抗惡性腫瘤藥（藥理學(xué)課件）

抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)01040203目錄惡性腫瘤概述細(xì)胞增殖周期抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制及分類抗惡性腫瘤藥的主要不良

反應(yīng)及用藥注意事項實現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床相融合，加強(qiáng)建設(shè)健康中國的使命感，弘揚醫(yī)者精神。掌握抗腫瘤藥的不良反應(yīng)及用藥注意事項，熟悉抗惡性腫瘤藥的分類及作用機(jī)制。能夠列舉抗腫瘤藥的不良反應(yīng)，并及時對患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察、匯報。學(xué)習(xí)目標(biāo)一、惡性腫瘤概述惡性腫瘤：是細(xì)胞增殖和分化控制失調(diào)的一類疾病，發(fā)生與很多因素有關(guān)：如性別、年齡、種族、遺傳因素以及環(huán)境致癌因素，甚至生活習(xí)慣都可能成為致癌因素（口腔癌在東南亞發(fā)病率高與嚼檳榔子的習(xí)慣有關(guān)）。據(jù)WHO統(tǒng)計，世界每年原發(fā)性癌癥患者達(dá)590萬，每年約有430萬人死于癌癥。癌在人類三大死因（心臟病、癌、突發(fā)事故）中居第二位。致癌因素化學(xué)因素物理因素生物因素致癌因素1.多環(huán)芳烴2.亞硝胺類3.其他化學(xué)物質(zhì)(染料、汽油、黃曲霉毒素)

1.電離輻射2.熱輻射3.機(jī)械刺激1.病毒2.細(xì)菌3.霉菌目前治療腫瘤常用方法是以手術(shù)切除（實體瘤）、放療（放射性同位素）、化療（藥物治療）、免疫治療等多種方法相結(jié)合，使其療效和生活質(zhì)量均已明顯提高。在綜合腫瘤治療措施中，化學(xué)療法占有重要地位。

腫瘤化療中存在的問題：

1.藥物的毒性反應(yīng)；

2.耐藥性的產(chǎn)生。目前腫瘤化療藥物研究的三大任務(wù)是:1.開發(fā)新型藥物及基因治療的研究；

2.探討合并用藥的基礎(chǔ)理論；

3.設(shè)計及應(yīng)用新的治療途徑等。

近年來取得的的進(jìn)展：

腫瘤分子生物學(xué)和藥理學(xué)的發(fā)展，使抗惡性腫瘤藥由傳統(tǒng)的細(xì)胞毒作用向多個環(huán)節(jié)方向發(fā)展。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體、細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑、抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥、血管生成抑制劑、腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥及腫瘤基因治療藥物不斷進(jìn)入臨床試驗或上市。二、細(xì)胞增殖周期增殖細(xì)胞群：按指數(shù)分裂增殖，生長代謝活躍。細(xì)胞增殖周期可分為四期：G1、S、G2、M期。非增殖細(xì)胞群：有增殖能力但暫不分裂，處于靜止期，對藥物不敏感?？蛇M(jìn)入增殖

期，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。三、抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制及分類（一）按細(xì)胞增殖周期分類：1.細(xì)胞周期非特異性藥物：

