慢性丙型肝炎的治療及藥物不良反應(yīng)的處理

慢性丙型肝炎的治療及

藥物不良反應(yīng)的處理HCV感染自然史穩(wěn)定85%to90%HCC,

肝功能衰竭25%(2%to4%)緩慢進(jìn)展75%緩解15%to40%急性HCV肝硬化10%to15%慢性HCV60%to85%NIHManagementofHepatitisCConsensusConferenceStatement.June10-12,2002.Availableat:/2002/2002HepatitisC2002116html.AccessedApril10,2007.我國(guó)《十·五》科技攻關(guān)的資料表明，感染10年和20年以上的肝硬化發(fā)生率分別達(dá)到9.20%和15.29%

HCV感染自然史感染時(shí)不同年齡的患者感染20年后肝硬化的發(fā)生率感染時(shí)年齡<20歲21-30歲31-40歲41-50歲>50歲感染20年后肝硬化發(fā)生率2％6％10％37％63％魏來(lái)，北京大學(xué)學(xué)報(bào).醫(yī)學(xué)版,2002,34(5)574-578丙肝位列全世界前10位傳染病死亡原因2000年全世界前10位傳染病死亡例數(shù)丙型肝炎相關(guān)肝病死亡預(yù)測(cè)模型2005年2015年2025年2X3XManagementofhepatitisC:2002.NationalInstituteofHealthCinsensusDevelopmentConferenceStatement.Hepatology2002,38(Suppl1):S3-S20在全球，丙肝是死亡率第十的傳染性疾病在中國(guó)，丙肝是死亡率第五的傳染性疾病慢性丙型肝炎的臨床診斷HCV感染超過(guò)6個(gè)月，或發(fā)病日期不明，雖無(wú)肝炎史，但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可作出診斷。癥狀：乏力、食欲減退、惡心和肝區(qū)疼痛等，部分患者無(wú)明顯癥狀。慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎干燥性結(jié)膜角膜炎扁平苔蘚腎小球腎炎混合型冷球蛋白血癥B細(xì)胞淋巴瘤遲發(fā)性皮膚卟啉癥等近半數(shù)慢性丙肝患者轉(zhuǎn)氨酶正常*Patientswith≥4serumALTlevelmeasurementsduring25monthsoffollow-up(n=1042).InglesbyTV,etal.Hepatology.1999;29:590-596.424315020406080100ALT正常間歇性ALT升高持續(xù)性ALT升高HCV患者比例(%)實(shí)驗(yàn)室診斷ALT、AST水平變化可反映肝細(xì)胞損害程度，但與肝組織炎癥分度和病情的嚴(yán)重程度不平行。大約30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常，約40%慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍。ALT水平下降是抗病毒治療中出現(xiàn)應(yīng)答的重要指標(biāo)。血清白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、膽堿酯酶活性降低，其降低程度與疾病的嚴(yán)重程度成正比。HCVRNA陽(yáng)性是診斷丙型肝炎的重要依據(jù)。HCVRNA基因分型有助于判定治療的難易程度及制定抗病毒治療的個(gè)體化方案。中國(guó)丙肝基因分型以基因1型為主LuL,etal.JMedVirol,2005,75:538–5491b型66%(92/139)2a型14%(19/139)6型13%(18/139)3b型3.5%(5/139)1a型1.4%(2/139)2c型0.7%(1/139)3a型0.7%(1/139)未分型0.7%(1/139)中國(guó)丙肝肝炎以基因1b型為主，在因條件限制，不能進(jìn)行基因分型時(shí)，宜按基因1型處理。病理診斷病理組織學(xué)檢查對(duì)丙型肝炎的診斷、衡量炎癥和纖維化程度、評(píng)估藥物療效以及預(yù)后判斷諸方面至關(guān)重要。慢性丙型肝炎的病理學(xué)特征匯管區(qū)淋巴濾泡形成膽管損傷小葉內(nèi)肝細(xì)胞脂肪變性小葉內(nèi)枯否氏細(xì)胞或淋巴細(xì)胞聚集肝組織內(nèi)丙肝病毒檢測(cè)非常困難慢性丙型肝炎病理改變肝臟脂肪變丙肝治療目標(biāo)主要目標(biāo)清除或持久地抑制病毒預(yù)防肝硬化或肝纖維化的發(fā)生次要目標(biāo)延緩肝硬化和肝纖維化的進(jìn)展防止失代償性性病變防止肝癌的發(fā)生丙肝治療療效評(píng)估的幾個(gè)概念早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）治療12周時(shí)HCVRNA轉(zhuǎn)陰或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限，或定量檢測(cè)下降超過(guò)2log以上治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR/EOT)在治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)不出HCVRNA持久性病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)在隨訪期結(jié)束時(shí)（治療結(jié)束后24周）檢測(cè)不出HCVRNA無(wú)應(yīng)答（包括部分應(yīng)答,NR)在治療結(jié)束時(shí)仍能檢測(cè)出HCVRNA治療中反彈（Breakthrough）在治療期間HCVRNA載量降低或陰轉(zhuǎn)，尚未停藥HCVRNA載量升高或陽(yáng)轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)(Relapse)在治療結(jié)束時(shí)HCVRNA陰性，但是停藥隨訪期間HCVRNA陽(yáng)性丙肝抗病毒的有效藥物干擾素α是治療丙肝的有效藥物，包括普通干擾素α、復(fù)合干擾素和聚乙二醇干擾素α。聚乙二醇干擾素α與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案。ALT正常的丙型肝炎患者，只要HCVRNA陽(yáng)性，也要進(jìn)行治療?！侗透窝追乐沃改稀酚欣诳共《局委煹挠绊懸蛩豀CVRNA基因型：2型或3型HCVRNA水平：<2×10E6年齡：<40歲性別：女性感染HCV的時(shí)間短肝纖維化的程度輕對(duì)治療的依從性好無(wú)明顯肥胖無(wú)合并HBV或HIV感染治療方法：以聚乙二醇干擾素α與利巴韋林聯(lián)合治療最佳慢性丙肝治療的進(jìn)展——普通干擾素時(shí)代198619891.Davisetal.NEJM1989；2.DiBisceglieetal.NEJM1989;3.SaraccoG,etal.Hepatology.1993;18(6):1300-5;4.BrillantiS,etal.1994;107(3):812-7;5./1997/1997HepatitisC105html.htm.1993SVR<20%1994SVR<40%19911997羅氏首個(gè)普通干擾素α產(chǎn)品上市普通干擾素首次治療非甲非乙型肝炎，并驗(yàn)證有效1,2FDA批準(zhǔn)羅擾素用于臨床治療慢性丙肝普通干擾素48周療程的療效優(yōu)于24周3普通干擾素+利巴韋林方案有更好的療效4NIH提出普通干擾素治療慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)方案5普通干擾素的缺陷PerryC,JarvisB.Drugs2001;61:2263;GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556時(shí)間血清IFN

