藥物制劑生產(chǎn)（高級）課件 18-2 緩控釋制劑制備

任務(wù)18.1工藝制備1．掌握緩控釋制劑的概念、特點(diǎn)、類型；包合物、脂質(zhì)體和微球三種制劑新技術(shù)的概念、分類、特點(diǎn)、載體材料及制備工藝。2．熟悉其他緩控釋制劑種類的特點(diǎn)和常用載體材料。3．了解緩控釋制劑的處方設(shè)計。【學(xué)習(xí)目標(biāo)】【知識圖譜】18.1.1緩控釋制劑的基礎(chǔ)知識1.緩控釋制劑的概念（1）緩釋制劑系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者用藥依從性的制劑。（2）控釋制劑系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者用藥依從性的制劑。（3）遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。腸溶制劑，系指在規(guī)定的酸性介質(zhì)（pH1.0~3.0）中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內(nèi)，于pH6.8磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑。結(jié)腸定位制劑，系指在胃腸道上部基本不釋放、在結(jié)腸內(nèi)大部分或全部釋放的制劑（pH7.5~8.0磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放）。脈沖制劑，系指不立即釋放藥物，而在某種條件下一次或多次突然釋放藥物的制劑。（4）微粒制劑也稱微粒給藥系統(tǒng)（microparticledrugdeliverysystem,MDDS），系指藥物或與適宜載體（一般為生物可降解材料），經(jīng)過一定的分散包埋技術(shù)制得具有一定粒徑（微米級或納米級）的微粒組成的固態(tài)、液態(tài)、半固態(tài)或氣態(tài)藥物制劑。（5）靶向制劑系指采用載體將藥物通過循環(huán)系統(tǒng)濃集于或接近靶器官、靶組織、靶細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)特定結(jié)構(gòu)的一類新制劑，可提高療效、和/或降低對其他組織、器官及全身的毒副作用。2.常用緩控釋制劑載體輔料18.1.2緩控釋制劑的設(shè)計緩釋、控釋和遲釋制劑研發(fā)應(yīng)結(jié)合臨床需求與藥物特性進(jìn)行可行性評價，并非所有的口服藥物都適合制成緩控釋制劑。設(shè)計緩釋、控釋和遲釋制劑時應(yīng)考慮藥物的理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)、藥物動力學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)性質(zhì)以及臨床需求等因素。緩釋、控釋和遲釋制劑的設(shè)計要依據(jù)藥物的溶解性、pH對溶解度的影響、穩(wěn)定性、藥物吸收部位、吸收速率、首過效應(yīng)、消除半衰期、藥物最小有效濃度、最佳治療濃度、最低毒性濃度及個體差異等，根據(jù)臨床需要以及預(yù)期制劑的體內(nèi)性能進(jìn)行可行性評估及處方設(shè)計。藥物在胃腸道不同部位的吸收特性以及制劑在腸道的滯留時間是影響口服吸收的重要因素。胃腸道不同部位的pH、表面積、膜通透性、分泌物、酶、水量等不同，在藥物吸收過程中所起的作用可能有顯著差異，因此，在研發(fā)前需充分了解藥物在胃腸道的吸收部位或吸收窗，并在處方設(shè)計時考慮如何減小可能的個體差異。口服緩釋、控釋和遲釋制劑最常釆用的劑型為片劑和膠囊（填充緩釋小丸或顆粒），其他劑型有緩釋顆粒、緩釋混懸劑等；常用的調(diào)釋技術(shù)包括膜包衣技術(shù)、骨架技術(shù)、滲透泵技術(shù)、胃內(nèi)滯留技術(shù)、生物黏附技術(shù)、離子交換技術(shù)等。應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)、臨床用藥特點(diǎn)、輔料、工藝設(shè)備等情況確定具體劑型，選擇合適的調(diào)釋技術(shù)和體外評價方法，進(jìn)行處方與工藝的篩選與優(yōu)化。在處方工藝設(shè)計和研究中，需要充分了解原料藥與所用輔料的性質(zhì)及彼此的相容性。由于緩釋、控釋和遲釋制劑的制備較普通制劑更加復(fù)雜，故需對制備工藝中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)和工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的考察，確定影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵工藝因素以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍。在小試和中試生產(chǎn)的過程中，根據(jù)各個環(huán)節(jié)對考察參數(shù)與質(zhì)量的分析結(jié)果，進(jìn)一步評價緩釋、控釋和遲釋制劑的處方工藝是否適合大生產(chǎn)。對多批的小試、中試和工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究，驗證工藝的可行性與合理性，保證在設(shè)定的條件下批間差異的可控。18.1.3包合物制備1.概念包合物系指一種分子（藥物，客分子）被全部或部分包藏于另一種分子（環(huán)糊精及其衍生物，主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的特殊復(fù)合物。主分子具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)，形成分子囊。藥物經(jīng)包合后，溶解度增大，穩(wěn)定性提高，可實(shí)現(xiàn)液體藥物固體化、防止揮發(fā)性成分揮發(fā)、掩蓋藥物不良嗅味、調(diào)節(jié)釋藥速度、提高藥物生物利用度、降低藥物毒副作用等目的。

