialsofsunitinibinpatientswithiodine-refractoryDTCandmetastaticMTC細胞信號傳導通路上的靶點治療吉非替尼Gefitinib（Irassa,ZD1839):是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸受體激酶抑制劑，具有高度選擇性，通過阻止EGF刺激的EGFR自磷酸化和EGFR介導的下游信號轉到而發(fā)揮作用。該酶通常表達于上皮來源的實體瘤，對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡，阻斷EGF誘導的體外腫瘤的生長，臨床研究顯示EGFR在正常及惡性甲狀腺組織中均有高表達，在分化型甲狀腺癌中常提示預后不佳體外實驗已顯示吉非替尼的抗甲狀腺癌作用，在ATC細胞系中可清晰觀察到對EGFR轉到的生長刺激抑制作用吉非替尼二期臨床試驗結果27例放射性碘抵抗、局部進展以及遠處轉移的患者口服吉非替尼250mg/d,12月后評估

32%腫瘤體積縮減，12%保持腫瘤無進展,其中5例患者甲狀腺球蛋白降至基準水平的10%以上并保持3月以上PennellNA,DanielsGH,HaddadRI,atal.Aphase2studyofgefitinibinpatientswithadvancedthyoidcancer:follow-upresultsofanopen-labelphase2tial.Clinoncol,2007,25(18):6018范德他尼選擇性靶向參與腫瘤擴散和生長的關鍵細胞信號傳導途徑，包括血管內(nèi)皮生長因子和表皮生長因子受體信號。抑制驅動某些腫瘤生長和存活的RET激酶評價對髓樣癌患者抗腫瘤療效和安全性的2期臨床試驗正在進行中

30例可評價的病例20%獲得PR30%SD>6月其中23例患者血漿腫瘤標記物降鈣素至少下降50%并保持6周以上AnotherphaseIIclinicaltrialevaluatedefficacyofvandetanibinpatientswithhereditaryMTC(Haddadetal.2008)19patients,2(10%)PRsand6(42%)SD>6monthsinternationalphaseIIItrialofvandetanibinsporadicandhereditaryMTCwasrecentlycompletedandtheresultsareeagerlyawaited.XL-184XL-184isanoralmulti-kinaseinhibitortargetingRET,METandVEGFR2.InaphaseIclinicaltrialofXL-184,14patientswithMTCwereenrolled(Salgiaetal.2008).ThreePRswerenotedamongtenevaluableMTCpatients,56–96%reductionsinserumcalcitoninand5–80%reductionsinserumCEAwerenotedinalltenevaluableMTCpatients放射性同位素90Y標記的奧曲肽（90Y-DOTATOC)甲狀腺癌組織中含有豐富的生長抑素受體（somatostatinreceptor,SSTR)，應用與這些受體具有親和力的生長抑素的類似物奧曲肽，用合適的放射性核素加以標記，則可作為診斷和治療相關腫瘤的藥物奧曲肽具有8個氨基酸，在體內(nèi)相對穩(wěn)定，應用放射性核素標記后可作為有價值的顯像劑和治療藥物，這種肽螯合物的化合物進入體內(nèi)后，通過靶細胞的特異性受體進入細胞內(nèi)，經(jīng)過細胞內(nèi)的溶酶體內(nèi)化作用（intemalisation)將肽降價，使之離開靶細胞進入血液循環(huán)內(nèi)，而與DTPA或DOTA結合的放射性金屬螯合仍然留在靶細胞內(nèi)，使靶細胞內(nèi)的放射性遠高于周圍正常組織，此即為診斷和治療的原理甲狀腺髓樣癌細胞含有與生長抑素高親和力的受體，放射性標記的生長抑素可安全的用于甲狀腺髓樣癌的治療21例SST顯像為陽性的轉移性甲狀腺髓樣癌治療結果應用90Y-DOTATOC治療2-8個周期內(nèi)給予劑量2例（10%）完全緩解12例（57%）病情穩(wěn)定7例（33%）治療無效緩解期達3-40個月抗血管生成化合物CA4PCA4P(CombretastatinA4PHOSPHATE)由美國OXIGENE公司開發(fā)的新型抗腫瘤前體藥物，與其他血管生成抑制劑不同，其原藥為從非洲灌木CombretumCaffrum的樹皮中分離得到的一種多羥基二苯乙烯類天然產(chǎn)物。CA4P是微管蛋白結合劑，能干擾腫瘤血管內(nèi)皮的有絲分裂過程，具有很強的抗血管效應，抑制癌細胞增長。抑制微管蛋白聚集及放化療增敏作用，CA4P還因其前體化設計而具有適合臨床應用的良好藥代動力學性質并對瘤體呈現(xiàn)靶向性，CA4P對所有癌癥模型均顯示體內(nèi)活性，被譽為血管靶向劑（VascularTargetingAgent,VTA）中的佼佼者，是全球范圍內(nèi)第一個進入臨床研究的血管靶向劑目前CA4P正在美國和歐洲進行2期臨床試驗，且已獲得美國FDA快通道審批，有望為ATC患者帶來生存的希望。aphaseIItrialwasconductedin18patientswithmetastaticATC,goodperformancestatus,andnopriortherapyfordisseminateddisease(Cooneyetal.2006).SixpatientshadSDswhilerestofthepatientsprogressed.MedianPFSwas1.8months28%ofpatientsprogressionfree>3months.Mediansurvivalwas5months.

phaseIIIstudyofpaclitaxelandcarboplatinwithorwithoutcombretastatinisongoing.其他研究中的甲狀