水平(U/mL)1周高劑量用藥血藥濃度波動(dòng)明顯，無(wú)法持續(xù)發(fā)揮作用普通干擾素α用于丙肝治療的局限

普通干擾素單藥治療慢性丙肝的SVR率基本不超過(guò)20%普通干擾素+利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙肝的SVR率基本不超過(guò)40%臨床亟待一種更為高效的慢性丙肝治療方案，從而提高臨床總體SVR率慢性丙肝治療的進(jìn)展——派羅欣時(shí)代1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2./2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL2007

2002200420072005至今羅氏派羅欣全球上市III期臨床派羅欣療效全面優(yōu)于普通干擾素1獲得國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)最高總體SVR率66％4制定慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案3派羅欣是治療慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)用藥證實(shí)派羅欣治療獲得SVR即為“治愈”5NIH推薦派羅欣+利巴韋林作為丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn)2G1:SVR約40–50%G2/3:SVR約80%派羅欣分子的創(chuàng)新設(shè)計(jì)修飾減少抗體阻止蛋白降解降低給藥頻率延長(zhǎng)半衰期第二代PEG干擾素大分子支鏈PEG干擾素(40KD)更好的藥代動(dòng)力學(xué)

——整個(gè)療程派羅欣的血漿水平保持穩(wěn)定1.AlgranatiN,etal.49thAASLD1999；2.ModiM,etal.50thAASLD2000小時(shí)5101520253024487296120144168平均濃度(ng/mL)派羅欣