烷化劑、抗生素、鉑類配合物等。2.周期特異性藥物：

抗代謝物、長春堿類藥物等。（二）按作用機(jī)制分類：1.干擾核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）2.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物5.影響體內(nèi)激素平衡藥6.分子靶向藥物（三）按化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類：1.按化學(xué)結(jié)構(gòu)：①烷化劑；②抗代謝藥；③抗腫瘤抗生素；④抗腫瘤植物藥；⑤抗腫瘤激素藥；⑥其他：鉑類配合物和酶等。2.按來源：人工合成(及半合成)和天然藥物。（四）細(xì)胞毒性分類：細(xì)胞毒類抗腫瘤藥：即傳統(tǒng)化療藥，主要影響腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能，如抗代謝藥、抗微管蛋白藥等。非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥：主要以腫瘤分子過程的關(guān)鍵調(diào)控分子為靶點，如調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物和分子靶向藥物。核苷酸核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶等微管嘌呤合成嘧啶合成長春堿類阿糖胞苷甲氨蝶呤6-巰嘌呤氟尿嘧啶博來霉素烷化劑、順鉑、絲裂霉素放線菌素D博來霉素烷化劑、順鉑、絲裂霉素三尖杉酯堿L-門冬酰胺酶細(xì)胞毒類藥物作用機(jī)制四、主要不良反應(yīng)及用藥注意事項（一）毒性反應(yīng)近期毒性：(1)骨髓抑制：白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞甚至全血細(xì)胞減少，導(dǎo)致感染、出血及貧血等。應(yīng)定期監(jiān)測血象，當(dāng)白細(xì)胞低于4*109/L；血小板低于80*109/L時停藥。（2）胃腸道毒性：可出現(xiàn)惡心、嘔吐等，可有消化道損害如口腔炎、腹痛腹瀉、消化道出血等。氯丙嗪、甲氧氯普胺、昂丹司瓊可對抗之。（3）損害皮膚及毛發(fā)：皮膚出現(xiàn)紅斑、浮腫、色素沉著、脫發(fā)等，應(yīng)經(jīng)常檢查皮膚，定期翻身。（4）肺部毒性：肺間質(zhì)纖維蛋白滲出、纖維化、呼吸困難、咳嗽等，以博來霉素、甲氨蝶呤多見。（5）心臟毒性：三尖杉酯堿可致心率增快、心肌缺血性受損。柔紅霉素、多柔比星及絲裂霉素亦可導(dǎo)致上述不良反應(yīng)。（6）肝、腎、膀胱毒性：巰嘌呤、甲氨蝶呤可致肝腫大、黃疸、肝功能降低；環(huán)磷酰胺可致出血性膀胱炎；順鉑可致腎小管壞死，引起蛋白尿、血尿等。（7）免疫抑制：多數(shù)抗腫瘤藥物能抑制和殺傷免疫細(xì)胞，使機(jī)體抵抗力下降而易繼發(fā)感染等，應(yīng)注意避免和消除感染途徑，嚴(yán)格消毒。（8）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：長春新堿可引起周圍神經(jīng)炎；L-門冬酰胺酶可致精神錯亂、譫妄等。（9）其他：注射局部藥物外滲，引起組織壞死；藥源性發(fā)熱，尤其是博萊霉素可誘發(fā)內(nèi)熱原釋放。2.長期毒性反應(yīng)：引起不育或致畸、第二原發(fā)性惡性腫瘤。（二）耐藥性天然耐藥性；（2）獲得性耐藥性。*注：在獲得性耐藥性中，表現(xiàn)最突出的、最常見的為多藥耐藥性或多向耐藥性。與多藥耐藥基因MDR1過表達(dá)、P-糖蛋白及多藥抗性相關(guān)蛋白有關(guān)。常用抗惡性腫瘤藥實現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床相融合，加強(qiáng)建設(shè)健康中國的使命感，弘揚醫(yī)者精神。掌握常用抗惡性腫瘤藥的作用及臨床應(yīng)用，熟悉其不良反應(yīng)及用藥注意事項。能夠面向基層群眾完成抗惡性腫瘤藥的健康宣教。學(xué)習(xí)目標(biāo)0105040203目錄干擾核酸合成的藥物影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物阻止RNA合成的藥物干擾蛋白質(zhì)合成的藥物激素類與抗雌激素藥物06分子靶向藥物

患者，女，77歲。因咳嗽、乏力、逐漸消瘦1年，血痰伴胸痛2周入院?；颊咦允鲇?0多年吸煙史。檢查：CT檢查示：右肺門增寬，右肺下葉見不規(guī)則腫塊影，大小為6.8*6.0cm；支氣管鏡檢查示：右肺下葉基底干口被結(jié)節(jié)樣腫物阻塞，右下背段口腫脹狹窄?；顧z病理報告：小細(xì)胞肺癌。

