藥物制劑生產(chǎn)（高級(jí)）課件 18-9 緩控釋制劑質(zhì)量檢查

任務(wù)18.2質(zhì)量檢查1．掌握緩控釋制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目的種類和方法。2．熟悉形態(tài)、粒徑及其分布、載藥量及包封率、突釋效應(yīng)或滲漏率、體外釋放度等項(xiàng)目的具體操作步驟。3．了解緩控釋制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)要求?！緦W(xué)習(xí)目標(biāo)】【知識(shí)圖譜】18.2.1緩控釋制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)要求1.口服緩釋、控釋和遲釋制劑口服緩釋、控釋和遲釋制劑的質(zhì)量研究項(xiàng)目主要包括性狀、鑒別、釋放度、重（裝）量差異、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度、含量測(cè)定等。其中，釋放度方法研究及其限度確定是口服緩釋、控釋和遲釋制劑質(zhì)量研究的重要內(nèi)容。在建立釋放度及其他檢驗(yàn)項(xiàng)目的測(cè)定方法時(shí)，應(yīng)符合《分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（《中國(guó)藥典》指導(dǎo)原則9101）。應(yīng)考察至少3批產(chǎn)品批與批之間體外藥物釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產(chǎn)品體外藥物釋放度的均一性。2.微粒制劑微粒制劑生產(chǎn)過程中應(yīng)進(jìn)行過程控制，以確保制劑的質(zhì)量。并綜合考慮已有知識(shí)、潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)等，以確定可能影響終產(chǎn)品質(zhì)量的工藝條件或參數(shù)。尤其對(duì)于脂質(zhì)體等微粒制劑應(yīng)控制生產(chǎn)規(guī)模變更（批量大小改變）等工藝過程。微粒制劑的質(zhì)量研究項(xiàng)目主要包括有機(jī)溶劑限度、形態(tài)、粒徑及分布、載藥量和包封率、突釋效應(yīng)或滲漏率、氧化程度等。此外，微粒制劑也應(yīng)符合相關(guān)制劑通則、穩(wěn)定性研究及前述《緩釋、控釋和遲釋指導(dǎo)原則》，具有靶向作用的還應(yīng)提供靶向性數(shù)據(jù)（如體內(nèi)分布數(shù)據(jù)及體內(nèi)分布動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等）。18.2.2形態(tài)、粒徑及其分布1.形態(tài)觀察微粒制劑可釆用光學(xué)顯微鏡、掃描或透射電子顯微鏡等觀察形態(tài)，均應(yīng)提供照片。微球電鏡照片（圖片來自網(wǎng)絡(luò)，僅用于教學(xué)）2.粒徑及分布應(yīng)提供粒徑的平均值及其分布的數(shù)據(jù)或圖形。可采用的方法包括光學(xué)顯微鏡法、電感應(yīng)法、光感應(yīng)法或激光衍射法等。微粒制劑粒徑分布數(shù)據(jù)，常用各粒徑范圍內(nèi)的粒子數(shù)或百分率表示；有時(shí)也可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即粒子大小愈均勻。

式中，

分別指粒徑積累分布圖中處所對(duì)應(yīng)的

粒徑。如需作圖，將所測(cè)得的粒徑分布數(shù)據(jù)，以粒徑為橫坐標(biāo)，以頻率（每一粒徑范圍的粒子個(gè)數(shù)除以粒子總數(shù)所得的百分率）為縱坐標(biāo)，即得粒徑分布直方圖；以各粒徑范圍的頻率對(duì)各粒徑范圍的平均值可作粒徑分布曲線。18.2.3載藥量和包封率載藥量是指微粒制劑中所包含藥物的重量百分率，即：包封率系指實(shí)際被包載于微粒中的藥物重量與制備時(shí)投入藥物重量的比值百分率。應(yīng)通過適當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ缒z色譜柱法、離心法或透析法）將游離藥物與被包封藥物進(jìn)行分離后測(cè)定，即：一般不低于80%。18.2.4突釋效應(yīng)或滲漏率藥物在微粒制劑中一般有三種情況，即吸附、包入或嵌入。在體外釋放實(shí)驗(yàn)時(shí)，表面吸附的藥物會(huì)快速釋放，稱為突釋效應(yīng)。開始0.5小時(shí)內(nèi)的釋放量要求低于40%。微粒制劑應(yīng)檢查滲漏率，即：18.2.5體外釋放度1.儀器裝置裝置儀器裝置的選擇，應(yīng)考慮具體的劑型及可能的釋藥機(jī)制。除另有規(guī)定外，緩釋、控釋和遲釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)可采用溶出度測(cè)定儀進(jìn)行。如采用其他特殊儀器裝置，需提供充分的依據(jù)。貼劑可采用溶出度與釋放度測(cè)定法。2.溫度模擬體溫應(yīng)控制在37±0.5℃，貼劑的體外釋放度試驗(yàn)應(yīng)控制在32±0.5℃，以模擬表皮溫度。3.釋放介質(zhì)介質(zhì)釋放介質(zhì)的選擇依賴于藥物的理化性質(zhì)（如溶解性、穩(wěn)定性、油水分配系數(shù)等）、生物藥劑學(xué)性質(zhì)以及吸收部位的生理環(huán)境（如胃、小腸、結(jié)腸等）。一般推薦選用水性介質(zhì)，包括水、稀鹽酸（0.001~0.1mol/L）或pH值3~8的醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液等；對(duì)難溶性藥物通常不宜采用有機(jī)溶劑，可加適量的表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）；必要時(shí)可考慮加入酶等添加物。由于不同pH值條件下藥物的溶解度、緩控釋輔料的性質(zhì)（如水化、溶脹、溶蝕速度等）可能不同，建議對(duì)不同pH值條件下的釋放行為進(jìn)行考察。釋放介質(zhì)的體積一般應(yīng)符合漏槽條件。4.取樣時(shí)間點(diǎn)除遲釋制劑外，體外釋放速率試驗(yàn)應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的需要。釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放百分率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外，通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時(shí)間的釋藥曲線圖，以制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。緩釋制劑從釋藥曲線圖中至少選出3個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，第一點(diǎn)為開始0.5~2小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于確定釋藥特性；最后的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察釋藥是否基本完全?？蒯屩苿┤狱c(diǎn)不得少于5個(gè)。遲釋制劑可根據(jù)臨床需求設(shè)計(jì)釋放度的取樣時(shí)間點(diǎn)。5.轉(zhuǎn)速緩釋、控釋和遲釋制劑在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為可能不同，故應(yīng)考察不同轉(zhuǎn)速對(duì)其釋放行為的影響。一般不推薦過髙或過低轉(zhuǎn)速。6.釋藥模型的擬合緩釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用一級(jí)方程和Higuchi方程等擬合。控釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用零級(jí)方程擬合。針對(duì)