包合物形成與穩(wěn)定性取決于主、客分子的立體結(jié)構(gòu)和極性。客分子必須與主分子空穴形狀、大小相適應(yīng)。被包合的有機(jī)藥物應(yīng)符合下列條件之一：藥物分子的原子數(shù)大于5；如具有稠環(huán)，稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5；分子量100~400之間；水中溶解度小于10g/L，熔點(diǎn)低于250℃。無機(jī)藥物大多不宜包合。包合物根據(jù)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及其形狀可以分成管狀、層狀、籠狀等。2.包合材料

β-環(huán)糊精由7個葡萄糖分子構(gòu)成，分子量1135，具有適宜的空穴大?。▋?nèi)徑0.7~0.8nm，外徑15.4±0.4nm），20℃溶解度為18.5g/L。對β-環(huán)糊精結(jié)構(gòu)修飾可進(jìn)一步改善其理化性質(zhì)。013.制備方法飽和水溶液法：將環(huán)糊精飽和水溶液同藥物或揮發(fā)油按一定的比例混合，在一定溫度下攪拌、振蕩一定時間完成包合，經(jīng)冷藏、過濾、干燥即得環(huán)糊精包合物。此法也可稱為重結(jié)晶法或共沉淀法。影響包合率的主要因素包括投料比、包合溫度、包合時間、攪拌方式和時間等。02研磨法：取環(huán)糊精加入2~5倍量的水研勻，加入客分子藥物至研磨機(jī)中充分混勻研磨成糊狀，經(jīng)低溫干燥，溶劑洗滌除去未包封的藥物，再次干燥，即得包合物。工業(yè)化大生產(chǎn)中采用膠體磨法制備包合物。03超聲波法：在β-環(huán)糊精中加入客分子藥物，混合后用超聲法發(fā)生器（超聲波破碎儀或超聲波清洗機(jī)）在適宜的強(qiáng)度下超聲適當(dāng)時間以代替攪拌，將析出的沉淀經(jīng)溶劑洗滌、干燥即得穩(wěn)定的包合物。04冷凍干燥法和噴霧干燥法先將藥物和包合材料在適當(dāng)溶劑中包合，再采用冷凍干燥法或噴霧干燥法除去溶劑。前者適用于制備易溶于水的包合物，遇到易分解、變色的藥物可用此法，其產(chǎn)品疏松、溶解度好，可制成注射用粉針。噴霧干燥法適用于難溶性或疏水性藥物，遇熱較穩(wěn)定的藥物用此法，由于干燥溫度高，受熱時間短，產(chǎn)率高，制得的包合物可增加藥物溶解度，提高生物利用度。4.典型處方與制備工藝解析【制法】（1）稱取處方量布洛芬置小燒杯中，加少量無水乙醇溶解。（2）另取處方量羥丙基-β-環(huán)糊精置另外一個小燒杯中，加適量純化水溶解。（3）在40℃和500r/min的條件下，將布洛芬乙醇溶液緩慢加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌直至白色沉淀析出，靜置，0.45μm濾膜過濾，濾液冷凍干燥，即得?！窘馕觥浚?）本處方采用的是飽和水溶液法制備布洛芬羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。（2）布洛芬和羥丙基-β-環(huán)糊精的包合比一般為1:1（即摩爾數(shù)比），此時包合效率最高。（3）包合溫度、攪拌速度、包合時間均可以影響包合效率，可采用正交試驗或者單因素試驗進(jìn)行優(yōu)化。18.1.4脂質(zhì)體制備1.概念脂質(zhì)體（liposomes）是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型囊泡。脂質(zhì)體具有被動靶向性，經(jīng)靜脈給藥后，可被巨噬細(xì)胞作為外界異物而吞噬攝取，70%~80%濃集于肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中，可顯著提高藥物治療指數(shù)、延緩藥物釋放、降低毒性、提高藥物穩(wěn)定性和增強(qiáng)療效。