診斷：右下肺中心型肺癌。

治療：CAV方案：環(huán)磷酰胺（CTX）+多柔比星（ADM）+長春新堿（VCR）聯(lián)合化療。三個問題321上述三種藥物分別屬于哪一類抗腫瘤藥？醫(yī)生為何要將上述三種藥物聯(lián)合使用？怎樣合理應(yīng)用抗惡性腫瘤藥？上述三種藥物分別屬于哪一類抗腫瘤藥？1抗惡性腫瘤藥按作用機(jī)制分類1.干擾核酸合成的藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤。2.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物：如環(huán)磷酰胺。3.阻止RNA合成的藥物：如多柔比星、柔紅霉素。4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物：如長春新堿。5.激素類與抗雌激素藥物：如雄激素、他莫昔芬。6.分子靶向藥物：如曲妥珠單抗。醫(yī)生為何要將上述三種藥物聯(lián)合使用？2一、干擾核酸生物合成的藥物（一）二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）競爭二氫葉酸還原酶，干擾葉酸代謝，繼而影響S期DNA合成。用于治療兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、消化道癌等。此外，有免疫增強(qiáng)作用，可用于骨髓移植、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。培美曲塞（pemetrexed）為多靶點的葉酸拮抗劑，臨床主要用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌及惡性胸膜間皮瘤的治療。（二）阻止嘌呤類核苷酸生成藥巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）抑制腺嘌呤、鳥嘌呤的合成代謝或直接摻入DNA、RNA發(fā)揮細(xì)胞毒作用。對S期作用最顯著，對G1期有延緩作用。主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病的維持治療，大劑量用于絨毛膜上皮癌。（三）阻止嘧啶類核苷酸生成藥氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）與dUMP競爭dTMP合成酶，影響S期的DNA合成代謝。用于治療消化系統(tǒng)癌（如食管癌、胃癌、結(jié)腸癌，直腸癌。胰腺癌及肝癌）療效好，也用于乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌等?？ㄅ嗨麨I（capecitabine）在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU而生效，臨床主要用于晚期乳腺癌和大腸癌。不良反應(yīng)主要有手足綜合征、皮炎、脫發(fā)等。二、影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（一）烷化劑環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）周期非特異性藥物，在體外無抗腫瘤作用，與DNA分子起烷化反應(yīng)，常可形成交叉聯(lián)結(jié)或引起DNA鏈斷裂。另外，有免疫抑制作用。對惡性淋巴瘤、急淋白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效好，對肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤等有一定療效。塞替派（thiotepa，TSPA）能與細(xì)胞內(nèi)DNA組成的堿基結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞分裂。選擇性高抗瘤譜廣。作用快速而強(qiáng)大，局部刺激小。主要用于治療乳腺癌卵、卵巢癌、膀胱癌、肝癌等。白消安（busulfan，馬利蘭）小劑量即可明顯抑制粒細(xì)胞的生成，用于慢性粒細(xì)胞白血病療效顯著，也可用于治療原發(fā)性血小板增多癥和真性紅細(xì)胞增多癥。亞硝脲類易透過血腦屏障，抗瘤譜廣。作用快而強(qiáng)，主要用于治療原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腦瘤，對黑色素瘤及胃腸道腫瘤也有效。