180mgqw首次給藥后1

到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)2治療5～9周時(shí)，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后，派羅欣在血清中無(wú)累積00更好的病毒動(dòng)力學(xué)

——派羅欣持續(xù)抑制病毒水平，不發(fā)生反彈HCVRNA水平相對(duì)于基線值的平均改變(log10)治療天數(shù)ReesinkH,etal.41stEASL2006;Abstract737510150–0.50–1–1.5慢性丙肝治療的里程碑

聚乙二醇干擾素實(shí)現(xiàn)了最高的總體SVR率——66%1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998:1485-1492.2.LindsayKetal.Hepatology.2001:395-403.3.徐道振,等.中華傳染病雜志.2004;22:221.4.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82.5.MannsMP,etal.Lancet.2001;358(9286):958-65.6.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7.SVR率(%)134466010203040506070普通干擾素1998年1普通干擾素+利巴韋林2002年4派羅欣?+利巴韋林2005年6派羅欣?2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韋林2001554單藥治療方案聯(lián)合治療方案Fried研究結(jié)果：

對(duì)所有基因型和病毒載量的療效均優(yōu)于普通干擾素+利巴韋林的治療方案FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR(%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷貝/mL拷貝/mL拷貝/mL拷貝/mL普通干擾素3MIU+1000/1200mg利巴韋林(n=428)派羅欣180μg+1000/1200mg利巴韋林(n=437)≤2x106>2x106≤2x106>2x1060102030405060708090433068798229SVR(%)Manns研究：

聚乙二醇干擾素

-2b(12KD)僅在低病毒載量患者中的SVR率優(yōu)于普通干擾素普通干擾素+利巴韋林

PEG-IFN-2b(12KD)

1.5

g/kg+利巴韋林MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.n=92n=247n=96n=345n=351n=256≤2x106拷貝/mL>2x106

拷貝/mL基因1型基因2/3型<60%010203040SVR率(%)504%總體37%基因2型Backusetal.Hepatology2007;46:37-47.60-79%基因3型60P<0.001基因1型93/2556聚乙二醇干擾素劑量對(duì)SVR率的影響80-99%≥100%15%68/451254/69251%1136/2245P<0.0013%69/227311%42/39435%207/59044%655/1498P<0.001P<0.00110%17/16342%13/317050%27/5468%319/4726%7/12050%13/2642%20/4859%162/27586%(n=390)

75%(n=184)SVR“完全劑量”(n=245)65%(n=253)所有患者14%(n=63)3%(n=3)

早期病毒學(xué)應(yīng)答的意義－預(yù)測(cè)指標(biāo)，不是停藥指標(biāo)

所有患者*(n=453)

陰性預(yù)測(cè)值=97%PCR檢測(cè)HCVRNA陰性或下降大等于2log早期病毒學(xué)應(yīng)答是一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，不是停藥指標(biāo)早期病毒學(xué)應(yīng)答*Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo丙肝的最佳治療策略基因分型基因1型基因非1型EVR治療至24周治療至48周非EVR強(qiáng)化治療派羅欣180ug每周一次+利巴韋林1000-1200mg/天派羅欣180ug每周一次+利巴韋林800mg/天隨訪24周，評(píng)估隨訪24周，評(píng)估EVR非EVR強(qiáng)化治療小結(jié)干擾素聯(lián)合利巴韋林是丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療方案聚乙二醇干擾素以其優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)現(xiàn)了干擾素的血藥濃度的穩(wěn)定，突破了普通干擾素的局限與普通干擾素相比，聚乙二醇干擾素