脂質(zhì)體按其結(jié)構(gòu)和所包含的雙層磷脂膜層數(shù)，可分為單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體和大多孔脂質(zhì)體等。2.載體材料類脂質(zhì)膜的主要成分為磷脂和膽固醇，而磷脂與膽固醇亦是共同構(gòu)成細(xì)胞膜的基礎(chǔ)物質(zhì)。由于結(jié)構(gòu)上類似生物膜，故脂質(zhì)體又被稱為“人工生物膜”。磷脂具有兩親性，結(jié)構(gòu)中含有一個磷酸基和一個季銨鹽基，均為親水性基團(tuán)，另外還有兩個較長的烴基為疏水鏈。膽固醇亦屬于兩親性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)中亦具有疏水與親水兩種基團(tuán)，其疏水性較親水性強(qiáng)。形成脂質(zhì)體時，磷脂分子的兩條疏水鏈指向內(nèi)部，親水基在膜的內(nèi)、外兩個表面上，構(gòu)成一個雙層封閉小室，小室中水溶液被磷脂雙分子層包圍而獨(dú)立，磷脂雙分子層形成泡囊又被水相介質(zhì)分開。013.制備方法薄膜分散法:系將磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其它有機(jī)溶劑）中，然后將氯仿溶液在燒瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使磷脂和膽固醇在燒瓶內(nèi)壁上形成薄膜，將磷酸鹽緩沖液（水溶性藥物溶于其中）加入上述燒瓶中不斷攪拌，即得。02逆相蒸發(fā)法：系將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚中，加入待包封藥物的水溶液（水溶液:有機(jī)溶劑=1:3~1:6）進(jìn)行短時超聲，直到形成穩(wěn)定的W/O型乳劑，然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉(zhuǎn)使器壁上的凝膠脫落，在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，通過凝膠色譜法或超速離心法，除去未包入的藥物，即得。03冷凍干燥法：系將磷脂經(jīng)超聲波高度分散于緩沖溶液中，加入凍結(jié)保護(hù)劑（甘露醇、葡萄糖、海藻酸等），然后進(jìn)行冷凍干燥。將此干燥物分散到含藥物的緩沖鹽溶液或其它水性介質(zhì)中，即得。04注入法：系將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑中（多采用乙醚），然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至50~60℃（磁力攪拌）的磷酸鹽緩沖液（可含有水溶性藥物）中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡，即得。05超聲波分散法：系將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液，加至溶有磷脂、膽固醇與脂溶性藥物的有機(jī)溶劑中，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液經(jīng)超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體，重新混懸于磷酸鹽緩沖液中，即得。06過膜擠壓法：系將磷脂等脂質(zhì)材料溶于適量的三氯甲烷或其他有機(jī)溶劑中，脂溶性藥物可加在溶劑中，然后在減壓旋轉(zhuǎn)下除去有機(jī)溶劑，使脂質(zhì)在器壁上形成薄膜，加入含有水溶性藥物的緩沖液進(jìn)行振搖，即得。4.典型處方與制備工藝解析【制法】（1）稱取處方量磷脂和膽固醇置小燒杯中，加無水乙醇1~2ml，置65~70℃水浴中，攪拌使溶解，旋轉(zhuǎn)燒杯使磷脂的乙醇液在杯壁上成膜，揮去乙醇。