常用藥物：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀。（二）抗生素類博來霉素（bleomycin，BLM）能夠直接破壞DNA，引起DNA單鏈或雙鏈斷鏈，阻止其復(fù)制。主要用各種鱗狀上皮細(xì)胞癌的治療?？梢痖g質(zhì)性肺炎和肺纖維化。絲裂霉素（mitomycin，MMC）可與DNA雙鏈交叉連結(jié)，抑制DNA復(fù)制，也可使部分DNA斷裂?？沽鲎V廣，可用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢粒白血病、惡性淋巴瘤等，骨髓抑制明顯而持久。（三）鉑類配合物順鉑（cisplatin）與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，對多種實體腫瘤（睪丸腫瘤、卵巢癌。膀胱癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌等）有效，尤其對精原細(xì)胞性睪丸瘤最為有效。也可治療惡性淋巴瘤，肺癌等，常與環(huán)磷酰胺、長春堿和博來霉素等合用?？ㄣK（carboplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）作用與順鉑相似，用于小細(xì)胞及非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪丸癌、胃癌及頭頸部腫瘤等。奈達(dá)鉑（nidaplatin）順鉑類似物。主要用于頭頸部癌，非小細(xì)胞肺癌，食管癌等。三、阻止RNA合成的藥物放線菌素D（actinomycinD，更生霉素）嵌入DNA雙螺旋中形成復(fù)合體，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA的合成?？沽鲎V較窄，主要用于惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病、惡性淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、骨骼肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療。多柔比星（doxorubicin，阿霉素）直接嵌入DNA堿基對之間，阻止RNA轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制，對S期細(xì)胞尤其敏感?？沽鲎V廣，主要用于常用耐藥的急淋白血病或粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等，主要不良反應(yīng)為心臟毒性、骨髓抑制等。柔紅霉素（daunorubicin，DNR）抗腫瘤作用與多柔比星相似，主要用于淋巴細(xì)胞性白血病和粒細(xì)胞性白血病，但緩解期短。不良反應(yīng)與多柔比星相似。四、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物長春堿類主要用于腫瘤的M期細(xì)胞，抑制微管聚合和紡錘絲的形成，使細(xì)胞分裂終止。還可干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對G1期細(xì)胞也有作用。主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌。常用藥物：長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱。鬼臼毒素類衍生物能與微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，使細(xì)胞有絲分裂停止。其衍生物依托泊苷、替尼泊苷主要抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，從而干擾DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)功能。依托泊苷臨床用于肺癌、睪丸腫瘤及惡性淋巴瘤，替尼泊苷用于兒童白血病和腦瘤。紫杉醇（paclitaxel）選擇性與微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而影響紡錘體的功能、抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。對卵巢癌和乳腺癌有獨特療效，尤其是對順鉑耐藥的卵巢癌。也可用于食管癌，肺癌，頭頸部癌及腦腫瘤等。多西他賽（docetaxel，多西紫杉醇）作用與紫杉醇相同，主要用于乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌，對小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤也有一定的療效。三尖杉生物堿包括三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿。可抑制蛋白合成的起始階段，使核糖體分解、蛋白質(zhì)合成及有絲分裂停止。對急性粒細(xì)胞性白血病療效較好，也可用于急性單核細(xì)胞性白血病及慢性粒細(xì)胞白血病等。門冬酰胺酶（asparaginase，L-ASP）可水解血清中的門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬氨酰供應(yīng)，生長受到抑制。而機(jī)體正常組織細(xì)胞能自行合成門冬酰胺，故影響較小。主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病，不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)及精神癥狀等。五、激素類與抗雌激素藥物糖皮質(zhì)激素能抑制淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞溶解，對急性淋巴細(xì)胞性白血病和惡性淋巴瘤療效較好。對其他惡性腫瘤無效。但對但與其他抗腫瘤藥少量，短期合用，可減少血液系統(tǒng)并發(fā)癥。常用藥物：潑尼松、潑尼松龍、地塞米松等。雌激素類直接對抗雄激素，還可反饋性抑制下丘腦和主要用于前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌治療。常用藥物：已烯雌酚。雄激素類直接對抗雌激素，也可抑制腦垂體分泌促卵泡激素，減小卵巢雌激素的分泌，還能對抗催乳素的乳腺刺激作用。主要用于晚期乳腺癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者。常用藥物：丙酸睪酮、二甲基睪酮。抗雌激素藥既具有一定的雌激素樣作用，也具有較強(qiáng)的抗雌激素作用。主要用于治療乳腺癌，對雌激素受體陽性病人療效較好。常用藥物。氯米芬、他莫昔芬、雷洛昔芬。六、分子靶向藥物（一）單克隆抗體類利妥昔單抗（rituximab，美羅華）可與CD20特異性結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞凋亡。臨床用于治療非霍奇金淋巴瘤。不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。阿倫珠單抗（alendizumab，坎帕斯）與帶有D52的靶細(xì)胞結(jié)合后，通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞溶解、抗體依賴性細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡等導(dǎo)致細(xì)胞死亡。臨床用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病，不良反應(yīng)主要有寒戰(zhàn)，發(fā)熱，惡心嘔吐等。曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽?。┻x擇性的結(jié)合表皮生長因子受體HER-2（ErbB-2）,抑制過度表達(dá)HER-2的腫瘤細(xì)胞增值。臨床單用或與紫杉醇聯(lián)合治療高表達(dá)HER-2的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，不良反應(yīng)有頭痛，腹痛，惡心，寒戰(zhàn)等。貝伐珠單抗（bevacizumab，安維?。┻x擇性與人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，抑制腫瘤血管生成。用于結(jié)腸癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎癌和惡性膠質(zhì)瘤。不良反應(yīng)反應(yīng)主要為高血壓、心肌梗死、腦梗死、蛋白尿等。（二）小分子化合物類吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）

ErbB-1/EGFR酪氨酸酶抑制劑，阻斷EGFR的激酶活性及下游信號通路，主要用以晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌二線