-2a優(yōu)勢(shì)更明顯，SVR更高足量的聚乙二醇干擾素

-2a的累積劑量對(duì)SVR至關(guān)重要抗病毒治療的不良反應(yīng)流感樣綜合癥骨髓抑制精神異常誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生：甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、皮疹消化道癥狀：惡心、食欲減退、腹瀉體重減輕溶血性貧血其它少見(jiàn)的不良反應(yīng)：腎損害、心律失常、聽(tīng)力下降等流感樣綜合癥發(fā)生率最高的不良反應(yīng)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛在第一周最為明顯處理：睡前注射干擾素，或口服解熱鎮(zhèn)痛藥少數(shù)患者在整個(gè)治療過(guò)程中均有發(fā)熱、乏力中藥治法：養(yǎng)陰清熱方藥：青蒿15g、地骨皮15g、銀柴胡15g、知母15g、百合15g、黃芩15g、木香10g、茯苓15g、白術(shù)15g、薏苡仁15g、半夏10g、焦三仙(各)15g骨髓抑制白細(xì)胞、血小板減少多發(fā)生于治療后2周至2個(gè)月內(nèi)，3個(gè)月后趨于穩(wěn)定N>1×10E9/L，PLT>75×10E9/L，加升白細(xì)胞藥，繼續(xù)干擾素治療N<1×10E9/L，PLT<50×10E9/L，減少干擾素劑量，1-2周后復(fù)查，如恢復(fù)，可逐漸加至原劑量N<0.75×10E9/L，PLT<30×10E9/L，停用干擾素；應(yīng)用造血細(xì)胞刺激因子中醫(yī)辨證以氣陰兩虛為主治法：補(bǔ)益氣陰方藥：北沙參15g、麥冬15g、玉竹15g、石斛15g、甘草10g、黨參15g、茯苓15g、白術(shù)15g、黃芪15g、陳皮10g、佛手15g。皮疹治療早期出現(xiàn)，可自行減輕口服撲爾敏中醫(yī)辨證：毒熱蘊(yùn)膚癥狀：皮損主要為紅斑、丘疹、風(fēng)團(tuán)，疹色鮮紅或淡紅，瘙癢明顯。伴有心煩，口渴，尿黃，大便干，舌質(zhì)紅，苔薄，脈數(shù)。治法：清熱涼血，解毒透疹方藥：生地30g、丹皮10g、赤芍30g、黃芩10g、銀花15g、連翹10g、竹葉10g、牛蒡子10g、澤瀉15g、生甘草6g。加減：疹色紫紅加紫草12g、白茅根15g；瘙癢劇烈加白蒺藜12g、白蘚皮15g。中醫(yī)辨證：濕毒蘊(yùn)膚癥狀：皮損主要為水腫性紅斑、水皰；甚則有糜爛、滲液；疹色暗紅或淡紅，瘙癢明顯；或伴口干不渴，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)或弦滑。治法：清熱利濕，解毒消斑。方藥：龍膽草10g、黃芩10g、梔子10g、生地30g、茯苓15g、澤瀉20g、車(chē)前子15g、木通6g、銀花15g、生甘草6g。加減：瘙癢劇烈者加苦參10g、白蘚皮15g；大便燥結(jié)加生大黃6g。消化道不良反應(yīng)中醫(yī)辨證：肝胃郁熱

癥狀：嘔吐吞酸，噯氣頻繁，胸脘痞悶；口干苦，心煩，大便不暢，舌邊紅，苔薄，脈弦。治法：舒肝理氣，和胃降逆方藥：柴胡10g枳實(shí)10g白芍15g甘草6g

丹皮10g炒梔子10g吳茱萸3g瓜蔞20g

半夏10g陳皮10g中醫(yī)辨證：寒熱錯(cuò)雜癥狀：胃脘痞滿，遇冷加重，嘈雜反酸；噯氣，納呆，或大便溏，舌淡紅，苔厚膩，脈弦數(shù)。治法：辛開(kāi)苦降，和胃除痞方藥：半夏15g黃芩10g黃連6g干姜6g

炙甘草6g黨參15g吳茱萸3g中醫(yī)辨證：脾胃虛弱

癥狀:脘腹脹滿,時(shí)有嘔吐，吐后即覺(jué)舒適，神疲乏力，伴面色少華或面色萎黃，肢倦,大便溏瀉,舌淡苔薄,脈細(xì)緩無(wú)力。治法：健脾益胃方藥：黨參15g白術(shù)10g茯苓15g木香10g

砂仁6g半夏10g陳皮10g生姜10g精神抑郁中醫(yī)辨證：肝郁脾虛癥狀：情緒低落，郁郁寡歡，食欲不振，胸悶氣短，喜太息。舌淡胖有齒印，苔薄白，脈弦細(xì)。發(fā)生比較晚，持續(xù)于整個(gè)療程。治法：舒肝健脾，理氣活血。方藥：柴胡15g白芍1