（2）另取處方量鹽酸小檗堿溶液30ml于小燒杯中，置65~70℃水浴中，保溫備用。（3）取預(yù)熱的鹽酸小檗堿溶液30ml，加至含磷脂和膽固醇脂質(zhì)膜的小燒杯中，65~70℃水浴中攪拌水化30min。然后將小燒杯置于磁力攪拌器上，攪拌30~60min，如果溶液體積減小，可補(bǔ)加水至30ml，混勻即得。【解析】（1）本處方采用薄膜分散法制備鹽酸小檗堿脂質(zhì)體。（2）磷脂和膽固醇的乙醇溶液應(yīng)澄清，不能在水浴中放置過長時間，磷脂和膽固醇形成的薄膜應(yīng)盡量薄。（3）65~70℃水浴中攪拌水化時，一定要充分保證所有脂質(zhì)水化，不得存在脂質(zhì)塊。18.1.5微球制備1.概念微球（microspheres）系指當(dāng)藥物溶解或分散在載體輔料中形成的小球狀實(shí)體。外觀通常呈粒狀或圓球形，直徑1~250μm，具有掩蓋藥物不良?xì)馕?、提高藥物穩(wěn)定性、使液態(tài)藥物固態(tài)化、減少藥物對胃的刺激性、靶向性、延緩藥物釋放、降低毒性及不良反應(yīng)等特點(diǎn)。但包括微球在內(nèi)的微粒制劑存在載藥量有限、質(zhì)量控制及生產(chǎn)工藝比較復(fù)雜等不足。2.載體材料（1）天然高分子材料①明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，平均分子量15000~25000，是目前常用的載體材料之一。用量一般為20~100g/L，加10%~20%甘油或丙二醇可改善明膠彈性。②阿拉伯膠系由糖苷酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成的一種天然植物膠。一般不單獨(dú)使用，常與明膠、白蛋白等配合使用，用量一般為20~100g/L。③海藻酸鹽系采用稀堿從褐藻中提出的多糖類化合物?？膳cCaCl2生成不溶于水海藻酸鈣而使微球固化。一般與聚賴氨酸或甲殼素合用作復(fù)合材料。④殼聚糖由甲殼素去乙?；蟮玫降囊环N天然聚陽離子多糖，具有優(yōu)良的成膜性和生物降解性。⑤蛋白類如玉米蛋白、白蛋白、雞蛋白等，無明顯抗原性，可生物降解。常用化學(xué)交聯(lián)劑（戊二醛、甲醛等）或不同溫度加熱交聯(lián)固化，用量一般為300g/L以上。2.載體材料（2）半合成高分子材料①羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）

陰離子型高分子電解質(zhì)，常與明膠配合作復(fù)合囊材，濃度一般為0.1%~0.5%，遇水溶脹，可以單獨(dú)使用。②鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）

分子中含游離羧基，單獨(dú)使用時濃度為3%左右，也可與明膠配合使用。③甲基纖維素（MC）

水中溶脹，與明膠、CMC-Na、PVP等配合使用，濃度一般為10~30g/L。④乙基纖維素（EC）

化學(xué)穩(wěn)定性高，可加入增塑劑改善其可塑性，遇強(qiáng)酸易水解。⑤羥丙基甲基纖維素（HPMC）

能溶于冷水成為黏性膠體溶液，具有較高的透明度，性能穩(wěn)定。2.載體材料（3）合成高分子材料合成高分子材料可分為非生物降解和生物降解兩類。前者包括聚酰胺、聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。后者主要指聚酯類材料，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等。其中，PLA和PLGA是FDA批準(zhǔn)的可降解材料，已有產(chǎn)品上市。013.制備方法凝聚法:系指利用外界理化因素（如相反電荷、脫水、溶劑置換等），改變載體材料的溶解度，使載體材料凝聚包裹藥物從溶液中析出。02乳化分散法：系指藥物與載體材料溶液混合后，將其分